Introducción

La comprensión, el diagnóstico y el tratamiento de la retinopatía del prematuro (ROP) ha cambiado en los últimos 70 años a partir la descripción original en los Estados Unidos como fibroplasia retrolental por Stewart Clifford en 1940¹ y los reportes por Terry en 1946². La enfermedad se caracteriza por la detención inicial de la vascularización retiniana, seguida por la neovascularización. En etapas avanzadas ocurre el desprendimiento de la retina, causando pérdida visual permanente. En los países de ingreso alto, la incidencia de la ceguera asociada con la retinopatía se ha reportado menor del 10% en los prematuros de peso extremadamente bajo. En contraste, en los países de ingresos medios la incidencia es mayor del 40%³.

La retinopatía muestra dos fases de desarrollo. La fase 1 se caracteriza por el crecimiento retardado de los vasos retinianos, que comienza desde el nacimiento hasta semanas después del nacimiento. La fase 2 se caracteriza por la neovascularización, semanas a meses después del nacimiento, y se clasifica por etapas, de acuerdo con la gravedad de la enfermedad (etapas 1 a 5), y por zona, según la localización de la ROP en la retina (zonas I a III)⁴,⁵.

Actualmente, la detección de la retinopatía que requiere tratamiento se logra mediante exámenes de la retina. En una cohorte que evaluó una guía de detección de retinopatía en Suecia se encontró el 24% de pacientes prematuros con retinopatía, de los cuales el 4.2% requirió tratamiento⁶. El riesgo fue mayor para la población estadounidense, donde Kennedy, et al.⁷ reportaron que el 14% de los lactantes analizados desarrollaron retinopatía grave y requirieron tratamiento. Kong, et al.⁸ informaron, a través de la red neonatal canadiense, que el 38% de los prematuros < 32 semanas de gestación (SDG) desarrollaron ROP, y de estos, el 5% requería tratamiento para la retinopatía grave.

Por otro lado, la American Academy of Pediatrics recomienda la detección de retinopatía basada en el peso al nacer (< 1,500 g) y la edad gestacional (< 30 SDG)⁹.

La ROP es una de las principales causas de ceguera infantil. La inmadurez y la administración excesiva de oxígeno son importantes factores de riesgo identificados para la ROP¹⁰. Algunas enfermedades se han asociado con la ROP: displasia broncopulmonar, enterocolitis necrosante, hemorragia intraventricular y sepsis¹¹-¹³. En años recientes, los investigadores han encontrado que los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), influyen de manera importante en el desarrollo de ROP⁴,¹⁴.

Por otro lado, existe evidencia experimental y clínica que demuestra que las fluctuaciones en la oxigenación se asocian con el desarrollo de ROP grave¹⁵-¹⁸.

Las terapias convencionales de la ROP se limitan al tratamiento con láser para la ablación de la retina avascular, para evitar el desprendimiento de la retina como consecuencia de la ROP¹⁹. Sin embargo, la eficacia de la terapia con láser ablativo se limita y se asocia con la destrucción de la retina, lo que causa una pérdida del campo visual clínicamente significativa.

A través del tiempo se han intentado diversos tratamientos. Por ejemplo, no es claro si el uso temprano de ácidos grasos omega-3 en forma de emulsiones lipídicas de aceite de pescado impide o disminuye la ROP. En una revisión sistemática, en la que el resultado principal fue la disminución de la incidencia de ROP²⁰, se localizaron cuatro ensayos clínicos controlados aleatorizados y dos estudios retrospectivos en los que la administración de emulsión de aceite de pescado se asoció con una disminución en la ROP que requería terapia láser (riesgo relativo [RR]: 0.47, intervalo de confianza al 95% [IC 95%]: 0.24–0.90; y RR: 0.40, IC 95%: 0.22-0.76, respectivamente).

Otros desarrollos terapéuticos se centran en la terapia anti-VEGF (por ejemplo, la inyección intravítrea de bevacizumab, un anticuerpo anti-VEGF-A), que ha demostrado algún efecto a corto plazo en un estudio aleatorizado controlado. Sin embargo, el efecto a largo plazo continúa sin ser claro²¹-²³.

Aunque la cafeína (trimetilxantina) ha sido utilizada habitualmente en las unidades de cuidados intensivos neonatales para la apnea de la prematuridad, Abdel-Hady, et al.²⁴, en 2015, informaron que la gravedad de la ROP se redujo en el grupo de tratamiento con cafeína comparado con el grupo control. Considerando el perfil de seguridad y la capacidad de la cafeína para controlar factores angiogénicos y otras acciones vasculares, esta parece una terapia prometedora²⁵-³⁰.

El objetivo del presente trabajo fue analizar la frecuencia de la ROP, además de algunos factores de riesgo asociados con su desarrollo, en una cohorte retrospectiva de neonatos de muy bajo peso al nacer (< 1,500 g) que ingresaron a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) del Instituto Nacional de Perinatología Isidro Espinosa de los Reyes, que cuenta con atención neonatal de tercer nivel.

Métodos

Se realizó un estudio de casos y controles anidados en una cohorte de recién nacidos con peso < 1,500 g ingresados a la UCIN, en el periodo comprendido de enero de 2016 a diciembre de 2018. Se incluyeron todos los recién nacidos egresados a su domicilio. Se consideraron como casos aquellos que desarrollaron ROP, y como controles los que no desarrollaron la enfermedad. Se excluyeron los neonatos sin valoración oftalmológica o con malformaciones oftálmicas. Se analizaron variables prenatales (embarazo único o múltiple, uso de esteroides prenatales y aplicación a la madre de sulfato de magnesio como neuroprotector) y neonatales (peso al nacer, edad gestacional, uso de surfactante, máxima fracción inspirada de oxígeno [FiO₂] utilizada en la sala de partos, días de ventilación, número de días de necesidad de oxígeno suplementario, comorbilidad neonatal y edad gestacional corregida de las evaluaciones oftalmológicas). Cabe mencionar que, en la institución, se sigue un control estricto de la saturación de oxígeno (del 90-95%).

Los neonatos fueron evaluados por un médico especialista oftalmólogo, certificado, quien realizó la oftalmoscopía indirecta. La ROP se clasificó de la siguiente manera³¹:

Para el análisis estadístico se utilizaron medidas de tendencia central y porcentajes, t de Student, Χ², U de Mann-Whitney, diferencia de medias y razón de momios con IC 95%.

Resultados

La muestra estuvo constituida por 282 recién nacidos que, para fines de comparación, se dividieron en dos grupos: 152 (53.9%) con retinopatía y 130 (46.1%) sin la enfermedad. Del total de los pacientes con retinopatía, la mayor frecuencia fue para el estadio 1, con 113 pacientes (74.3%); en el estadio 2 se detectaron 26 pacientes (17.1%); en el estadio 3, 12 neonatos (7.9%); y en el estadio 5, solo un paciente (0.7%). De todos los pacientes con retinopatía, 22 recibieron tratamiento de ablación de retina con láser y un paciente de vitrectomía.

No se observaron diferencias significativas entre los grupos en el uso de esteroides, de sulfato de magnesio prenatal, ni en el sexo o en la calificación de Apgar < 3 al primer minuto. Se detectaron diferencias en la vía de resolución del embarazo por cesárea (p = 0.038). El peso al nacer fue significativamente menor en los pacientes con ROP (902.7 ± 178.8 g vs. 1037.9 ± 213.3 g; p < 0.0001), así como la edad gestacional, pues los recién nacidos con ROP fueron significativamente menores en comparación con los recién nacidos sin ROP (28.2 ± 1.3 vs. 29.6 ± 2 SDG; p < 0.0001) (Tablas 1 y 2).

La FiO₂ en la reanimación alcanzó valores elevados estadísticamente significativos para los pacientes con ROP (82.3 ± 23 vs. 70.9 ± 27.2%; p < 0.0002), así como la ventilación (32.8 ± 27.8 vs. 16.1 ± 20.8 días), en comparación con los nenonatos sin ROP (p < 0.00001). Los prematuros con ROP requirieron más días de administración de oxígeno durante su estancia hospitalaria (87.7 ± 36.7 vs. 62.6 ± 31.2 días; p < 0.0001) que los neonatos sin ROP. La displasia broncopulmonar, la hemorragia intraventricular y la sepsis tardía fueron comorbilidades significativas para el desarrollo de ROP, y no se observó diferencia significativa para conducto arterioso y enterocolitis necrosante (Tablas 1 y 2).

Al comparar los pacientes del estadio 1 con los de los estadios 2 a 5 se encontraron diferencias significativas en cuanto al peso (mayor en el estadio 1), la edad gestacional (mayor en el estadio 1), la FiO₂ máxima en la unidad tocoquirúrgica (menor en el estadio 1) y el número de días de ventilación, así como en la exposición al oxígeno (menor en el estadio 1) (Tabla 3).

En la Tabla 4 se muestra la edad gestacional corregida a la cual fueron valorados por primera vez los neonatos participantes del estudio, dependiendo de su edad gestacional al nacer.

Discusión

La ROP es una de las principales causas de ceguera infantil. La inmadurez y la administración excesiva de oxígeno constituyen el primer factor de riesgo identificado³².

En este estudio, la retinopatía en general se presentó en el 53.9% de los casos, lo cual concuerda con los resultados de otros países con ingresos medios³³. Sin embargo, los resultados de diversos países de la Red Internacional para la Evaluación de los Resultados de los recién nacidos indican tasas del 25.2 al 91% para cualquier ROP, en un total de 48,087 lactantes de 24-27 SDG incluidos en el análisis³⁴. Con excepción de Japón, se ha visto que la diversidad étnica también puede contribuir a la variación observada. Se ha informado de un menor riesgo de ROP en neonatos afroamericanos en comparación con los de raza blanca, mientras que los hispanos y los asiáticos de la India mostraron un mayor riesgo³⁴-³⁷.

En una cohorte mexicana³⁸ estudiada en la ciudad de Guadalajara, Jalisco, de 85 prematuros < 34 SDG y ≤ 1750 g, el 39% presentó cualquier tipo de retinopatía; cifra menor que la observada en el presente estudio. Se debe considerar que la población de este estudio es de menor peso y menor edad gestacional. Los autores detectaron el 12% de formas graves, tomando en cuenta el total de la población estudiada (n = 85). Si en los resultados presentes se considera el total de la muestra, el porcentaje disminuye al 4.6%. El 8.6% de los casos graves reportados en este informe se relaciona con los casos de retinopatía. En cambio, en el estudio de Guadalajara, el porcentaje aumenta al 30.3% si se analizan únicamente los casos de retinopatía. En general, diversos resultados refieren una media del 50% y un estadio 3 del 1.5 al 14% para todas las ROP⁷,⁸,³²-³⁴,³⁸-⁴⁰.

Keraan, et al.³³ consideran el nacimiento por cesárea como un posible factor de disminución de riesgo para desarrollar ROP en niños prematuros (p = 0.007). En el presente trabajo, la cesárea fue un factor significativo. Sin embargo, esta observación se debe tomar con cierta reserva, ya que no existe suficiente evidencia, además de que intervienen una serie de factores para indicar una cesárea en pacientes prematuros.

El peso al nacer y la edad gestacional son factores de riesgo ya conocidos, como se pudo demostrar en este trabajo, en el que los pacientes de muy bajo peso y corta edad gestacional fueron los que presentaron ROP con una diferencia significativa; esta relación también ha sido demostrada por otros autores⁷,³³,³⁴,³⁸.

Las altas concentraciones de oxígeno han sido ampliamente documentadas en la literatura como factor de riesgo para ROP. En este reporte, la concentración elevada de oxígeno, en la reanimación y los días de la ventilación mecánica convencional, no convencional y no invasiva, fue significativa para los neonatos que cursaron con ROP. Colaizy, et al.³² compararon dos cohortes, una sin protocolo de oxígeno (2002-2007) y otra con oxígeno controlado (2008-2012), con el objetivo de observar la progresión del estadio 2 al estadio 3. La progresión para el primer periodo fue del 44%, mientras que para el segundo fue del 23%, lo que resultó una disminución significativa en recién nacidos prematuros sin que se observara un aumento de la morbilidad pulmonar. Zepeda-Romero, et al.³⁸, en el Hospital Civil de Guadalajara, México, concluyeron que, sin control, el suplemento de oxígeno es el principal factor de riesgo de la retinopatía grave del prematuro. En su estudio, después del control de oxígeno la frecuencia del tratamiento de ROP se redujo drásticamente.

La comorbilidad es consecuencia de la prematuridad, y algunas enfermedades pueden asociarse con algún componente que incida de manera indirecta en la retinopatía. La hemorragia intraventricular es frecuente en los prematuros, sobre todo en los de muy bajo peso y corta edad gestacional; en la presente muestra, la significación fue de p = 0.006 para los pacientes con retinopatía. La sepsis tardía fue una patología altamente significativa (p < 0.0001), como se ha documentado en diversas publicaciones, al igual que la displasia broncopulmonar. La enterocolitis necrosante no resultó significativa, a diferencia de varios reportes⁴,²⁰,³³,³⁹,⁴¹.

El seguimiento de los neonatos de muy bajo peso al nacer para la detección oportuna de la retinopatía se encuentra establecido en México en las Guías de Práctica Clínica de retinopatía del prematuro. Se dispone que, de acuerdo con la edad gestacional al nacer, la primera revisión debe realizarse entre las 4 y 5 semanas posteriores al nacimiento³¹. En este estudio se observó que los neonatos de 27 y 28 SDG mostraron, en promedio, un retraso de 1 semana en su evaluación, por lo que habrá que apegarse más a las recomendaciones para una detección oportuna.

En la población estudiada, la retinopatía en general se presentó en el 53.9%, lo cual concuerda con los resultados en otros países, aunque es mayor que lo reportado en la población mexicana, con una baja frecuencia de formas graves. El bajo peso, la edad gestacional y las concentraciones altas de oxígeno son factores de riesgo importantes para la enfermedad. La sepsis tardía fue la única comorbilidad que se presentó de forma significativa.

Una mejor atención, incluyendo la administración protocolizada de oxígeno y el seguimiento para prematuros, favorecería la reducción del número de prematuros afectados con ROP. Se requiere una acción urgente para mejorar el conocimiento de la ROP entre todos los profesionales sanitarios implicados en la atención de los recién nacidos prematuros, junto con los compromisos para mejorar la atención neonatal, así como desarrollar y poner en práctica protocolos y directrices para la prevención, la detección y el tratamiento de la ROP.