Introducción

El problema de la obesidad afecta a todo el mundo, considerándosele la epidemia del siglo XXI (^{Organización Mundial de la Salud, 2014}, ²⁰¹⁶), y actualmente constituye la sexta causa de disfunción (^{Dávila-Torres, González-Izquierdo y Barrera-Cruz, 2015}). En 2014 más de 1,900 millones de adultos tenían sobrepeso, de los que más de 600 millones tenían obesidad. En lo que respecta a México, resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición indican que más del 70% de la población adulta presenta sobrepeso (^{Barquera, Campos-Nonato, Hernández-Barrera, Pedroza y Rivera-Dommarco, 2013}), cifra mayor que la de cualquier otro país de la ^{Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (2014)}. Desde el ano 2000, las tasas de sobrepeso y obesidad han venido aumentando de forma constante tanto en hombres como en mujeres. Así, de acuerdo con las últimas estimaciones, siete de cada 10 adultos y uno de cada tres niños (5 a 19 años) presentan sobrepeso u obesidad (^{Dávila-Torres et al., 2015}; Rivera, Campos-Nonato, Barquera y González, 2013).

La obesidad se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud (^{Organización Mundial de la Salud, 2014}, ²⁰¹⁶). Es una enfermedad sistémica, crónica y de etiología multifactorial que no es exclusiva de los países desarrollados, sino que involucra a todos los grupos de edad, de distintas etnias y de todas las clases sociales. En su origen participan tanto factores genéticos como ambientales que determinan un trastorno metabólico y un fenotipo caracterizado por el exceso de tejido graso (^{Dávila-Torres et al., 2015}; ^{Rivera et al., 2013}). Dávila-Torres et al. señalan que el sobrepeso y la obesidad incrementan significativamente el riesgo de padecer enfermedades crónicas no transmisibles, la mortalidad prematura y el costo social de la salud, además de reducir la calidad de vida. En cuanto al aspecto psicológico, la obesidad aumenta el riesgo de padecer depresión, lo que -a su vez- incrementa el riesgo de desarrollar obesidad. Por eso se recomienda que en todo programa de control de peso se incluyan intervenciones de soporte psicológico individual, grupal y/o psiquiátrico y, en casos específicos, coadyuvar a la identificación de condiciones psicopatológicas (e. g., ansiedad, depresión, conducta bulímica, trastornos de la conducta alimentaria) que puedan ser determinantes en la obesidad (^{Dávila-Torres et al., 2015}; ^{Gempeler, 2005}; ^{Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud, 2012}).

En general, en cuanto a las diferentes modalidades de intervención, la cirugía bariátrica (CB) es la que ha mostrado mejores resultados en el tratamiento de la obesidad mórbida. ^{Ribaric, Buchwald y McGlennon (2014)}, en un metaanálisis en donde se comparó la eficacia de la CB y del tratamiento médico convencional tanto en la pérdida de peso como en el control de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con obesidad, concluyen que la CB fue significativamente más efectiva. ^{Buddeberg-Fischer et al. (2006)} compararon a pacientes con obesidad mórbida (OM) sometidos a CB vs. un grupo control sin cirugía, e identificaron mayor pérdida de peso en los primeros. En particular, la derivación gastroyeyunal en Y de Roux, o bypass gástrico, es la técnica quirúrgica que ha arrojado mejores resultados tanto en eficiencia -en términos de pérdida de peso- como en seguridad para estos pacientes, con menor número de cirugías de revisión, conversión o reoperaciones (^{Colquitt, Clegg, Loveman, Royle y Sidhu, 2005}; ^{Gill et al., 2016}; ^{Sjöström, 2013}).

En términos de salud mental, ^{Bustamante, Williams, Vega y Prieto (2006)} plantean que la pérdida de peso posterior a CB puede tener resultados positivos, al incrementar el índice de salud global y mostrar una mejor adaptación social por parte de los pacientes, ayudando además a disminuir la insatisfacción corporal. ^{Azagury y Morton (2016)} reportaron que la tasa de defunciones, en un lapso de 30 días tras la derivación gastroyeyunal en Y de Roux, fue de solo 0.07-0.14% en centros acreditados de Estados Unidos. Sin embargo, se ha reportado que 20-30% de los pacientes no alcanzan la pérdida de peso esperada (^{Brethauer etal., 2014}; ^{Cooper, Simmons, Webb, Burnsy Kushner, 2015}; ^{Puziferr et al., 2014}), y 30-50% vuelven a ganar algo del peso perdido (^{Amianto, Ottone, Abbate y Fassino, 2015}; ^{Crowley et al., 2012}; ^{Herrera, 2011}; ^{Sarwer y Dilks, 2011}; ^{Wadden et al., 2011}).

Por otro lado, al trastorno por atracón (TPA), dada su alta prevalencia e impacto en la obesidad y la diabetes, también se le considera un problema de salud pública (^{Berkman et al., 2015}). Desde el punto de vista de la salud mental, al TPA formalmente se le reconoce como un trastorno de la conducta alimentaria en la cuarta edición, texto revisado, del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (^{American Psychiatric Association, 2000}). En cuanto a la prevalencia del TPA, las estimaciones realizadas entre adultos estadounidenses de población general, considerando hombres y mujeres, la han ubicado en 1.54% (^{Pawaskar et al., 2016}); y, por sexo, se ha estimado en un 2% entre varonesy 3.5% entre mujeres (Berkman et al., 2015; ^{Hudson, Hiripi, Pope y Kessler, 2007}), con una asociación significativa entre el TPA y la OM. ^{Hood, Grupski, Hall, Ivan y Corsica (2013)} encontraron, en una muestra de 530 candidatos a CB que completaron la Binge Eating Scale, que un tercio presentaron TPA en un nivel de leve a moderado, y en 9% fue severo.

Como se puede apreciar, la obesidad está en la frontera entre la afección física y la conductual, la cual es una línea de investigación que estudia la genética conductual. La identificación de genes específicos que predisponen a ciertas conductas como el TPA ayudaría a la detección oportuna de estos pacientes, tal y como sucede con algunas adicciones, como el alcoholismo. La detección de estos genes de susceptibilidad o predisposición ha sido muy exitosa para muchas enfermedades, como la colitis ulcerativa crónica inespecífica, así como la misma obesidad. Esto podría ofrecer otra puerta a la comprensión de los vínculos que ligan muchas conductas y enfermedades humanas con la ciencia genómica (^{Martínez, 2004}; ^{Vásquez-Machado y Ulate-Montero, 2010}; ^{Wright, 2000}).

Los métodos de asociación y ligamento genético son instrumentos muy valiosos para discriminar el componente hereditario de enfermedades de origen multifactorial, como es la obesidad. Múltiples estudios han demostrado que la mutación en el gen del neuropéptido relacionado con Agouti (AGRP) está asociada a fenotipos de obesidad en ratones y humanos. Este gen es crucial en el control hipotalámico del apetito, y su expresión se encuentra aumentada en un grupo neuronal encargado del control del mismo en seres humanos (^{Fraser, Dhaliwal, Vickers, Krechowec y Breier, 2016}; ^{Katsuki et al., 2001}; ^{Luquet et al., 2005}; ^{Ollmann et al., 1997}; ^{Shutter et al., 1997}). Este gen se encuentra localizado en el locus 16q22 y codifica para un neuropéptido que induce el apetito, pero que además es antagonista del sistema de melanocortinas. Varios autores han demostrado que mutaciones en este gen inducen obesidad en adultos, incrementando el índice de masa corporal (IMC; ^{Kalnina et al., 2009}; ^{King, 2016}; ^{Piña, Álvarez, Madrigaly Espinosa, 2011}). Además, muchos otros polimorfismos genéticos en el genoma humano han sido asociados a la regulación neuroendocrina del apetito, de los cuales al menos 20 están asociados con algún aspecto de la obesidad. La predisposición genética, sumada a factores ambientales (e. g., mayor disponibilidad de alimentos, sedentarismo) o a algunos factores psicológicos que afectan procesos cognitivos y emocionales (e. g., percepción corporal, compulsión por la comida, niveles altos de ansiedad y/o depresión, baja autoestima), podrían desencadenar condiciones como el TPA y, con ello, una menor pérdida de peso posterior a la CB (^{Martínez, 2004}; ^{Mestas, Gordillo, Arana y Salvador, 2012}; Pina et al., 2011).

Existe consenso en cuanto a que el TPA es un tópico que requiere de un mayor estudio (^{Cuadro y Baile, 2015}; ^{Giner, 2011}) tanto para precisar sus criterios diagnósticos como para profundizar en la caracterización de sus implicaciones en el ámbito clínico y, por ende, su abordaje específico en las intervenciones dirigidas a los pacientes con OM, o bien a aquellos sometidos a CB, buscando incidir en el mantenimiento de la reducción del peso. Con base en lo anterior, los objetivos de este trabajo fueron: 1) analizar la relación entre la sintomatología depresiva, de ansiedad y el TPA en pacientes con obesidad sometidos a CB, y 2) analizar la relación de dichas variables con el polimorfismo de nucleótido único rs5030980 del gen AGRP en pacientes con obesidad y TPA sometidos a CB.

Método

Análisis de datos

El análisis estadístico, así como la representación de los resultados, fueron realizados con el programa IBM^® SPSS^® Statistics versión 20.0 (IBM Inc., Chicago, IL) y Excel^® Microsoft^® 2011 para Mac^® versión 12.2.6. Antes del análisis de asociación se verificó el control de calidad de los genotipos obtenidos mediante el análisis de distribución y equilibrio de Hardy-Weinberg. Este equilibrio fue evaluado, a su vez, por pruebas de chi-cuadrado con bondad de ajuste. Además, se realizaron análisis uni- y bivariados, de acuerdo con el escalamiento de cada una de las variables analizadas. Cuando se observó cualquier variación de la distribución normal en una variable, se utilizó estadística no paramétrica con medidas de descripción no gaussianas. Se realizó un análisis de varianza cuando se compararon múltiples variables dimensionales (como la pérdida de peso o IMC) en diferentes puntos de corte, sobre todo en el seguimiento. Cualquier valor de p igual o inferior al 5% o 0.05 para un error alfa se consideró como estadísticamente significativo para una prueba de hipótesis de dos colas.

Resultados

Para determinar la distribución de los participantes por categoría de IMC, se realizó un análisis de frecuencias. Los resultados indicaron que 8.9% de los participantes presentaron sobrepeso u obesidad grado 1, 26.4% obesidad grado 2, 51.2%, obesidad mórbida, y 13.4%, superobesidad. No obstante, es importante puntualizar que - como ya se señaló- este IMC corresponde al del momento en el que los pacientes ingresaron al presente estudio, muchos de los cuales ya habían sido operados y solo estaban en seguimiento, por lo que su IMC no era igual o mayor a 35kg/m². Posteriormente se analizó la proporción de participantes que presentaban TPA; los hallazgos mostraron que un 20.2% tenía el trastorno. En este mismo sentido, se analizó la relación entre las categorías del IMC y la presencia/ausencia de TPA. Como se observa en la Figura 1, los resultados no mostraron una relación estadísticamente significativa (x ² =2.29, p>0.05); sin embargo, fue sustancialmente mayor la proporción de participantes sin TPA con sobrepeso y obesidad grado 1 en comparación con las otras categorías de peso corporal.

Figura 1 Distribución (%) de los participantes de ambos grupos, con trastorno por atracón (TPA) y sin TPA, de acuerdo con su índice de masa corporal. 

Después se analizó si los pacientes con TPA tenían mayor o menor pérdida de peso posterior a la CB a los 6, 12, 18 y 24 meses. Como se puede observar en la Figura 2, existe una tendencia general a que los pacientes con TPA tengan un mayor IMC, o una menor pérdida de peso post-CB, que los pacientes sin TPA. Al realizar una prueba t de Student pareada y estratificada por TPA, observamos significación estadística al comparar a los grupos (con TPA vs. sin TPA) en cuanto al IMC preoperatorio (107 con TPA vs. 187 sin TPA), a los 6 meses (46 con TPA vs. 161 sin TPA), 12 meses (39 con TPA vs. 131 sin TPA), 18 meses (17 con TPA vs. 48 sin TPA) y 24 meses (9 con TPA vs. 19 sin TPA); todas con p = 0.0001. Con el mismo método esta diferencia también resultó significativa en cuanto al IMC a los 6 meses vs. 12, 18 y 24 meses (todas con p = 0.0001). Sin embargo, esta diferencia no fue significativa cuando se comparó el IMC a los 12 meses vs. 18 y 24 meses (p >0.17). Posteriormente, cuando se aplicó a los datos del análisis de varianza de Friedman para dos vías (Fig. 2), el resultado también fue estadísticamente significativo (p = 0.0001). El IMC fue mayor entre los pacientes que presentaban TPA en relación con los que no, tendencia que se reproduce a los 6, 12, 18 y 24 meses de seguimiento post-CB. En otras palabras, se encuentra que los pacientes con TPA no solo tuvieron un mayor IMC pre-CB, sino también menor pérdida de peso post-CB que los pacientes sin TPA.

Figura 2 Relación entre la presencia/ausencia de trastorno por atracón (TPA) y el índice de masa corporal (IMC) en cada una de las mediciones realizadas: pre-CB y post-CB (seguimientos a 6, 12, 18 y 24 meses). En el eje de las ordenadas se representa el valor de la mediana del IMC, 25-75%, así como el valor mínimo y el máximo, mientras que en el eje de las abscisas se representa la presencia o ausencia del TPA. 

Para identificar la existencia de diferencias en la sintomatología depresiva y de ansiedad, en función de la presencia/ausencia de TPA, se llevaron a cabo pruebas t de Student para muestras independientes. Los resultados no mostraron diferencias significativas entre los grupos (Tabla 1).

Posteriormente, para determinar las diferencias en la sintomatología depresiva y en la de ansiedad, pero ahora por IMC, se llevó a cabo un análisis de t de Student pareada (Tabla 2), y también resultó estadísticamente significativa en todos los puntos de seguimiento (p < 0.0001). Sin embargo, de manera bivariada, por medio de la prueba t de Student para muestras independientes, ni la sintomatología de depresión ni la de ansiedad mostraron diferir en función del IMC en los diferentes puntos sobre el tiempo (p > 0.05).

Dado que se encontró una frecuencia significativamente mayor del alelo mutante para el gen AGRP en los pacientes con TPA vs. sin TPA, se realizó una prueba chi-cuadrado entre las proporciones de pacientes que contenían este alelo (Fig. 3). Así, considerando la proporción de pacientes que tienen un alelo silvestre y uno mutante (heterocigoto), se pudo observar que tenían una menor frecuencia de TPA que los pacientes que tenían los dos alelos mutantes (homocigoto mutante). En estos últimos, la frecuencia de TPA era 2.6 (OR) veces mayor (IC 95% 1.0-6.8) que en los pacientes sin el alelo mutante, lo que resultó estadísticamente significativo (p = 0.04). Los pacientes con genotipo homocitogo o heterocigotos portadores del alelo menor del rs5030980 del gen AGRP tuvieron 12.18 (OR) veces mayor probabilidad (IC 95% 1.6-91.9) de ingerir grandes cantidades de comida a pesar de no tener hambre que los pacientes homocigotos para el alelo silvestre del mismo polimorfismo.

Figura 3 Relación entre la frecuencia porcentual de los genotipos para AGRP y la frecuencia de los episodios recurrentes de la conducta de atracón (arriba), y la cantidad de comida ingerida (abajo). 

Discusión

Los resultados de esta investigación confirman lo encontrado por ^{Gerlach, Loeber y Herpertz (2016)}, quienes sustentan que el TPA se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con OM. En su artículo, que es una revisión sistemática de 68 estudios, cubriendo los últimos 35 años sobre el tema, describen que los pacientes con personalidades depresivas, antisociales, paranoides o esquizoides tienen mayor predisposición a presentar OM. Esto es relevante incluso para la planificación terapéutica, ya que estos mismos autores encontraron que estos pacientes responden menos al tratamiento médico que sus contrapartes sanos. Autores como ^{Wimmelmann, Dela y Mortensen (2014)} señalan que variables psicológicas como la personalidad, la función cognitiva, el trastorno psiquiátrico, la conducta alimentaria y el TPA resultaron tener valor predictivo de los resultados de la CB, influyendo no solo en la conducta alimentaria, sino también en la pérdida de peso postoperatoria, asociado además a una peor calidad de vida. En contraste, ^{Calugi et al. (2016)} demostraron, en un estudio de 54 casos y controles con OM, que los pacientes con TPA tienen una pérdida de peso similar a los seis meses, y aun después de cinco años de seguimiento. De acuerdo con estos autores, la presencia de TPA no afecta la pérdida de peso en pacientes tratados médicamente.

Se puede apreciar que existe una gran discusión sobre el papel de las variables psicológicas, así como del TPA, y su impacto negativo sobre la pérdida de peso en pacientes con y sin CB, como mencionan diversos autores que recomiendan el tratamiento intensivo y dirigido de estos trastornos antes de la CB, para obtener mejores resultados y considerar el beneficio de la farmacoterapia para los trastornos psicológicos asociados a la obesidad (^{Berkman et al., 2015}; ^{McElroy, Guerdjikova, Mori y Keck, 2016}; ^{Mitchell et al., 2015}; ^{Utzinger et al., 2016}). Los resultados del presente estudio no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con y sin TPA, hallazgos que invitan a continuar investigando sobre el tema.

De los resultados de esta investigación, un aspecto a notar fue la mayor frecuencia del alelo mutante para el gen AGRP asociado a una mayor frecuencia de episodios de TPA. Como ya comentamos previamente, este gen codifica para un neuropéptido orexigénico que es además antagonista del sistema de melanocortinas, el cual representa el sistema anorexigénico más importante en la regulación neuroendocrina del apetito (^{Gantzy Fong, 2003}; ^{Hatoum etal., 2012}). La mayor frecuencia de polimorfismo mutante de AGRP en pacientes con TPA puede explicarse por la desregulación del apetito, lo que teóricamente aumentaría el apetito en estos pacientes. Por tanto, los hallazgos de este estudio enfatizan el papel relevante de este grupo neuronal en la regulación neuroendocrina del apetito, y muy probablemente de los aspectos psicológicos, como es el caso del TPA. El sistema nervioso central, en particular el hipotálamo, juega un papel muy importante en la regulación del apetito y, por lo tanto, del metabolismo energético, la partición de nutrientes y la regulación del comportamiento alimentario.

Durante mucho tiempo se ha admitido que el sistema fisiológico de regulación del apetito se encontraba en el hipotálamo; sin embargo, se ha senñalado que existen otras zonas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, en las que intervienen una amplia variedad de neuropéptidos orexigénicos y anorexigénicos (^{González, 2011}). Adicionalmente a esta regulación central, existen otras sustancias que se originan en la periferia, la mayoría constituidas por péptidos hormonales, como la insulina, el péptido similar al glucagón 1 y 2, la leptina, la colecistocinina y la grelina. Estas, a excepción de la grelina, inhiben el apetito, mientras que la glucosa, un producto metabólico, puede aumentar o reducir el apetito en función de sus niveles en sangre. La grelina es un potente estimulante del apetito que se secreta principalmente por algunas células en la mucosa gástrica e insulares (tipo épsilon) pancreáticas (^{Núnez-Hernández et al., 2014}). Por lo que respecta a los péptidos orexigénicos, los más conocidos son el neuropéptido Y y la proteína relacionada con Agouti (AGRP), que es un potente antagonista de los receptores de melanocortina (MCR3 y MCR4), constituyendo un importante factor del proceso metabólico que regula el comportamiento alimentario y el peso corporal. En general, se podría decir que los neuropéptidos anorexigénicos son supresores del apetito (^{Genetics Home Reference, 2016}; ^{King, 2016}).

Hasta donde se sabe hay poca evidencia en la literatura del efecto que tiene el gen AGRP en los pacientes obesos intervenidos de CB. ^{Haider et al. (2007)} demostraron que la secreción de la proteína AGRP se incrementa después de una banda gástrica. Estos mismos autores demostraron que aquellos pacientes en los que fue evidente el incremento de la proteína AGRP circulante mejoraron su pérdida de peso, además de algunas condiciones metabólicas generales (e. g., la resistencia a la insulina). Estos autores demostraron que cambios similares en otras hormonas, como la obestatina y la proteína fijadora del retinol 4, favorecen una regulación más similar a las condiciones normales de apetito, lo que podría reforzar la pérdida de peso mantenida después de la CB.

En la presente investigación se pudieron observar relaciones significativas entre el TPA y la sintomatología de depresión y de ansiedad. Sintomatologías que pueden llevar al paciente a presentar episodios de sobreingesta. Cuando se analizaron de manera conjunta los aspectos psicológicos y los genéticos (AGRP), fue interesante descubrir que la presencia de un alelo mutante de este gen se relacionó significativamente con una mayor frecuencia de atracón. Además, esto se confirmó biológicamente, a través de una menor pérdida de peso -durante todas las mediciones de seguimiento- en el grupo con TPA. Por tanto, aquellos pacientes con una predisposición psicológica o genética a perder menos peso después de la CB deben ser detectados, y expuestos a una mayor intervención psicológica y médica.

Sin embargo, este estudio tiene algunas limitaciones, como es la evaluación de aspectos psicopatológicos solo en población con obesidad, cuando es bien sabido que esta tiene una mayor frecuencia de alteraciones psicopatológicas, condición que puede sesgar nuestras conclusiones. De manera similar, la frecuencia de pacientes con mutación en alguno de los alelos de AGRP fue relativamente baja, por lo que el poder estadístico no fue muy alto, lo que dio por resultado un nivel limítrofe al 5%. Por tanto, estos hallazgos requieren ser validados en una cohorte prospectiva de mayor tamaño muestral y/o mayor poder estadístico. Finalmente, se concluye subrayando la importancia de que en futuras investigaciones dirigidas a la comprensión de la obesidad se aborden no solo los aspectos psicológicos, sino también los genéticos, en tanto paradigma en el que convergen la medicina genómica y la medicina individualizada.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores manifiestan no tener ningún conflicto de intereses.