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Introducción
La pubertad precoz (PP) de origen central es el desarrollo de caracteres sexuales secundarios —como consecuencia de la activación del eje hipotálamo -hipófisis-gónada— a una edad cronológica menor que la observada en la población general, lo que potencialmente tiene consecuencias indeseadas para la salud y el bienestar integral del paciente.
No hay un punto de corte universalmente aceptado para considerar la pubertad como precoz, ya que la asociación entre una edad específica de desarrollo y las «consecuencias indeseadas para la salud» es compleja. En muchas de las poblaciones estudiadas, alrededor del 95% de los sujetos inician la pubertad después de los 8 años en el sexo femenino y de los 9 años en el masculino, por lo que, en general, se considera el inicio del abordaje diagnóstico —y posiblemente terapéutico— para evitar consecuencias indeseadas de la pubertad en sujetos que la inician antes de estas edades1-3.
Es importante considerar lo siguiente:
–En algunas poblaciones, sobre todo de etnia no caucásica, la pubertad ocurre a edades más tempranas con mayor frecuencia.
–El inicio de la pubertad antes de los 8 o 9 años no necesariamente presenta consecuencias negativas para la salud.
Tomando en cuenta las consideraciones anteriores, y para fines de esta guía de práctica clínica (GPC), la pubertad precoz se define como el desarrollo de caracteres sexuales secundarios como consecuencia de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada antes de los 8 años en las niñas y antes de los 9 años en los niños.
Dentro de los riesgos potenciales o de las situaciones no deseadas asociados con la PP se encuentran:
–Condiciones que se manifiestan como PP y que ponen en riesgo la vida o la función del paciente (por ejemplo, neoplasias, hiperplasia suprarrenal congénita, entre otros).
–Posible impacto en la talla final.
–Impacto en la salud mental del paciente y en su calidad de vida a corto, mediano y largo plazo.
–Impacto a largo plazo en desenlaces en las áreas cardiometabólica, de fertilidad y de calidad de vida.
–Impacto económico del abordaje diagnóstico y terapéutico.
En México existe variabilidad en el manejo de los pacientes con PP entre los distintos centros que los atienden. La variabilidad principalmente se relaciona con el abordaje diagnóstico, las indicaciones para iniciar y suspender el bloqueo con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (aGnRH) y el tipo de seguimiento que se debe dar a estos pacientes.
El propósito de esta GPC es orientar a los proveedores de salud que atienden niños y adolescentes a identificar casos probables de PP, así como a médicos especialistas en endocrinología en el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de estos pacientes.
Las recomendaciones de esta GPC son específicas para pacientes en quienes se sospecha una etiología de origen central como causa del desarrollo de los caracteres sexuales; es decir, para niños con un volumen testicular > 4 cm3 antes de los 9 años y para niñas con desarrollo mamario antes de los 8 años. No incluye recomendaciones sobre casos de precocidad sexual de origen periférico, por lo que no hace recomendaciones sobre pacientes de sexo masculino con caracteres sexuales cuyo volumen testicular es < 4 cm3 ni para niñas en quienes se haya descartado la secreción prematura de gonadotropinas.
Esta GPC tampoco hará recomendaciones sobre el diagnóstico ni el manejo de condiciones clínicas distintas a la PP, excepto al considerarlas como diagnósticos diferenciales. No se harán recomendaciones sobre intervenciones en sujetos que se encuentren durante el periodo de pubertad si esta no inició antes de los 8 años en las niñas o de los 9 años en los niños.
Esta GPC pretende incidir en los siguientes aspectos:
–La identificación eficiente de causas secundarias de PP.
–La disminución de la morbilidad psiquiátrica y la mejoría de la calidad de vida en casos de niños, adolescentes y adultos que hayan presentado PP.
–La disminución de eventos adversos relacionados con el uso de aGnRH para el bloqueo de la pubertad.
–La optimización de otros desenlaces en salud a corto, mediano y largo plazo relacionados con la PP.
Métodos para el desarrollo de la Guía de práctica clínica
Conformación del grupo desarrollador de la GPC
El grupo estuvo conformado por 24 miembros titulares de la Sociedad Mexicana de Endocrinología Pediátrica con capacitación en evaluación de la literatura científica y un asesor metodológico.
Conflicto de intereses
Para el desarrollo de esta GPC se recibió apoyo de los laboratorios Asofarma —relacionado con la logística de tres reuniones del grupo de trabajo—, para la obtención de material bibliográfico y para el apoyo metodológico.
Revisiones sistemáticas
Se realizaron dos revisiones sistemáticas: una sobre tratamiento y otra sobre diagnóstico de PP. Se sintetizó la información en tablas de evidencia. La metodología de estas revisiones sistemáticas se incluye en la síntesis de la evidencia4.
Graduación de la evidencia
La evidencia sobre intervenciones terapéuticas se graduó en ocho niveles con el sistema propuesto por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)5 (Tabla 1), y la evidencia sobre estudios diagnósticos con el sistema propuesto por el Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM)6 (Tabla 2).
Tabla 1 Niveles de evidencia para estudios sobre intervenciones terapéuticas o profilácticas de acuerdo con SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network)4
| 1++ | Metaanálisis y revisiones sistemáticas de alta calidad de ensayos clínicos con muy poco riesgo de sesgo |
| 1+ | Metaanálisis y revisiones sistemáticas bien realizados de ensayos clínicos B |
| 1- | Metaanálisis, revisiones sistemáticas o ensayos clínicos con alto riesgo de sesgo |
| 2++ | Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohorte o de casos y controles; estudios de cohorte y de casos y controles con muy bajo riesgo de sesgo y con alta probabilidad de establecer relaciones causales |
| 2+ | Estudios de cohorte y de casos y controles de buena calidad con bajo riesgo de sesgo y probabilidad moderada de establecer relaciones causales |
| 2- | Estudios de cohorte y de casos y controles con alto riesgo de sesgo y probabilidad importante de que las relaciones no sean causales |
| 3 | Estudios no analíticos, como reportes de casos y series de casos |
| 4 | Opinión del experto |
Tabla 2 Niveles de evidencia (OCEBM)5 para estudios sobre pruebas diagnósticas
| Ia | Revisiones sistemáticas de estudios de nivel 1 homogéneos |
| Ib | Estudios de nivel 1 |
| II | Estudios de nivel 2 Revisiones sistemáticas de estudios de nivel 2 |
| III | Estudios de nivel 3 Revisiones sistemáticas de estudios de nivel 3 |
| IV | Consensos y opinión de expertos sin evaluación crítica explícita |
| Estudios de nivel 1 | Cumplen con los siguientes criterios: – Comparación ciega con una prueba válida como estándar de referencia – Espectro de pacientes apropiado |
| Estudios de nivel 2 | Tienen solo uno de los siguientes sesgos: – Población no representativa – Estándar de referencia imperfecto, o la prueba que se evalúa es parte del estándar de referencia, o el resultado de la prueba índice afecta el desempeño del estándar de referencia – Comparación no cegada – Estudios de casos y controles |
| Estudios de nivel 3 | Tienen dos o más de los criterios enunciados para los estudios de nivel 2 |
Fuerza de la recomendación
Las recomendaciones se formularon de acuerdo con lo propuesto en la metodología SIGN5 y pueden ser de dos tipos, fuertes o débiles, dependiendo de la ponderación de la fuerza de la evidencia, de la importancia y la magnitud de los desenlaces, y de las consideraciones sobre las preferencias de los pacientes. Las recomendaciones para las cuales no existe evidencia suficiente, pero que son prácticas comunes con base en la experiencia clínica y el consenso de los miembros del grupo elaborador de la GPC, se etiquetaron como «buena práctica clínica» (Tabla 3).
Tabla 3 Forma de las recomendaciones
| Juicio | Fuerza de la recomendación |
|---|---|
| Las consecuencias deseables de la intervención claramente superan las consecuencias indeseables en CASI TODOS los pacientes. Implicación: los clínicos deben seguir una recomendación fuerte a menos que haya una razón clara e importante para un abordaje alternativo | Recomendación fuerte |
| Las consecuencias deseables probablemente superan las consecuencias indeseables en la MAYORÍA de los pacientes. La elección de la intervención es más susceptible de variar dependiendo de las preferencias y de los valores personales de cada paciente, por lo que el profesional deberá invertir más tiempo discutiendo las diferentes opciones con el paciente | Recomendación condicional |
| El balance entre las consecuencias deseables e indeseables no es claro | Recomendación para la investigación y posiblemente una recomendación condicional restringida a protocolos de investigación |
| Recomendación basada solo en la experiencia clínica del grupo desarrollador de la guía de práctica clínica | Buena práctica clínica |
Formulación y validación de recomendaciones
Se conformaron grupos de trabajo de cuatro a cinco miembros para la elaboración de cada recomendación. Todas las recomendaciones fueron sometidas a consenso por los 24 miembros del grupo desarrollador de la GPC mediante el método Delphi. Después de cada ronda de discusión, los participantes registraron su voto y sus comentarios de manera anónima. A continuación, las recomendaciones se modificaron de acuerdo con los comentarios orales y escritos, y se sometieron a una siguiente ronda de discusión. El objetivo fue alcanzar la saturación de la discusión y un grado de acuerdo de más del 80% para cada recomendación.
Posteriormente, se invitó a participar a los endocrinólogos pediatras certificados que acudieron al XX Congreso Anual de la Sociedad Mexicana de Endocrinología Pediátrica a responder un cuestionario en línea, para conocer el grado de acuerdo para cada una de las recomendaciones.
Resultados
Se generaron 43 recomendaciones en total: 12 recomendaciones sobre el diagnóstico de PP7, siete sobre el diagnóstico de causas secundarias8, ocho sobre intervenciones para la inhibición de la pubertad9, cinco sobre otras intervenciones en PP10 y 14 para la monitorización del tratamiento y el seguimiento de estos pacientes11. Las recomendaciones y su sustento se detallan en el resto de los siguientes artículos de este suplemento, así como las tablas de evidencia de las tres revisiones sistemáticas que se realizaron.
Se efectuaron tres rondas de discusión y validación de cada una de las recomendaciones, en las que participaron los 24 miembros del grupo desarrollador de la GPC. Después de la tercera ronda, no se registraron comentarios novedosos que quedaran sin discutir y se alcanzó el consenso general para todas las recomendaciones.
Además, 143 endocrinólogos pediatras certificados respondieron el cuestionario de validación en línea. Se obtuvieron, al menos, 123 respuestas válidas para cada una de las recomendaciones y un porcentaje de acuerdo mayor del 90% para todas ellas.
Glosario de los términos utilizados en la guía de práctica clínica
Adrenarca: activación de la secreción adrenal de andrógenos.
Análogos de GnRH (aGnRH) de depósito: sintéticos similares al decapéptido de GnRH que, tras la estimulación inicial, suprimen la liberación pulsátil de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH) mediante la desensibilización de los gonadotropos a la GnRH. Gracias a la sustitución de aminoácidos o de alteraciones hidrófobas, son más potentes y poseen una duración de acción mayor que la GnRH, de semanas o meses.
Caracteres sexuales secundarios: en el sexo femenino, crecimiento mamario, ensanchamiento de cadera, crecimiento de vello púbico y axilar; en el sexo masculino, crecimiento de vello facial, axilar y púbico, y crecimiento laríngeo.
Edad ósea: método de evaluación del estado de maduración esquelética mediante radiografía simple.
Escape del bloqueo con aGnRH: falla en el bloqueo del eje hipotálamo-hipófisis-gónada por aGnRH.
Estadios de desarrollo mamario de Tanner: sistema de evaluación clínica del grado de desarrollo puberal en el sexo femenino (Tabla 4)12.
Tabla 4 Estadios de desarrollo mamario según Marshall y Tanner6
| I | Prepuberal: solo existe elevación del pezón |
|---|---|
| II | Botón mamario: elevación de la mama y del pezón como un pequeño montículo, con aumento del diámetro areolar |
| III | Mayor aumento del tamaño de la mama y la aréola, sin separación de sus contornos |
| IV | Proyección de la aréola y del pezón hasta formar un montículo secundario por encima del nivel de la mama |
| V | Nivel maduro: proyección solo del pezón |
FSH: hormona estimulante del folículo.
GnRH: hormona liberadora de gonadotropina.
LH: hormona luteinizante.
Pronóstico de talla: talla final estimada a partir de la talla y de otros datos clínicos del presente mediante alguno de los métodos desarrollados con este fin.
Prueba de estimulación con aGnRH: prueba dinámica para evaluar el estado de activación puberal. Consiste en la medición de la LH tras la administración de GnRH o algún análogo de acción rápida. La elevación de la LH más allá del punto de corte se interpreta como evidencia de activación puberal hipotálamo-hipofisiaria. Los puntos de corte para la concentración de LH y el tiempo tras el estímulo en el que se mide varían según el protocolo. En algunos protocolos también se miden las concentraciones de FSH y de hormonas sexuales.
Pseudopubertad precoz o pubertad precoz periférica: aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en el sexo femenino o de los 9 años en el sexo masculino como resultado de un proceso distinto de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada.
Pubarca: aparición de vello púbico.
Pubertad precoz: crecimiento de las glándulas mamarias en niñas menores de 8 años o del volumen testicular (> 4 cm3) en niños menores de 9 años, desencadenado por el aumento en la producción hipofisiaria de gonadotropinas.
Pubertad precoz idiopática: pubertad precoz en la que después de una búsqueda intencionada no se logra identificar la etiología.
Pubertad precoz secundaria: maduración del eje hipotálamo-hipófisis-gónada como resultado de una causa específica (por ejemplo, lesión intracraneal, exposición a esteroides sexuales, entre otros).
Salud ósea: estado de la arquitectura y de la mineralización del hueso que minimiza el riesgo de fracturas.
Talla adulta: talla alcanzada cuando el crecimiento se ha completado.
Talla casi adulta: talla alcanzada en un estadio avanzado de la pubertad, pero antes de que se hayan cerrado todos los cartílagos de crecimiento.
Telarca: desarrollo del tejido mamario a partir de la forma infantil (Tanner II) como resultado de la estimulación estrogénica en el sexo femenino.
