Introducción

La técnica de anestesia que más se utiliza en la cesárea electiva es la anestesia espinal con bloqueo subaracnoideo (BSA) porque es sencilla, rápida, segura y brinda relajación muscular adecuada.¹,² Sin embargo, el BSA provoca inestabilidad hemodinámica manifestada como bradicardia, hipotensión, náuseas y emesis maternas³ en hasta 70% de los casos.⁴ Además, esta inestabilidad podría disminuir del flujo sanguíneo útero-placentario y resultar en desenlaces adversos en el neonato.⁵ La hipotensión materna es causada por la disminución en la resistencia vascular periférica. En efecto, la administración de fármacos vasopresores simpaticomiméticos previene la hipotensión materna.⁶ Para garantizar la seguridad de la madre y el neonato, los vasopresores deben tener corta latencia y duración, afectar favorablemente la frecuencia cardiaca fetal, preservar la perfusión útero-placentaria y ser económicos y accesibles.⁷ Dadas estas características, la efedrina ha sido el vasopresor de elección en anestesia obstétrica por varias décadas.⁸ Los efectos cardiovasculares positivos de la efedrina son mediados por la activación de receptores adrenérgicos β₁, mientras que la activación de receptores β₂⁹ contribuye a la dilatación del lecho vascular útero-placentario. Por su parte, el efecto vasopresor es mediado por receptores α₁, lo que aumenta la postcarga, el retorno venoso y el gasto cardiaco.⁶ Aunque la evidencia disponible señala que la efedrina es segura y eficaz para la madre y el neonato,⁵,⁶,⁸,¹⁰ la falta de opciones farmacológicas podría limitar el adecuado abordaje terapéutico de la inestabilidad hemodinámica materna por BSA.

La norepinefrina, un agonista de receptores adrenérgicos α y β,⁸ podría ser una alternativa para esta indicación terapéutica,¹¹ puesto que tiene efecto vasopresor, menor propensión a ocasionar bradicardia y permite un control más estrecho de la presión arterial (PA).¹² La evidencia disponible sugiere que la norepinefrina en infusión es más eficaz para mantener la estabilidad hemodinámica en comparación con administraciones de efedrina en bolo,⁷,¹³ que es una práctica estándar en la actualidad. Además, la infusión de norepinefrina limita la carga de trabajo del anestesiólogo, aumenta la comodidad de la madre¹⁴ y es más económica y accesible que la efedrina en México. Sin embargo, no existe evidencia suficiente para determinar si ambos fármacos tienen eficacia y seguridad equivalentes. En este estudio comparamos la frecuencia de hipotensión, bradicardia y eventos adversos con el uso de norepinefrina en infusión frente a efedrina en bolo en mujeres sanas con embarazo normoevolutivo sometidas a cesárea electiva.

Material y métodos

Realizamos un ensayo clínico fase IV, de etiqueta abierta, aleatorizado, pragmático, de no inferioridad, en el que comparamos la eficacia y seguridad de la infusión continua de norepinefrina frente a la administración en bolo de efedrina para el manejo de la hipotensión materna por BSA en mujeres sometidas a cesárea electiva. De marzo a septiembre de 2021, en el Hospital Angeles Clínica Londres (HACL, Ciudad de México) y en el Hospital General de Tenancingo (Estado de México) se incluyeron pacientes sanas de 18-35 años de edad, con embarazo de término, con estado físico ASA I o II y sometidas a cesárea electiva con BSA. Se excluyeron pacientes con contraindicaciones para BSA, con antecedentes patológicos, estado fetal no tranquilizador, bajo inductoconducción, ingresadas en estado de urgencia o con ASA ≥ III. Se eliminaron las pacientes que retiraron el consentimiento informado, con información incompleta y que recibieron ≥ 60 mg de efedrina.

Los desenlaces primarios fueron la frecuencia de eventos de bradicardia, hipotensión y/o uso/ajuste de vasopresor a lo largo del procedimiento quirúrgico. La bradicardia se definió como frecuencia cardiaca (FC) < 50 latidos por minuto (lpm), la hipotensión como disminución ≥ 20% del valor basal (ver abajo) de la PA media (PAM) y el uso/ajuste del vasopresor como cualquier cambio en la dosis o velocidad de infusión de norepinefrina, la administración de dosis adicionales de efedrina o de dosis de atropina. Adicionalmente se estudiaron variables relacionadas con el bienestar materno y fetal según se detalla en los resultados. Considerando las frecuencias reportadas de hipotensión de 63.9% para efedrina¹⁰ y 24.7% para norepinefrina,⁸ se requirieron 44 pacientes por grupo en una relación 1:1 (88 pacientes en total) para detectar diferencias en la proporción de eventos de inestabilidad hemodinámica con un error de tipo I fijado en 0.05, poder estadístico de 80% y amplitud de 10%.

La elegibilidad se realizó durante la valoración preanestésica y la aleatorización antes del ingreso a quirófano; sólo el paciente estuvo cegado al tratamiento asignado. La recolección de datos comenzó con la determinación de valores basales (antes del BSA), y luego cada 3 min hasta el alumbramiento. Para el BSA, se administraron 7-10 mg de bupivacaína hiperbárica 0.5% con 25 μg de fentanilo; las características de la técnica fueron individualizados a criterio del médico anestesiólogo y en apego a lineamientos nacionales¹⁵ e internacionales. La efedrina fue administrada en bolos de 10 mg IV cada 2-4 min (dosis máxima acumulada de 60 mg) de acuerdo a si había hipotensión. Todas las pacientes asignadas a efedrina recibieron una primera dosis de impregnación de 10 mg IV, y luego se readministró la efedrina cuando se presentó hipotensión. La norepinefrina se infundió IV a 0.050 μg/kg/min (previa administración de 5 μg de norepinefrina durante el BSA); la infusión fue ajustada (interrumpida transitoriamente o aumentada a 0.075 μg/kg/min) si la PAM aumentó ≥ 20% o si la PAS (presión arterial sistólica) disminuyó > 60% respecto a sus valores basales. En caso de bradicardia se administraron 10 μg/kg de atropina IV.

El análisis estadístico fue realizado con RStudio (versión 1.4-2009-2018, RStudio Inc.; California, EUA). Las variables se expresaron con medidas de localización y de dispersión, según se indique. Para la comparación de proporciones se utilizó prueba exacta de Fisher con corrección de continuidad, mientras que las medias y medianas se compararon con U de Mann-Whitney (previa prueba de Shapiro-Wilk para confirmar ajuste a la normalidad). Los desenlaces secundarios se analizaron mediante modelos lineales de efectos mixtos (MLEM), donde los efectos aleatorios fueron las pacientes y los efectos fijos fueron el momento de evaluación y el tratamiento utilizado; las comparaciones múltiples se hicieron con prueba de Tukey. Para todos los casos, un valor p menor de 0.05 se consideró estadísticamente significativo. Este estudio se apegó a las consideraciones regulatorias establecidas por la Ley General de Salud, se siguieron los principios éticos de la Declaración de Helsinki y fue autorizado por el Comité de Ética e Investigación del HACL (2021-003). Todas las pacientes otorgaron consentimiento informado y autorización verbal.

Resultados

Se identificaron y aleatorizaron 90 pacientes; dos pacientes fueron excluidas (una por información incompleta y otra porque retiró el consentimiento). De las 88 pacientes que completaron el estudio, 43 (48.9%) recibieron efedrina y 45 (51.1%) recibieron norepinefrina, cuyas características fueron similares (Tabla 1).

La norepinefrina redujo significativamente el riesgo de hipotensión (-71%), de bradicardia o hipotensión (-68%), y de bradicardia o hipotensión o uso de atropina (-64%). En cambio, la norepinefrina aumentó el riesgo de uso/ajuste del vasopresor (4.04 veces) y de bradicardia o hipotensión o uso/ajuste del vasopresor (2.73 veces; p < 0.0001 en todos los casos, prueba exacta de Fisher) (Tabla 2). Por otra parte, se observaron diferencias atribuibles al tratamiento y al momento quirúrgico en la PAS (p = 0.0023), PAD (presión arterial diastólica) (p < 0.0001) y PAM (p < 0.0001) (ANOVA de MLEM, prueba de Tukey para comparaciones múltiples). El grupo tratado con efedrina mostró valores significativamente menores de PAS, PAD y PAM respecto al valor basal a partir del minuto 4 y hasta el minuto 13 (Figura 1). Por su parte, no se observaron diferencias atribuibles al tratamiento en los valores de FC y saturación periférica de oxígeno, (p = 0.8117 y p = 0.1595, respectivamente; ANOVA de MLEM). También, la norepinefrina redujo el riesgo de presentar náusea (-93%) y vómito (-67%) (p < 0.0001 en ambos casos, prueba exacta de Fisher) (Tabla 2).

Figura 1: Boxplots de las diferencias respecto al valor basal de: A) presión arterial sistólica (PAS), B) presión arterial diastólica (PAD), C) presión arterial media (PAM) y D) frecuencia cardiaca (FC), de acuerdo al tratamiento y al momento de evaluación.* p < 0.05 versus valor basal de efedrina. ^‡ p < 0.05 versus valor basal de norepinefrina. Los valores p mostrados corresponden a la comparación entre ambos tratamientos para el momento indicado. 

Se registró un evento adverso grave en una paciente tratada con norepinefrina, que consistió en fibrilación auricular sintomática manifestada como taquicardia y disnea. Este evento se presentó al iniciar la infusión con norepinefrina y remitió tras la suspensión inmediata de la infusión. La hipotensión durante el resto del tiempo anestésico fue manejada con efedrina en bolos de 10 mg IV. No hubo eventos adversos adicionales en esta paciente y tuvo un procedimiento quirúrgico, tiempo anestésico, nacimiento del producto, alumbramiento y tiempo postquirúrgico sin complicaciones. Los datos de esta paciente y de su producto fueron excluidos del análisis estadístico.

De los 88 neonatos, 46 (52.3%) fueron femeninos (23 con efedrina y 23 con norepinefrina); todos nacieron vivos, sin complicaciones y sin malformaciones. En el primer minuto, la escala de Apgar fue 8 [1] (mediana [rango intercuartil]), y al minuto 5 fue 9 [0]; no hubo diferencias entre los tratamientos (p = 0.4647 y p = 0.0798, respectivamente; U de Mann-Whitney). Asimismo, el alumbramiento tuvo una duración similar en ambos grupos (17.4 ± 4.2 min con efedrina versus 18.2 ± 5.3 min con norepinefrina; p = 0.4304, U de Mann-Whitney).

Discusión

La cesárea electiva aumenta la estancia hospitalaria y las morbilidades perinatal y materna entre tres y seis veces en comparación con el parto vaginal.⁵ El BSA contribuye a esta morbilidad y los lineamientos para la elección del vasopresor están sustentados en evidencia escasa.¹⁶ Aunque hay evidencia que señala que la norepinefrina en infusión podría ser una opción satisfactoria, pocos estudios la comparan con la efedrina.⁷,¹³ En este trabajo encontramos que la norepinefrina en infusión disminuye significativamente el riesgo de hipotensión materna por BSA en 71% en comparación con la efedrina en mujeres sometidas a cesárea electiva. A pesar de que ambos agentes son simpaticomiméticos, es posible que este hallazgo se explique porque la efedrina estimula la liberación periférica de norepinefrina.¹⁶ De esta forma, los efectos terapéuticos de la efedrina podrían estar mediados por la norepinefrina endógena, mientras que los eventos adversos por los efectos inespecíficos en otros lechos vasculares. Esta posibilidad es apoyada por el hecho de que la PA presentó menos variabilidad durante la cesárea en comparación con la efedrina. También, la norepinefrina disminuyó el riesgo de náusea y emesis. Aunque este hallazgo contrasta con reportes previos,⁸ concuerda con la reducción en los eventos de hipotensión y en el mejor control de la PA observado con norepinefrina.

En contraste, no observamos diferencias en los eventos de bradicardia, lo que podría deberse a la activación de receptores adrenérgicos β₁ en el músculo cardiaco por la efedrina;² este hallazgo es apoyado por falta de diferencias en la FC. Por otra parte, la norepinefrina aumentó significativamente el número de ajustes de dosis, pero esto podría reflejar un estricto apego de vigilancia transoperatoria, ya que la PA materna bajo BSA es muy dinámica. Esta labilidad contrasta con la practicidad de la norepinefrina en una bomba de infusión, puesto que libera al médico anestesiólogo de realizar múltiples preparaciones y administraciones de efedrina, y consideramos que no representa una desventaja evidente. Además, la infusión de norepinefrina no resultó en eventos de seguridad relevantes para el neonato ni en la dinámica del parto. Sin embargo, surgió un evento adverso grave en una paciente tratada con norepinefrina (detallado previamente) y no se registró ninguno con efedrina.

Conclusión

La norepinefrina en infusión no es inferior en cuanto a eficacia y seguridad al uso de efedrina en bolo para el manejo de la hipotensión arterial en mujeres con embarazo normoevolutivo sometida a BSA para cesárea electiva.