Introducción

Los barbitúricos son depresores no selectivos del sistema nervioso central (SNC) que producen efectos que oscilan entre la sedación con reducción de la ansiedad y el fallecimiento por depresión respiratoria e insuficiencia cardiovascular. Derivan del ácido barbitúrico, compuesto orgánico descubierto por el químico alemán Adolf von Baeyer en 1864; por combinación de la urea y el ácido malónico, presente en las manzanas, mediante una reacción de condensación ^1,2. El ácido barbitúrico (2, 4,6-trioxohexahidropirimidina) no es por sí mismo un compuesto farmacológicamente activo ya que no tiene acción depresora sobre el SNC y requiere de dos radicales en el carbono 5 para tener actividad. A este descubrimiento llegaron cuatro décadas después de Baeyer, sus compañeros Emil Fischer y Josef von Mering quienes en 1903 descubrieron las acciones hipnóticas y sedantes del barbital (comercializado en la época como veronal)^1,2. Hasta las décadas de 1950 y 1960 fueron el mayor grupo de fármacos sedantes/hipnóticos utilizados en la clínica. Actualmente están en desuso porque producen con rapidez dependencia psicológica y física. Una sobredosis relativamente pequeña de estos medicamentos puede resultar letal por depresión respiratoria y cardiovascular. Por ello se prefieren los benzodiacepinas, las cuales muestran un mejor perfil de seguridad³. No obstante, los barbitúricos aún tienen utilidad en la anestesia intravenosa (tiopental sódico) y la reanimación (trauma craneal, neurocirugía). Además, se emplean en el tratamiento de la epilepsia en el medio extrahospitalario (fenobarbital). El tiopental sódico junto al bromuro de pancuronio y el cloruro de potasio constituyen la traída letal que se administra por inyección a los condenados a muerte. El pentotal se emplea como suero de la verdad en la industria bélica. En menor medida, los barbitúricos también se han utilizado en el suicidio asistido¹.Según datos del año 2000 en EE.UU. el incremento del consumo de estos fármacos (hasta cuatro millones y medio de dosis por semana) derivó en más de 2000 muertes al año⁴.La incidencia de este problema ha disminuido en grado importante, como consecuencia del menor uso de estos fármacos. Sin embargo, la intoxicación con ellos constituye un grave problema clínico y en un pequeño porcentaje las personas fallecen. Así lo demuestra un estudio prospectivo realizado en Azerbaijan entre 2009 y 2016 en el cual el 4.6% de todos los casos de intoxicación aguda se correspondía con el fenobarbital. El diagnóstico se hace difícil debido entre otras causas a la similitud en la sintomatología con una intoxicación etílica, otros neurodepresores centrales o diferentes trastornos del sistema nervioso central asociados a traumatismos, accidente cardiovascular, etc. Habitualmente la intoxicación accidental suele producirse por el mismo efecto farmacológico por el que son prescritos, que induce al paciente autoadministrado a olvidar el consumo de dosis previas facilitando una nueva ingesta que puede conducir a una sobredosis. Además, no debemos olvidar las intoxicaciones accidentales por el consumo accidental por parte de los niños. Los pacientes que sufren intoxicaciones intencionadas son habitualmente aquellos que tienden a consumir barbitúricos de acción prolongada, probablemente por su fácil consecución y mayor acceso ^1,3. Las estadísticas muestran que en Cuba, los psicofármacos, dentro de los que se encuentran los barbitúricos, constituyen el grupo de mayor incidencia en cuanto intentos suicidas y adicciones se refiere. Según González Valiente y colaboradores entre 1995 y 1996 el fenobarbital junto con el diazepam fueron los fármacos más usados con fines suicidas⁶. La creación de centros antitóxicos es una las estrategias propuestas para hacer frente a esta situación pues el apoyo del laboratorio de toxicología analítica comprende su herramienta fundamental³. Al no tener una adecuada cobertura de estos, el análisis clínico del paciente intoxicado es nuestra principal arma frente al fenómeno. Por ello el objetivo de este trabajo es actualizar los conocimientos acerca de las características desde el punto de vista toxicológico de las intoxicaciones por barbitúricos.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio donde se aplicó el método cualitativo, mediante una revisión bibliográfica y documental sobre el tema en fuentes de datos digitales. Se usaron los descriptores DeCs-MeSH: intoxicaciones, barbitúricos, tratamientos, hemoperfusión, toxicología en sus diferentes combinaciones y con criterios bilingües. Se escogieron artículos publicados sobre el tema desde el año 2000 hasta Marzo de 2018, localizados a través de los buscadores habituales (Google Schoolar, PubMed, Cochrane, Medscape, Scielo). Se analizó la información recuperada mediante el trabajo con expertos y teniendo en cuenta su calidad y actualidad. Para la recolección de los datos se elaboró una ficha instructiva. El tratamiento de los datos se realizó mediante el análisis de contenido de tipo directo, tras el cual se resumió los contenidos a fin de estructurar la información que se brinda en este trabajo. También se consultaron los siguientes textos y documentos de referencia:

- Toxicología clínica, 2011

- Pharmacology 8 edición, 2016

- Las bases farmacológicas de la terapéutica 12 edición, 2012

- Farmacología humana 6 edición, 2014

- Aspectos fundamentales del citocromo P450, 2011

- Protocolos de manejo del paciente intoxicado 1ra edición,2012

- Guías de la práctica clínica basadas en la evidencia. Intoxicaciones por medicamentos, 2014.

Resultados

De acuerdo con el inicio y duración de su acción los barbitúricos pueden clasificarse como ^1,7,8:

• Acción ultracorta, aquellos cuya acción se inicia en minutos y dura hasta 3 horas. Se utilizan principalmente en la anestesia, podemos citar por ejemplo: tiopental, tiamilal.

• Acción corta, inician su acción en un tiempo menor de 3 horas, se emplean como hipnosedantes. Ejemplos: pentobarbital, secobarbital.

• Acción intermedia, al igual que el grupo anterior se emplean como hipnosedantes pero su acción es más prolongada (hasta 6 horas). Ejemplos: butabarbital, amobarbital.

• Acción lenta o prolongada, son aquellos cuya acción se prolonga por más de 6-12 horas, ejemplo: fenobarbital, barbital. Los barbitúricos son un ejemplo de fármacos con múltiples acciones sobre su célula diana, la neurona, las cuales condicionan sus usos farmacológicos. Por un lado se unen al receptor gamma-aminobutírico (GABA) produciendo la entrada del ion Cl- que hiperpolariza la neurona bloqueando el impulso nervioso (depresores inespecíficos del sistema nervioso central). Este efecto se produce tanto a nivel postsináptico como presináptico y se relaciona con empleo de estos fármacos como anestésicos, hipnosedantes y ansiolíticos^7,8. El lugar de unión de los barbitúricos al receptor GABAA no se conoce con exactitud, por las siguientes razones se sabe que es distinto al de los benzodiacepinas:

• A semejanza de estas, los barbitúricos intensifican la unión de GABA a los receptores GABAA, por un mecanismo que depende de cloruro y sensible a la picrotoxina; sin embargo, los barbitúricos incitan la unión de los benzodiacepinas.

• Potencian las corrientes de cloruro inducidas por GABA al prolongar periodos en los cuales se producen andanadas de aberturas de conductos, y no al incrementar su frecuencia.

• Para su acción los barbitúricos necesitan solamente de las subunidades α y β.

• Los incrementos en la conductancia de cloruro inducidos por barbitúricos no son modificados por la depleción de los residuos tirosínico ni treonínico en la subunidad β que gobierna la sensibilidad de los receptores GABAA.

• El aumento de la unión al receptor GABA justifica el significativo aumento de la toxicidad cuando se combinan los barbitúricos con otras drogas. Por su parte el flumazenilo, antagonista competitivo de las benzodiacepinas, no presenta actividad antagónica frente a los barbitúricos^1,4,9,10.

• Puede activar directamente el receptor sin la presencia del GABA, a lo que se ha atribuido su acción sedante⁸. Otra diana sobre la que actúan son los receptores glutamatérgicos. Los barbitúricos actúan como antagonistas selectivos únicamente de los receptores AMPA y kainato, sobre todo aquellos sensibles a los ácidos caínico o quiscuálico^1,4,7,8. Se conoce, además que inhiben los canales de calcio N y P/Q a nivel presináptico, lo que reduce la liberación de glutamato⁸.Los canales dependientes de voltaje de sodio contribuyen a la despolarización de la neurona para producir los impulsos eléctricos. Está demostrada la actividad de los barbitúricos en estos canales a concentraciones muy por encima de las terapéuticas. Este efecto podría explicar la actividad anticonvulsivante de los barbitúricos que contiene un radical 5-fenilo como el fenobarbital^4,7,8.

Al contrario que los anteriores, los canales dependientes de potasio influyen en la repolarización de la neurona. Algunos barbitúricos los inhiben a concentraciones muy altas lo que, supone la repetida excitación de la neurona. Este hecho puede explicar el efecto altamente proconvulsionante de algunos barbitúricos como el metohexital^4,7,8. Como última diana se encuentra la acción sobre los canales de calcio, que permiten la entrada del mismo como respuesta a la despolarización. En general, tienden a inhibir la apertura contribuyendo así a la depresión neuronal. En concreto la inhibición de los canales del subtipo L, presente en el músculo cardiaco, explica en parte la profunda inhibición cardiaca de alguno de estos fármacos^4,7,8. Durante el consumo de barbitúricos es posible que surja la intoxicación profunda cuando la persona ingirió en una sola ocasión diez veces la dosis hipnótica completa, o cuando coexiste tal situación con el consumo de alcohol u otros depresores. Sin embargo las dosis letales para estos fármacos son variables, a pesar de ello en la literatura existen consensos que los ubican en 3- 5 g para los barbitúricos de acción corta, - 10 g para los de acción intermedia y de 5- 20 g para los de acción prolongada. Estos valores también dependen del barbitúrico en si ya que por ejemplo para el barbital la dosis letal es de 10 gramos mientras que la del tiopental es solo 1g, el butabarbital y el pentobarbital lo hacen entre 2-3 g, y para el secobarbital y el fenobarbital son 3 y 5 g respectivamente^4,7,8,11Cuando se administran por vía oral, la absorción se inicia en el estómago y se completa en el intestino delgado. La liposolubilidad varía según el tipo de barbitúrico. También el comienzo de acción varía de acuerdo al fármaco y su presentación, y se retrasa con la presencia de alimentos en el estómago^8,10. Por vía rectal la absorción es irregular, la vía intramuscular y la subcutánea muestran una rápida absorción pero no es efectiva porque las sales sódicas solubles de los barbitúricos son irritantes. La intravenosa es la vía que se emplea en situaciones de urgencia por su rápida acción^8,10. En la literatura se describen casos de intoxicaciones por vía cutánea e inhalada en trabajadores de la industria farmacéutica. Estos fármacos son capaces de cruzar la barrera placentaria y también pueden aparecer en la leche materna^4,7,8,10. Los glóbulos rojos transportan los barbitúricos y los distribuyen a todos los tejidos. Se fijan sobre todo en centros nerviosos (cerebro y médula espinal) y en otros órganos (hígado, riñón) aunque allí la fijación es menor. Debido a su alta liposolubilidad pueden quedar acumulados en el tejido adiposo pudiendo ser fuente de toxicidad cuando estas reservas se movilicen⁸,¹⁰. (ver tabla 1).

Los altamente liposolubles, entre los que sobresalen los utilizados para inducir la anestesia, son objeto de redistribución después de su inyección intravenosa. La captación por tejidos menos vascularizados, en particular los músculos y la grasa, hace que disminuya la concentración del barbitúrico en el plasma y en el cerebro. Este es el principal mecanismo que limita la duración de la anestesia. Sin embargo, luego de dosis múltiples o administración intravenosa lenta, la duración de la acción de los barbitúricos varía de modo considerable, según sea su depuración^4,7,8,10.

En la tabla 2 se resumen las propiedades farmacocinéticas de los barbitúricos.

El órgano principal del metabolismo es el hígado, aunque algunos tiobarbitúricos se transforman en riñón y cerebro. El grado de biotransformación hepática depende del tipo de barbitúrico. En pequeña proporción el metabolismo hepático puede dar lugar a metabolitos activos. El mecanismo de biotransformación más importante que determina la actividad biológica es la oxidación (reacción de fase I) de las cadenas laterales R1 y R2 en el C5. El proceso de oxidación lleva a la formación de metabolitos polares (alcoholes, cetonas, ácidos carboxílicos y fenoles) que se eliminan fácilmente por vía renal en su forma original o como conjugados con ácido glucurónico (reacciones de fase II). También se produce una ruptura del anillo por hidrólisis, con inactivación de la droga aunque éste proceso ocurre en poca proporción^4,7,8,10. En algunos casos (como el fenobarbital), la N-glucosilación constituye una importante vía metabólica. Otras biotransformaciones comprenden N-hidroxilación, desulfuración de tiobarbitúricos hasta la forma de oxibarbitúricos; abertura del anillo del ácido barbitúrico y N-desalquilación de N-alquilbarbitúricos hasta la forma de metabolitos activos (como mefobarbital que se transforma en fenobarbital). Una pequeña fracción del tiopental experimenta una reacción de desulfuración para generar el pentobarbital, un hipnótico de larga duración 4,7,8^,10. A nivel hepático se combinan de inmediato y con intensidad con algunas enzimas citocromo (CYP) e inhiben la biotransformación de otros fármacos y de sustratos endógenos como los esteroides; en forma recíproca otros sustratos pueden inhibir las biotransformaciones de los barbitúricos. Además del riesgo de una sobredosis peligrosa, los principales inconvenientes de los barbitúricos son que provocan un alto grado de tolerancia y dependencia, ya que producen una intensa inducción de la síntesis de las enzimas de conjugación y del citocromo P450 del hígado, lo que aumenta la velocidad de la degradación metabólica de muchos otros fármacos y sustancias endógenas como hormonas esteroideas, colesterol, sales biliares y vitaminas K y D, también originan varias interacciones farmacológicas potencialmente peligrosas¹². La eliminación de los barbitúricos es fundamentalmente renal. Es más rápida en jóvenes que en los ancianos y los lactantes,y la semivida aumenta durante el embarazo en parte por la expansión del volumen de distribución. Los barbitúricos de acción prolongada (eliminación lenta) escapan de la biotransformación hepática y son capturados por el riñón para eliminarse hasta en un 90% en orina sin transformar. Los barbitúricos de acción rápida se eliminan en poca proporción como tales. Los de acción ultrarrápida se transforman casi totalmente, eliminándose apenas un 0,3% por la orina. El mecanismo de excreción renal consta de dos fases: - filtración glomerular - reabsorción tubular, que explica la lentitud de la excreción renal de los barbitúricos de acción prolongada. En promedio, 25% del fenobarbital y prácticamente todo el aprobarbital se excretan sin modificaciones por la orina. Los barbitúricos de acción corta se reabsorben casi totalmente debido a su gran liposolubilidad^4,7,10,11. Desde un punto de vista meramente toxicológico los barbitúricos producen neurotoxicidad debido a un aumento de la entrada de calcio en la neurona. La mitocondria es una diana intracelular de los barbitúricos, ya que despolarizan la membrana mitocondrial a través de dos mecanismos^9,10:

• secobarbital, amobarbital y amytal inhiben el complejo 1 de la cadena transportadora de electrones,

• tiobarbitales como el tiamylal y tiopental podrían tener un efecto de desacoplamiento sobre la fosforilación oxidativa.

Esta inhibición conlleva una reducción en la síntesis de ATP la cual a su vez potencia la apertura de los canales de calcio asociados al receptor NMDA. La alteración de la homeostasis del calcio conlleva a la muerte neuronal. De forma experimental se ha comprobado que el comportamiento general de los barbitúricos es bifásico. A concentraciones medias y bajas experimentales en cultivos neuronales el efecto predominante es el neurotóxico, mientras que a mayores concentraciones se llega a observar un efecto neuroprotector^4,8,9. La tolerancia a los efectos en el ánimo, la sedación y la hipnosis surgen con mayor facilidad, y esta es mayor a la que se observa a sus efectos anticonvulsivos y letales. Los barbitúricos se combinan con otros depresores del SNC para causar depresión profunda, y de ellos el más frecuente es el etanol y también son comunes las interacciones con antihistamínicos de la primera generación. Intensifican los efectos depresores en SNC, productos como isoniazida, metilfenidato e inhibidores de monoaminooxidasa. Los barbitúricos inhiben en forma competitiva el metabolismo de otros medicamentos; sin embargo, el mayor número de interacciones medicamentosas es consecuencia de la inducción de las enzimas CYP del hígado y la desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias endógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K, lo cual puede entorpecer la mineralización de huesos y disminuir la absorción de calcio en individuos que reciben fenobarbital, y puede ser la causa de defectos señalados de coagulación en neonatos cuya madre había recibido fenobarbital. La inducción de enzimas del hígado intensifica el metabolismo de hormonas esteroideas endógenas, lo cual puede originar perturbaciones endocrinas y también de los anticonceptivos orales, lo puede culminar en un embarazo no deseado. Los barbitúricos inducen también la generación de metabolitos tóxicos de los clorocarbonos por el hígado (cloroformo, tricloroetileno, tetracloruro de carbono) y en consecuencia estimulan la peroxidación de lípidos, algo que facilita la necrosis periportal del hígado, causada por tales fármacos ^4,7,8,13Los casos leves de intoxicaciones se caracterizan por signos de embriaguez tales como; falta de coordinación, dificultad para coordinar las ideas, lentitud en el discurso oral, deterioro en el juicio, marcha atáxica, nistagmo y somnolencia. En intoxicaciones graves el paciente se presenta en coma con respiración superficial, atonía, flacidez y arreflexia, hipotermia, bradicardia e hipotensión arterial. Incluso en paciente en coma profundo el pH se mantiene conservado sin acidosis respiratoria aunque es discutido y hay estudios que afirman que si se produce la acidosis respiratoria. Los pacientes en coma barbitúrico profundo pueden parecer que están en muerte cerebral con un EEG sin actividad. Este cuadro puede ser completamente reversible y cursar sin secuelas posteriores^14,15. Los casos de sobredosis de barbitúricos pueden presentarse de manera característica con “quemaduras por barbitúricos”, o lesiones cutáneas ampollares vesiculares transparentes que aparecen en manos y glúteos, así como entre las rodillas. En casos más graves puede ocurrir un síndrome compartimental y rabdomiólisis. Los neonatos de mujeres tratadas con barbitúricos en el último trimestre de embarazo pueden presentar síndrome de abstinencia caracterizado por hiperactividad, temblores, falta de sueño e hiperreflexia^4,14,15,16. En la intoxicación aguda y grave por barbitúricos la amenaza principal es el colapso circulatorio, que lleva al coma profundo durante el cual la broncoaspiración y el posterior desarrollo de neumonía aspirativa le confieren mayor gravedad a la intoxicación barbitúrica y junto al fallo renal constituyen las principales causas de muerte.

El tratamiento de las intoxicaciones por barbitúricos se basa en cinco pilares fundamentales:

1. ABCD: la primera acción es estabilizar al paciente, por ello se toman medidas para el control de la vía aérea (A: del inglés air way), la respiración (B: del inglés breath), control circulatorio (C: del inglés circulation) y valorar la presencia de algún grado de déficit neurológico (D). El soporte cardiorrespiratorio es la medida de tratamiento más importante (oxígeno, intubación de la vía aérea, evitar la broncoaspiración, líquidos intravenosos, vasopresores cuando estén indicados y mantener la temperatura corporal).

2. Descartar hipoglucemia.

3. Medidas de descontaminación: La depuración digestiva consiste en el lavado gástrico y en la administración de carbón activado en una sola dosis de 25-50 gr en el adulto o dosis repetida (0.5-1.0 g/kg/4 horas) a lo largo de las primeras 24 horas sin asociación a un catártico debido a su potencial a que persista la diarrea, el desequilibrio electrolítico y la deshidratación. Está indicada hasta transcurridas 6-8 horas de la ingesta del tóxico dado el enlentecimiento el tránsito gastrointestinal en estas intoxicaciones. Considerando siempre el nivel de cooperación del paciente, nivel de conciencia, vaciado gástrico y presencia de vómitos. Existe suficiente evidencia que el uso de múltiples dosis de carbón activado incrementa la eliminación del toxico por vía digestiva, mediante la interrupción de la circulación enterohepática/enterogástrica de las drogas o a través de la unión de cualquier droga que difunda desde la sangre hasta la luz intestinal. La administración de carbón activado a dosis elevadas (15,6-18,75 g/h) y sin empleo de catárticos incrementó la eliminación de fenobarbital (semivida de 11,7±3,5 horas) y redujo de forma significativa el tiempo necesario para recuperar el nivel de conciencia (16+9 horas)^{4,14,15,16,17}

4. Alcalinización urinaria: está indicada conjuntamente con las dosis repetidas de carbón activado, en los casos de intoxicación grave por barbitúricos de larga acción (fenobarbital, primidona, mefobarbital). Estos tienen un bajo peso molecular, son hidrosolubles, tienen baja unión a proteínas plasmáticas (< 40%) y una semivida prolongada. Además son ácidos débiles por lo que la manipulación del pH del medio interno, en este caso mediante alcalinización (administrando bicarbonato 1/6 molar intercalado entre los sueros salinos) facilitarán la eliminación renal del tóxico. La hipopotasemia complica frecuentemente la administración de bicarbonato y debe ser corregida para alcanzar una adecuada alcalinización urinaria al verse favorecida la reabsorción tubular distal de potasio en intercambio con el ion hidrógeno^{4,14,15,16,17.}

5. En los casos más graves, que no responden a las medidas anteriores, y hay falla renal, se recurre a la hemodiálisis o hemoperfusión. El aclaramiento de fenobarbital con hemodiálisis es de 60 ml/min y de 77 ml/min con hemoperfusión. Sin embargo estas técnicas pueden ser mal toleradas en pacientes con inestabilidad hemodinámica e hipotensos (por vasoplejía o shock cardiogénico). En este caso, o cuando aquellas técnicas no se encuentran disponibles, la hemodiafiltración veno-venosa continúa a alto flujo es una técnica eficaz e indicada en los pacientes críticos inestable^{17,18,19,20,21}.

Conclusiones

Los barbitúricos son fármacos en desuso debido a su estrecho margen terapéutico, la dependencia y posterior tolerancia que provoca un aumento potencial de su toxicidad, así como el empleo de fármacos más seguros, en ocasiones con similar eficacia y con una toxicidad mucho menor como son las benzodiacepinas. A pesar de que solo se emplean en el tratamiento de casos concretos, continúan asociados a numerosas muertes por sobredosis ya sea accidental o suicida. Relacionadas estas últimas sobre todo con que en casos de intoxicaciones la sintomatología queda claramente definida en etapas avanzadas del cuadro, donde se incrementa el riesgo de complicaciones. Situación que si bien no constituye una razón concluyente para retirarlos del mercado si lo es para restringir sus usos terapéuticos