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INTRODUCCIÓN
Los biomarcadores salivales son, con frecuencia, utilizados en el campo de la psiconeuroinmunología como una medida no invasiva (Engeland, Bosch y Rohleder, 2019). Diversos estudios previos sugieren que los biomarcadores de inflamación pueden considerarse una medida útil de estrés psicosocial (Hänsel et al., 2010; Slavish et al., 2015). Esto significa que el estrés psicosocial es capaz de incitar cambios en la actividad inmunológica, como el incremento de la citoquina proinflamatoria IL-6 (Koh, 2018), entre otras.
Una tarea conductual de laboratorio para inducir estrés es el Trier Social Stress Test (TSST), la cual ha mostrado efectos sobre la actividad autonómica (por ejemplo, la respuesta cardiovascular), cambios inmunológicos (como la IL-6) y endocrinológicos (por ejemplo, el cortisol) (Allen et al., 2014; Cooper et al., 2015; Lockwood, Jennings y Matthews, 2017). Sin embargo, algunas de estas respuestas fisiológicas presentan un patrón de comportamiento distintivo: algunas tienen un incremento rápido en la intensidad de la respuesta (amplitud) y un descenso paulatino en unos minutos después de la presentación del estresor (entre ellos, la actividad autonómica y endocrinológica); mientras que otras respuestas como el incremento de IL-6 después del TSST, permanece elevado por más tiempo en el organismo (Woody et al., 2017), con un marcado efecto diferencial en personas que han sufrido experiencias traumáticas (Grippo y Scotti, 2013).
Se ha documentado que una elevada concentración de IL-6 está involucrada en las conductas de enfermedad (fatiga, problemas de sueño, hiperalgesia, depresión) (Carpenter et al., 2010; Hodes, Ménard y Russo, 2016; Schett, 2018) influyendo en el control parasimpático pasivo inducido por estrés (Woody et al., 2017) y activo mediante estrategias de relajación en enfermedades crónicas (Rodríguez-Medina et al., 2018).
El objetivo de esta investigación fue evaluar el efecto diferencial del estrés social agudo sobre la interleucina 6 salival, mediante la prueba conductual TSST. Adicionalmente, se registró la presión arterial como respuesta cardiovascular al TSST, con el propósito de asegurar que solo hasta su presentación se induciría una respuesta psicofisiológica autonómica por estrés.
Las hipótesis de investigación fueron que el TSST aumentaría la presión arterial media, y que se encontraría un efecto diferencial en la expresión de la IL-6.
Con la finalidad de determinar el efecto del estrés social agudo sobre la interleucina 6 (IL-6) se desarrolló un estudio piloto para evaluar si todos los participantes que son sometidos a una prueba de estrés social agudo, presentan un patrón de comportamiento similar sobre la expresión de esta citoquina sin transformar los datos logarítmicamente. Primero, se presenta la relevancia en el uso de marcadores biológicos ‒o biomarcadores‒ no invasivos de la respuesta inflamatoria y cómo se puede inducir ésta última mediante un procedimiento psicosocial, la prueba estándar de oro de inducción de estrés social agudo, el Trier Social Stress Test. Posteriormente, se revisan los estudios y se sugiere que la transformación logarítmica de los datos de un biomarcador, como la IL-6, puede disminuir el valor potencial diagnóstico para cuantificar el efecto en un grupo heterogéneo de personas clínicamente sanas sometidas un mismo procedimiento.
Finalmente, se presenta la investigación empírica llevada a cabo, ésta sugiere que algunas medidas fisiológicas de estrés tendrán un comportamiento uniforme, como el incremento por estrés social de la presión arterial media; mientras que otras medidas inmunológicas, como la IL-6 puede tener un comportamiento diferencial.
REVISIÓN DE LA LITERATURA
El incremento de interleucinas pro-inflamatorias influye en la corregulación del sistema nervioso central y sistema nervioso autónomo, de manera particular, durante y después de experimentar situaciones de estrés psicosocial (Rodríguez et al., 2018), fatiga y estados afectivos negativos (Louati y Berenbaum, 2015). Para evaluar el nivel de estas citoquinas en el organismo de manera no invasiva, se puede recolectar una muestra de IL-6 salival (Allen et al., 2014; Slavish et al., 2015). La Tabla 1 recoge algunos estudios con distintos niveles de alcance de investigación que han documentado los efectos del TSST sobre la respuesta inflamatoria, en particular, la IL-6.
Tabla 1 Efectos autonómicos, endocrinológicos e inflamatorios del TSST
| Autor | Año | País | Tipo de estudio | N | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|
| Cooper et al. | 2015 | Estados Unidos |
Correlacional | 1255 participantes voluntarios. | Los resultados sugieren la existencia de una vía antiinflamatoria vagal sin diferencias entre hombres y mujeres. |
| Slavish et al | 2015 | Estados Unidos |
Revisión sistemática | 22 estudios. | Las citoquinas IL-13, TNF-a e IL-6,
aumentan en saliva en respuesta al estrés agudo. |
| Lockwood et al. | 2017 | Estados Unidos |
Experimental | 159 hombres negros y 129 blancos. | Los marcadores de
inflamación se asociaron a la Variabilidad de la Frecuencia Cardiaca. |
| Rodríguez et al. | 2018 | México | Cuasi experimental
de Medidas Repetidas |
11 participantes voluntarios. | El tsst Incrementó el nivel de expresión de IL-6. |
Fuente: adaptado a partir de Rodríguez et al., 2018.
Los estudios sugieren un aumento de IL-6 pre-post TSST, sin diferencias entre hombres y mujeres sólo hasta a los 30 minutos después del estresor (Edwards et al., 2006).
En otro estudio antecedente (Johnson et al., 2017) se reveló una diferencia logarítmica de concentración de IL-6 pre-post TSST pasados 90 minutos, distinguiendo dos subgrupos de personas: aquellos cuyo nivel de IL-6 se mantuvo elevado post-TSST (n= 20: 16 hombres y 4 mujeres), y aquellos en los que disminuyó su expresión (n= 30, de los cuales 23 eran hombres y 7 mujeres).
El aumento de la IL-6 salival después del TSST en adultos jóvenes incrementó aproximadamente en 50% utilizando la transformación logarítmica (Izawa et al., 2013). Sin embargo, debido a que diversos estudios reportan la transformación logarítmica de IL-6, no está claro si todos los sujetos incrementan esta citoquina con el estrés agudo, perdiendo la función de un biomarcador (la identificación de un sujeto con un valor fisiológico bajo, dentro o por encima de un valor de referencia).
MÉTODO
Participaron 17 estudiantes universitarios de pregrado (15 hombres y 2 mujeres), con una media de edad= 23.25 (± 2.024); cuyo muestreo no probabilístico fue intencional entre los alumnos que aceptaron participar en el estudio. Los criterios de inclusión que se establecieron fueron dos: 1) ser participante normotenso (igual a 120 /80 mm Hg); y 2) contar con un ayuno de al menos tres horas previo al estudio. Como criterios de exclusión se consideró presentar una enfermedad inflamatoria al momento de realizar el estudio y/o que estuvieran bajo consumo de cualquier fármaco. Los criterios de eliminación fueron que los participantes quisieran suspender la prueba o que no tuvieran el ayuno indicado. Todos los participantes leyeron y firmaron un consentimiento informado de acuerdo con la declaración universal de Helsinki.
Para valorar los efectos psicofisiológicos del estrés social se emplearon:
Presión Arterial Media, mediante el Baumanómetro Digital Citizen CH-656C, un dispositivo de uso clínico para registrar la presión arterial sistólica y diastólica. Para esta investigación se consideró la presión arterial media, la cual consiste en: PAM ≅ 2/3 (PD)+1/3 (PS), donde: PAM: Presión Arterial Media, PD: Presión Diastólica y PS: Presión Sistólica.
Muestra salival de Interleucina 6 (pg/ml). Se recolectó una muestra salival utilizando el kit salivette de acuerdo con las instrucciones de Sarstedt, Newton, NC; centrifugado a 3000 rpm durante 15 minutos. La concentración fue determinada por el kit ELISA basada en las instrucciones de Sallimetrics® cuya lectura se realiza en espectrómetro de acuerdo con la longitud de onda del reactivo del kit.
Trier Social Stress Test (TSST) es un protocolo conductual de estrés que consiste en cuatro fases:
Sentado en reposo durante 10 minutos en una sala.
Se le dan instrucciones de preparar mentalmente, durante tres minutos, un discurso que describa porqué sería buen candidato para su trabajo ideal, cuya duración será de cinco minutos, frente a un panel de jueces expertos en hablar en público, un micrófono y videocámaras.
Exposición oral del discurso que preparó durante cinco minutos.
Al finalizar el discurso, el experimentador le solicita al participante una nueva tarea: restar 17 en 17 a partir de 1021 durante 5 minutos; si se equivoca, debe reiniciar desde el principio.
Procedimiento
Se solicitó la participación voluntaria de los estudiantes entre las 09:00 y las 12:00 horas, durante tres días. Al llegar los estudiantes firmaron el consentimiento informado con los criterios de participación mencionados y se registró la presión arterial (10 minutos antes de aplicar el TSST) para corroborar que todos los participantes fueran normotensos. Posteriormente, pasados 10 minutos sentados en reposo, se realizó una segunda medición de presión arterial justo antes de iniciar el TSST. Finalmente, al término del TSST se volvió a tomar la presión arterial. Se utilizó un diseño de medidas repetidas para determinar el efecto del TSST sobre la respuesta cardiovascular (10 min. previos al TSST, pre-TSST y post-TSST). Para evaluar el efecto del TSST sobre la IL-6 se recolectó la muestra saliva pre-post TSST.
RESULTADOS
Presión Arterial Media
Se analizó la distribución normal de acuerdo con la prueba estadística Shapiro-Wilk donde se encontró normalidad en los datos: 1) 10 min. antes (p= 0.924), 2) pre-TSST (p = 0.797) y 3) post-TSST (p = 0.331). Subsecuentemente, se aplicó un ANOVA de medidas repetidas con el ajuste de Bonferroni.
El análisis estadístico de medidas repetidas indicó que la presión arterial media cambió únicamente hasta la aplicación del TSST (F = 9.953, (2,30), p < 0.001, ɳ2 = 0.40). La Figura 1 muestra el efecto del TSST sobre la presión arterial media. Entre los 10 min. antes comenzar el TSST (M = 87.437, D.E. = 11.4) y el momento pre-TSST (M = 88.291, D.E. = 8.513) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (t = -0.499, (16), p = 0.625); únicamente aumentó la presión arterial media post-TSST (M = 95.02, D.E. = 8.561) (t = -5.089, (16), p < 0.001) (Figura 1).
Se encontró un incremento significativo del TSST sobre la presión arterial en todos los participantes: ***p< 0.001.
IL-6 Salival
La prueba de normalidad Shapiro-Wilk para evaluar el nivel de expresión de IL-6 salival mostró una distribución normal pre-TSST (p = 0.296) y post-TSST (p = 0.522). El resultado pre-post TSST sobre la IL-6 no mostró diferencias estadísticamente significativas (t = -0.29, (16), p = 0.775). Sin embargo, al analizar la dispersión de los datos post TSST se reveló que 53% (n = 9) de la muestra incrementó significativamente su nivel de IL-6 (t = -5.431, (8), p < 0.001), mientras que 47% (n = 8) restante decrementó su concentración de IL-6 (t = 4.139, (7), p = 0.004). Antes de realizar el TSST no se encontraron diferencias entre ambos subgrupos (t = -1.862, (16), p = 0.082), pero sí post-TSST (t = 2.233, (16), p = 0.041) (Figura 2).
Se encontraron dos subgrupos de personas: aquellos que incrementaron su nivel de concentración de IL-6 y aquellos que la decrementaron pre-post TSST: * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001.
DISCUSIÓN
El TSST es el procedimiento conductual estándar de oro para inducir estrés (Johnson et al., 2017). La variación de la expresión en IL-6 en situaciones de estrés social agudo se ha estudiado previamente en muestras sanguíneas, la cual es una medición invasiva y puede resultar estresante para las personas que son sometidas a estos procedimientos. En el caso de la muestra salival, la molestia generada es mínima, no invasiva e indolora (Allen et al., 2014).
La relevancia en el estudio del comportamiento de la IL-6 después del estresor radica en su valor pronóstico: en personas con trastorno de estrés postraumático sometidas al TSST se encontró un efecto diferencial comparado con personas sin historia de maltrato físico (Allen et al., 2017).
Diferentes enfermedades (dolor crónico, diabetes, cáncer, artritis reumatoide o salud cardiovascular) y estados afectivos (depresión, estrés) se han relacionado con un nivel elevado de IL-6. Estos resultados sugieren el uso de biomarcadores como una medida objetiva de las intervenciones psicológicas dirigidas a reducir la actividad autonómica asociada con los trastornos psicofisiológicos relacionados con el estrés, y evaluar su efecto sobre la actividad inflamatoria (Hänsel et al., 2010; Koh et al., 2008).
Aun cuando no se tengan valores normativos en la muestra salival, se distingue un efecto diferencial en la expresión de la IL-6: en aquellos cuyo nivel de concentración era bajo aumentó después de TSST; mientras que en aquellos con un nivel de IL-6 alto, disminuyó post-TSST.. Este resultado, aunque es preliminar, más allá de evaluar el aumento pre-post de estrés al expandir la muestra, podría distinguir a las personas con estrés crónico (Hänsel et al., 2010), cuyos procesos inflamatorios sugieren una dificultad para regular el equilibrio autonómico y endocrinológico de su organismo (Tian et al., 2014).
En este efecto diferencial, la participación de los glucocorticoides debe considerarse para futuras investigaciones, que han descrito sus propiedades pro y antiinflamatorias (Cruz-Topete y Cidlowski, 2015). Por ejemplo, en pacientes con cáncer de mama, se informó un efecto similar: los pacientes fatigados aumentaron el nivel de IL-6 después del TSST 30 minutos más tarde, mientras que los pacientes no fatigados redujeron la concentración de esta citoquina (Bower et al., 2007). Sin embargo, para obtener sus resultados, la concentración de IL-6 se transformó en logaritmo base 10, lo que restringió la capacidad del biomarcador para identificar las necesidades clínicas de cada paciente.
Debido al tamaño de la muestra en este estudio, no pretendemos contradecir el cuerpo creciente de las revisiones anteriores, ni generalizar la proporción de personas que aumentan y aquellas que disminuyen su concentración de IL-6 después del estrés, sino enfatizar la función del biomarcador: algunas personas aumentarán su nivel de IL-6 mientras que, otro sector de la población, disminuirá la concentración de esta citocina. Se propone estudiar la participación de otras citoquinas para determinar la naturaleza pro o antiinflamatoria de este cambio en la concentración de IL-6, dependiendo del estrés anterior. Debido a la naturaleza exploratoria del estudio, no se consideró un grupo de control, por lo que se sugiere incorporarlo en un siguiente estudio.
CONCLUSIONES
De acuerdo con los objetivos propuestos e hipótesis planteadas, se encontró que la TSST no genera el mismo efecto en todos los participantes, aunque aumentó la presión arterial media (solo después del TSST), hubo una diferencia en la concentración de IL-6, un subgrupo aumentó su concentración de este biomarcador, mientras que otro subgrupo la disminuyó.
Si bien las principales limitaciones para extrapolar los resultados se encuentran principalmente en un tamaño de muestra reducido y la ausencia de un grupo control, los resultados sobre el incremento de la PAM son contundentes, y esto es consistente con estudios previos (ver Tabla 1). Sin embargo, las diferencias encontradas en el nivel de IL-6 entre los grupos que incrementaron y las que decrementaron su concentración, sugiere la participación de otros agentes que regulan la expresión de esta citoquina.
Esto sugiere que, en el uso de biomarcadores, debe considerarse la pertinencia de utilizar análisis estadísticos multivariados a fin de diferenciar subgrupos de personas y categorías en la concentración de IL-6 antes de tomar una decisión clínica.
