Introducción

Los ácidos biliares (AB) se sintetizan en los hepatocitos a partir del colesterol. Las principales funciones fisiológicas de los AB incluyen la digestión y absorción de triglicéridos intestinales, ácidos grasos y vitaminas liposolubles, mecanismos reguladores de retroalimentación de la biosíntesis de AB hepáticos y la función motora de la vesícula biliar. Los AB también desempeñan un papel crítico en el eje hígado-intestino en respuesta a la inflamación, la respuesta inmune, la proliferación de células epiteliales, la microbiota intestinal y la expresión génica a través de mecanismos epigenéticos¹.

La síntesis de AB ocurre mediante una compleja serie de procesos que contempla al menos 17 reacciones enzimáticas, las cuales son reguladas por un sistema de transporte de membrana en el hígado y el intestino. Si existe un error en cualquiera de estos procesos enzimáticos, se bloquea la producción de ácido biliar, incapacitando la adecuada síntesis de AB, lo que causa acumulación de AB anómalos y sus intermediarios metabólicos, los cuales pueden causar inflamación, apoptosis y muerte celular². Como cada una de las enzimas de la vía biosintética está regulada por un gen, las anomalías en cualquiera de los pasos de la vía tienen un origen hereditario³.

Los errores en la síntesis de AB pueden producir enfermedades colestásicas de presentación tardía y enfermedad neurológica progresiva de inicio en la adolescencia o en adultos jóvenes. Otras enfermedades relacionadas son hígado graso, dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, alteraciones en el metabolismo de la glucosa, diabetes e hipertensión portal^4-8.

Caso clínico

Lactante masculino de 1 año y 7 meses de edad, originario de Puebla, México, primer hijo de padres jóvenes no consanguíneos, que presentó entre los 4 y 6 meses episodios de ictericia en escleras que cedieron sin tratamiento médico. A los 18 meses se diagnosticó displasia acetabular, documentándose, además,­ hepatoesplenomegalia e ictericia, por lo que fue admitido en su hospital regional para abordaje. Se realizó tamiz metabólico ampliado y cromatografía de aminoácidos, reportados normales. Se encontraron mucopolisacáridos urinarios elevados, por lo que fue admitido en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre para continuar el abordaje y tratamiento.

A su ingreso, el lactante se encontró eutrófico, sin facies característica, con ictericia generalizada, soplo sistólico grado II/VI, abdomen globoso, con red venosa colateral y hernia umbilical. Ante la palpación se detectó hepatomegalia, además de hígado de 8-6-6 cm, que se extendía por debajo del reborde costal, y polo esplénico a 7 cm, sin ascitis. También se encontró criptorquidea bilateral. El resto de la exploración física completa no reveló otros hallazgos patológicos.

En el momento de su ingreso también se realizó abordaje para enfermedad coléstasica (Tabla 1) y se realizó biopsia hepática (Fig. 1). Se solicitaron estudios para evaluación anatómica; en la resonancia magnética nuclear abdominal se encontró poliquistosis renal. La colangiorresonancia no reportó alteración estructural en la vía biliar. El ultrasonido Doppler abdominal detectó aumento en las velocidades de flujo del sistema portal y sin derivaciones portosistémicas.

Figura 1 Histopatología hepática. A: tinción hematoxilina-eosina (transformación seudoglandular, multinucleación sin células gigantes). B: bilirrubinoestasis intracanalicular. C: tricrómico de Masson (fibrosis pericelular y bandas anchas de fibrosis porto portales). D: orceína de Shikata (hepatocitos con gránulos intracitoplásmicos). 

El resultado de los ácidos biliares urinarios por bombardeo con átomos rápidos por espectrometría de masas reveló elevación de los conjugados de sulfato y de glicosulfato, metabolitos para un defecto en la síntesis de ácidos biliares que involucra la deficiencia en la 3β-HSDH (Fig. 2), con lo que se concluyó el diagnóstico etiológico de la colestasis.

Figura 2 Espectrometría de masas por átomos de bombardeo rápido. Ausencia de conjugados primarios de ácidos biliares, elevaciones en los conjugados de sulfato y glico-sulfato de ácidos di y trihidroxi colenoicos. 

Como parte de la evaluación complementaria, se realizó panendoscopia digestiva, sin encontrar varices ­esofágicas o gástricas. Se solicitó además ecocardiograma, y se encontró el corazón estructuralmente sano. La valoración por oftalmología no encontró alteraciones del fondo de ojo. Los huesos largos, evaluados mediante radiografía simple, se encontraron normales.

Después del diagnóstico, el paciente inició tratamiento con ácido cólico oral, y presentó mejoría clínica y bioquímica inmediata. Actualmente, el paciente continúa en buen estado clínico y bioquímico (Tabla 2). Se realizó panendoscopia digestiva de seguimiento, que se encontró normal.

Discusión

Las primeras descripciones de las alteraciones en la síntesis de AB fueron realizadas por Eyssen, et al. en 1972⁹. Posteriormente, en 1987, Clayton, et al. realizaron la primera descripción de la deficiencia de 3β-HSDH en un niño con colestasis intrahepática; consecutivamente se han informado nuevos casos, siendo esta deficiencia el error congénito más frecuente de la síntesis de AB¹⁰. La prevalencia estimada para la deficiencia de 3β-HSDH es de 0.99 por cada 10 millones¹¹.

Se ha descrito un diverso número de mutaciones del gen HSD3B7 (localizado en el cromosoma 16p11.2-12) que pueden causar ausencia completa de la actividad enzimática^12-14. La enzima 3β-HSDH se encuentra en el retículo endoplásmico y es necesaria para catalizar la conversión de 7α-hidroxicolesterol en 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona. Un defecto en esta enzima da lugar a la acumulación tanto de 7α-hidroxicolesterol como de ácidos biliares anormales que retienen el grupo 3-β-hidroxi y la estructura Δ5¹⁵.

La presentación clínica en la mayoría de los pacientes con deficiencia de 3β-HSDH comienza en la etapa neonatal, aunque el inicio puede ser variable (entre los 3 meses y los 14 años) ¹¹. La presentación y el diagnóstico de este paciente se realizó dentro del grupo etario comúnmente descrito.

No existen síntomas clínicos específicos que permitan diferenciar esta deficiencia enzimática de otros trastornos colestásicos. Las características clínicas iniciales son ictericia progresiva, hepatomegalia con o sin esplenomegalia y puede presentarse prurito, aunque este es un síntoma infrecuente¹⁵. Adicionalmente, puede­ haber síndrome de malabsorción, con esteatorrea, deficiencia de vitaminas liposolubles, pobre desarrollo pondoestatural asociado con clínica de raquitismo; ensanchamiento de las muñecas, rosario raquítico y piernas arqueadas^15-17. El paciente cursó con la clínica clásica de síndrome colestásico; sin embargo, el abordaje diagnóstico no se orientó por estos hallazgos.

Los datos bioquímicos señalan hiperbilirrubinemia conjugada, hipertransaminasemia, fosfatasa alcalina elevada con gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) normal, concentraciones de ácido biliar sérico totales bajas o normales^13-15. En el paciente, el hallazgo de la GGT levemente aumentada fue el dato clave que sugirió una anomalía en la síntesis de AB.

La histopatología varía con la edad del paciente y se correlaciona con la forma de presentación y la tasa de progresión de la enfermedad. En el lactante se encuentra hepatitis de células gigantes, tapones biliares canaliculares, estasis biliar de hepatocitos e inflamación del tracto portal con fibrosis variable. En niños mayores y adolescentes se encuentran características menos llamativas de la transformación de células gigantes, no obstante, la fibrosis se hace más prominente en las áreas portal y periportal, así como la cirrosis^18,19. En este paciente se encontró multinucleación sin células gigantes, bilirrubinoestasis y fibrosis. Estos hallazgos concuerdan parcialmente con lo referido en la literatura; sin embargo, como ya se ha mencionado, en la histopatología los resultados son variables.

El diagnóstico definitivo consiste en el análisis de los ácidos biliares excretados en la orina mediante técnicas de espectrometría de masas, siendo características la presencia de los ésteres sulfatados de los ácidos 3β, 7α-dihidroxi-5-colenoico y 3β, 7α, 12α-trihidroxi-5-colenoico; en el suero también se acumula el 7α-hidroxicolesterol. Como la enzima 3β-HSDH también se expresa en fibroblastos, su actividad puede determinarse en cultivos celulares, utilizando el 7α-hidroxicolesterol como sustrato^20-23. En el paciente descrito se encontró elevación de los conjugados de sulfato y de glicosulfato (469, 485 y 542) por espectrometría de masas. Estos hallazgos se describen clásicamente en la deficiencia de 3β-HSDH¹⁵.

El tratamiento de las alteraciones en la síntesis de AB consiste en incorporar, de forma exógena, ácidos biliares primarios que inhiben la 7α-hidroxilasa y disminuyen o eliminan la producción de ácidos biliares hepatotóxicos. La suplementación oral de ácido cólico (10-15 mg/kg/día) conduce a la supresión de la síntesis de ácidos biliares en la mayoría de los pacientes, con mejoría en las pruebas de función hepática, resolución de la ictericia y mejoría de las deficiencias nutricionales. Si en el diagnóstico se detecta fibrosis avanzada, el pronóstico no es bueno. El ácido ursodesoxicólico se ha utilizado para el tratamiento de la deficiencia de 3β-HSDH, pero es ineficaz debido a que es un ácido biliar secundario^14,24,25.

Hasta nuestro conocimiento, este es el primer reporte a nivel nacional de un paciente diagnosticado con colestasis por deficiencia de 3β-Δ5-C27-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Llama la atención el hallazgo de poliquistosis renal, entidad que no se encuentra con frecuencia en este padecimiento; no obstante, no se descarta que forme parte del espectro de las alteraciones peroxisomales. Este padecimiento constituye un diagnóstico de exclusión en las enfermedades colestásicas de la infancia, particularmente al encontrarse el nivel de GGT normal o levemente aumentada, y es susceptible de tratamiento oral, por lo que debe identificarse de forma temprana, además de referir a los pacientes a centros de atención especializada.