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Introducción
Un cromosoma en anillo ocurre después de la rotura en ambos brazos de un cromosoma, seguida de la fusión de los extremos rotos para completar el anillo 1-3. Aunque infrecuente, este tipo de alteración citogenética se ha descrito en cada cromosoma humano 4. Las características clínicas observadas en esta alteración varían dependiendo del número y función de los genes que presentan deleción, duplicación y la estabilidad del anillo 1.
El cromosoma 13 en anillo es una alteración citogenética infrecuente descrita por primera vez en 1968 por Lejeune, et al. 2,5 Presenta una incidencia estimada de 1 en 58,000 nacidos vivos 1,5,6 y es más común (60 %) en el sexo femenino 6. La mayoría de los casos informados en la literatura son de novo1,2; sin embargo, se han notificado casos hereditarios 1,4. Las características clínicas incluyen retraso del crecimiento intrauterino, defecto de cierre del tubo neural, alteraciones en el sistema nervioso central 5, convulsiones 3, retraso del desarrollo psicomotor 2, déficit cognitivo de moderado a grave, deficiencia del crecimiento, microcefalia1-3,5,6, alteraciones oculares, hipoacusia3, dismorfia facial caracterizada por cabello de implantación anterior alta, hipertelorismo, fisuras palpebrales hacia abajo y afuera, puente nasal ancho, labios delgados y microstomía, además de cardiopatía congénita3,6, alteraciones genitales en el sexo masculino que incluyen criptorquidia e hipospadias 1,2,5, atresia anal 3 e hipoplasia de pulgar 1 (Tabla 1). Estas características pueden ser similares o más graves 2,5,7 que las observadas en los portadores de la deleción del brazo largo del cromosoma 13.
Tabla 1 Hallazgos clínicos del síndrome del cromosoma 13 en anillo
| Hallazgos reportados en literatura 1-3,5,6 | Hallazgos en el paciente (12 meses de edad) |
|---|---|
| Defecto de cierre de tubo neural | - |
| Retraso del crecimiento intrauterino | + |
| Talla baja | + |
| Alteraciones en el sistema nervioso | + |
| Microcefalia | + |
| Cabello de implantación anterior alta | + |
| Prominencia frontal | + |
| Alteraciones oculares | - |
| Hipertelorismo | - |
| Fisura palpebral hacia arriba y afuera | - |
| Puente nasal ancho y deprimido | + |
| Labios delgados | - |
| Microstomía | + |
| Incisivos prominentes | NP |
| Hipoacusia | + |
| Pabellones auriculares prominentes | - |
| Hipotiroidismo | - |
| Cardiopatía congénita | + |
| Alteraciones renales | + |
| Genitales ambiguos | - |
| Hipospadias | + |
| Criptorquidia | - |
| Atresia anal | - |
| Hipoplasia de pulgares | + |
| Déficit cognitivo | NP |
| Retraso en el lenguaje | + |
| Autismo | NP |
| Convulsiones | - |
| Retinoblastoma | - |
| Disminución en la sobrevida | NP |
+: presente; -: ausente; NP: no precisado (hallazgo limitado por la edad).
La gravedad clínica encontrada en los casos de cromosoma 13 en anillo es amplia3,6. La pérdida de genes a partir de 13q34 puede contribuir al fenotipo5. No obstante, la correlación genotipo-fenotipo no se ha identificado claramente2.
El objetivo del presente trabajo es informar un caso de cromosoma 13 en anillo y los diferentes hallazgos clínicos que pueden orientar su diagnóstico, así como resaltar la importancia de brindar una evaluación médica interdisciplinaria y un adecuado asesoramiento genético.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino de 8 meses de edad evaluado por presentar retraso del desarrollo psicomotor, talla baja, microcefalia, dismorfia facial e hipospadias peneoescrotales.
En el momento de la concepción, el padre tenía 23 años de edad y la madre, 19, ambos sanos y no consanguíneos. Producto de primera gestación. Embarazo con infección de las vías urinarias al sexto mes, que fue tratada. Diagnóstico prenatal de retraso de crecimiento intrauterino. El paciente nació por cesárea a las 35 semanas de gestación, sin complicaciones, con un peso al nacer de 2,200 g (desviación estándar [DE]: −2.7) y una talla de 45 cm (DE: −4.1).
A los 12 meses, talla de 67 cm (DE: −3.6), peso de 6.9 kg (DE −3.6) y perímetro cefálico de 39.5 cm (percentil < 3). Presentaba microcefalia, cabello de implantación anterior alta, región frontal amplia y prominente, puente nasal ancho y deprimido, punta nasal bulbosa, columela corta, labio superior en forma de arco de cupido e inferior grueso, microstomía, micrognatia y cuello corto (Fig. 1A). Se detectó tórax normoexpansible con soplo sistólico, abdomen depresible y no doloroso. A nivel genital presentó hipospadias peneoescrotales. En las extremidades se evidenció hipoplasia bilateral de pulgares. El paciente se encontraba neurológicamente activo con adecuado tono muscular.
Figura 1 A: se observa microcefalia, cabello escaso con implantación anterior alta, región frontal amplia, punta nasal bulbosa y microstomía en el paciente. B: en la radiografía de mano se observa hipoplasia de pulgar. C: el estudio citogenético señala los cromosomas sexuales (X y Y), además de los dos cromosomas 13, uno de ellos en anillo (r13).
La tomografía axial computarizada evidenció lisencefalia. La evaluación por oftalmología no encontró errores de refracción ni alteraciones en el segmento anterior, cristalino y en el fondo de ojo. El estudio de potenciales evocados auditivos en el tallo cerebral fue anormal del lado derecho, lo que sugiere hipoacusia neuroconductiva; el estudio fue normal del lado izquierdo. El ecocardiograma transtorácico evidenció comunicación interauricular tipo ostium secundum pequeña sin repercusión hemodinámica. La ecografía renal mostró riñón ectópico izquierdo, pielectasia renal izquierda y microlitiasis renal bilateral. La radiografía de mano del paciente evidenció hipoplasia de pulgar (Fig. 1B). El estudio citogenético del paciente mostró 46, XY, r (13) en 30 células analizadas (Fig. 1C). Los padres no presentaron alteraciones cromosómicas.
La evolución clínica del paciente fue satisfactoria, a pesar de haber cursado con anemia leve e infecciones respiratorias recurrentes que ameritaron hospitalizaciones a los 14 y 17 meses de edad. Los controles de perfil tiroideo, así como otros parámetros bioquímicos, se encontraron dentro de los valores normales.
Discusión
Se han descrito tres diferentes tipos del síndrome del cromosoma 13 en anillo, según la ubicación de los puntos de corte en el brazo largo del cromosoma 13 durante la formación del cromosoma en anillo 2,8. El primer grupo es el más frecuente 8 e involucra la pérdida de los segmentos 13q34 y 13q33 2,8. Se caracteriza por déficit cognitivo, microcefalia, prominencia frontal, hipertelorismo, puente nasal deprimido, dientes incisivos sobresalientes, pabellones auriculares grandes 2 y retraso en el crecimiento 6. El segundo grupo resulta de la pérdida de los segmentos 13q32 y 13q31 2,8, y se caracteriza por los hallazgos del primer grupo, además de aplasia de los pulgares y pies, anomalías genitales, atresia anal y malformaciones oculares. Finalmente, el tercer grupo resulta de la pérdida del segmento 13q21, y presenta retinoblastoma como hallazgo característico 2.
Los estudios de microarreglos han sido útiles para definir los puntos de corte y tamaño de la deleción3. Aunque el paciente estudiado no cuenta con este tipo de análisis, los hallazgos clínicos sugieren que se encontraría en el segundo grupo, ya que presenta hipospadias e hipoplasia de pulgares.
Se ha presentado hipotiroidismo en pacientes con cromosoma 13 en anillo 2. En este caso, se descartó dicha alteración con la pesquisa neonatal y dos controles posteriores que se encontraron dentro de la normalidad. La hipoacusia y el retardo en el lenguaje son hallazgos comunes 5 y se encuentran presentes en el paciente estudiado. Por otra parte, el autismo se ha descrito en algunos casos y se encuentra asociado con otras alteraciones neurológicas, como déficit cognitivo y convulsiones 1. Por la corta edad del paciente, algunos de estos hallazgos no se pueden determinar. Ante la variada forma de presentación clínica de esta entidad, el seguimiento médico es necesario para descartar y tratar, en lo posible, los hallazgos que pueden presentarse.
Los pacientes que muestran deleciones en el brazo largo del cromosoma 13 pueden cursar con genitales ambiguos o hipospadias, lo que sugiere que en esta región se encuentran genes importantes para el desarrollo genital 2. Además, en 13q34 se encuentran los genes F7 y F10, que codifican los factores de coagulación VII (FVII) y X (FX), respectivamente. Por lo tanto, los niveles de FVII y FX en los pacientes con cromosoma 13 en anillo se pueden encontrar disminuidos hasta en el 50 % en comparación con un individuo sin la alteración, por lo que estos pacientes pueden cursar con efectos menores en los tiempos de coagulación 6.
El diagnóstico prenatal es infrecuente. Los casos han sido informados a través de estudios de amniocentesis en pacientes que han cursado con defecto de cierre de tubo neural 9. Aunque en el caso que se reporta no se realizó el diagnóstico prenatal, el retraso del crecimiento intrauterino se puede asociar con la presencia de cromosomopatía.
Las características clínicas de este tipo de anomalía son muy variadas y, ante ello, se sugiere la necesidad de realizar una evaluación médica interdisciplinaria. El caso clínico informado corresponde al cromosoma 13 en anillo en una presentación de novo, ya que los estudios citogenéticos realizados a los padres fueron normales. No obstante, se debe considerar el riesgo de mosaicismo germinal en ambos padres y, en este caso, la recurrencia es de hasta el 1% 10. Con esto, se permite realizar un adecuado y oportuno asesoramiento genético familiar. Finalmente, se recomienda una evaluación exhaustiva prenatal para descartar alteraciones en futuras gestaciones de los progenitores.
