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Introducción
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1; OMIM 162200) o enfermedad de von Recklinghausen es una entidad genética1, con patrón de herencia autosómico dominante2-4, que presenta una incidencia de 1 entre 2,500 a 3,500 nacimientos2,4,5. Este síndrome se caracteriza clínicamente por cursar máculas café con leche, efélides en la región axilar e inguinal1,3,5,6, nódulos de Lisch en el iris (hamartomas)1,5,6, glioma en el nervio óptico6, neurofibromas cutáneos y plexiforme1,3,5,6, anomalías esqueléticas3,5,6 y mayor riesgo de desarrollo de tumores1,3. También se puede presentar déficit cognitivo2, dificultad en el aprendizaje2,3,5,7, trastorno en el patrón de sueño, epilepsia, macrocefalia y alteraciones en la neuroimagen7. La NF1 cursa con expresividad variable1,4,6, incluso en gemelos monocigóticos8,con casi el 100% de penetrancia6, y la morbimortalidad está asociada a complicaciones multisistémicas1, las cuales no son predecibles6. Los signos clínicos diagnósticos suelen aparecer durante la infancia y la pubertad3, por lo que son dependientes de la edad9, y el diagnóstico puede verse retrasado a edades tempranas. Es causada por mutaciones heterocigotas en el gen NF1 (OMIM 613113), un gen supresor de tumor que codifica una proteína denominada neurofibromina, que se encuentra en 17q11.23,4,6,9,10, con aparición de novo en aproximadamente el 50 a 60% de los casos4,7,10, ya que presenta el índice de mutaciones espontáneas más alto de todo el genoma9. A pesar de ser el trastorno neurocutáneo más frecuente1,5, el número de trabajos con un número amplio de niños son escasos1.
Por su parte, el complejo esclerosis tuberosa (CET OMIM 191100 y 613254) es igualmente un trastorno multisistémico con patrón de herencia autosómico dominante11-15. Se caracteriza por la presencia de crecimiento de hamartomas en el cerebro, ojos, piel, riñones, corazón, pulmón e hígado11,12,14, con aumento del riesgo de malignidad15. Se puede presentar, además, retraso mental, el cual está asociado con el genotipo, los túberes corticales y el síndrome convulsivo13. Estas alteraciones constituyen la principal causa de morbimortalidad15, además del trastorno del espectro autista16, entre otras alteraciones neurológicas. El CET cursa con expresividad variable, incluso en gemelos monocigóticos afectados, y presenta una penetrancia casi completa11. La incidencia del CET oscila de 1 entre 6,000 a 10,000 nacimientos14,15, y la mayoría ocurren de forma esporádica, con historia familiar en el 30% de los casos12,14. Es causado por mutaciones heterocigóticas en los genes supresores de tumor TSC1 (OMIM 605284), localizado en 9q34.13, que codifica a la hamartina, y el TSC2 (OMIM 191092), localizado en 16p13.3, que codifica a la tuberina11,12,14,15. Las mutaciones en estos genes se detectan en aproximadamente el 85 a 90% de los casos. Ambas proteínas (TSC1 y TSC2) juegan un rol en la regulación de metabolismo celular, proliferación y diferenciación, al participar en la estructura y función de un complejo multiproteico citosólico, que es un inhibidor de señalización mTOR1 (por sus siglas en inglés, mammalian target of rapamycin), por lo que actúan como supresores de tumor17.
El objetivo del presente estudio es exponer las características clínicas y epidemiológicas de una serie de pacientes pediátricos con diagnóstico de NF1 y CET atendidos en la Unidad de Genética Médica de la Universidad de Los Andes (UGM-ULA).
Métodos
El presente trabajo consiste en una serie de casos, en que se analizaron los datos clínicos y epidemiológicos disponibles de pacientes menores de 16 años atendidos en la consulta de la UGM-ULA entre enero de 2007 y diciembre de 2017.
Se incluyeron en el estudio pacientes con diagnóstico de NF1, de acuerdo con los criterios del Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. (Tabla 1)1,4,10. Igualmente, se incluyeron los pacientes con diagnóstico definitivo de CET, según el Grupo Internacional de la entidad actualizado en el 2012 (Tabla 2)14,18. Por lo tanto, se excluyeron aquellos pacientes que no reunieron los criterios clínicos mínimos para establecer dichos diagnósticos.
Tabla 1 Criterios clínicos diagnósticos de neurofibromatosis tipo 11,4,10
| Cumplen al menos dos de los siguientes criterios: |
| ≥ 6 máculas café con
leche con diámetro > 5 mm en prepúberes y > 15 mm
en púberes |
| Presencia de efélides
en la región axilar e inguinal (signo de Crowe) |
| ≥ 2 neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme |
| ≥ 2 nódulos de Lisch (hamartomas del iris) |
| Glioma en la vía óptica |
| Lesión ósea sugerente
de NF1: Displasia de esfenoides Displasia o adelgazamiento cortical de huesos largos con o sin pseudoartrosis |
| Antecedente familiar
de primer grado (padre, hermano o hijo) con diagnóstico de NF1 |
NF1: neurofibromatosis tipo 1.
Tabla 2 Criterios diagnósticos actualizados para el complejo esclerosis tuberosa 201214,17
*Una combinación de estos dos criterios mayores sin otros hallazgos no cumplen con el criterio de diagnóstico definitivo.
Resultados
Se analizaron 89 pacientes, 73 con NF1 y 16 con CET, que cumplieron los criterios de inclusión. De los pacientes menores de 8 años de edad, 41 (56.16%) presentaron NF1 y 8 (50%) CET (Tabla 3).
Tabla 3 Características epidemiológicas de los pacientes estudiados con neurofibromatosis tipo 1 y complejo esclerosis tuberosa
| Características/entidades | NF1 | Total | CET | Total | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| < 8 años | 8 a 15 años | < 8 años | 8 a 15 años | |||
| n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | |||
| Sexo Femenino Masculino |
23 (56.10) 18 (43.90) |
17 (53.13) 15 (46.87) |
40 33 |
5 (62.5) 3 (37.5) |
3 (37.5) 5 (62.5) |
8 8 |
| Procedencia por
estados Mérida Barinas Zulia Táchira Trujillo |
33 (80.49) 4 (9.76) 3 (7.31) 1 (2.44) - |
27 (84.38) 2 (6.25) 1 (3.12) 1 (3.12) 1 (3.12) |
60 6 4 2 1 |
7 (87.5) - - 1 (12.5) - |
6 (75) - 1 (12.5) - 1 (12.5) |
13 - 1 1 1 |
| Antecedentes familiares de la entidad* | 18 (43.90) | 7 (21.88) | 25 | 1 (12.5) | - | 1 |
| Sin antecedentes | 23 (56.10) | 25 (78.12) | 48 | 7 (87.5) | 8 (100) | 15 |
NF1: neurofibromatosis tipo 1; CET: complejo esclerosis tuberosa.
*En la Figura 3, se muestra un ejemplo de diversos familiares afectados con NF1.
De los pacientes incluidos, 58 (79.45%) presentaron dos criterios que definieron el diagnóstico de NF1, 14 (19.18%) presentaron tres criterios y uno (1.37%) presentó cuatro. Las máculas hipercrómicas estuvieron presentes en la totalidad de los casos, y las efélides en la región axilar e inguinal se presentaron en 29 pacientes (90.63%) del grupo de 8 a 15 años (Tabla 4). Los hallazgos adicionales encontrados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 4 Frecuencia de los criterios clínicos diagnósticos en los pacientes con neurofibromatosis tipo 1
| Criterios clínicos diagnósticos | < 8 años | 8 a 15 años | Total | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | |
| Máculas hipercrómicas | 41 | 100 | 32 | 100 | 73 | 100 |
| Efélides en la región axilar e inguinal | 11 | 26.83 | 29 | 90.63 | 40 | 54.79 |
| Familiar de primer grado | 21 | 51.22 | 4 | 12.5 | 25 | 34.25 |
| Neurofibromas | 2 | 4.88 | 13 | 40.63 | 15 | 20.55 |
| Nódulos de Lisch | 1 | 2.44 | 6 | 18.75 | 7 | 9.59 |
| Glioma del nervio óptico | 1 | 2.44 | 1 | 3.13 | 2 | 2.74 |
| Neurofibroma plexiforme | ‑ | ‑ | 1 | 3.13 | 1 | 1.37 |
Tabla 5 Hallazgos adicionales encontrados en los pacientes con neurofibromatosis tipo 1
| Otros hallazgos clínicos | < 8 años | 8 a 15 años | Total | % |
|---|---|---|---|---|
| Neurológicos | ||||
| Retraso psicomotor | 6 | 5 | 11 | 15.07 |
| Dificultad en el aprendizaje | 3 | 6 | 9 | 12.33 |
| Síndrome convulsivo | 4 | 2 | 6 | 8.22 |
| Trastorno de hiperactividad con déficit de atención | 1 | 5 | 6 | 8.22 |
| Retraso en el lenguaje | 2 | 3 | 5 | 6.85 |
| Autismo | ‑ | 1 | 1 | 1.37 |
| Mielomeningocele lumbar | 1 | ‑ | 1 | 1.37 |
| Cuadriparesia espástica | 1 | ‑ | 1 | 1.37 |
| Esqueléticos | ||||
| Escoliosis | 5 | 4 | 9 | 12.33 |
| Hiperlordosis lumbar | ‑ | 2 | 2 | 2.74 |
| Retraso pondoestatural | 2 | 4 | 6 | 8.22 |
| Neoplasias | 3 | 2 | 5 | 6.85 |
| Gastrointestinal: enfermedad de Hirschsprung | 1 | ‑ | 1 | 1.37 |
Diez (62.50%) pacientes presentaron dos criterios mayores para el diagnóstico de CET, cuatro (25%) presentaron tres criterios, un paciente (6.25%) presentó cinco criterios y también un paciente (6.25%) presentó siete criterios. Las máculas hipocrómicas estuvieron presentes en la totalidad de los casos; las displasias corticales y angiofibromas se detectaron en 5 (62.5%) pacientes, en el grupo de menores de 8 años (Tabla 6).
Tabla 6 Frecuencia de los criterios clínicos diagnósticos en los pacientes con complejo esclerosis tuberosa
| Criterios clínicos diagnósticos | < 8 años | 8 a 15 años | Total | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | |
| Máculas hipocrómicas | 8 | 100 | 8 | 100 | 16 | 100 |
| Displasias corticales | 5 | 62.5 | 4 | 50 | 9 | 56.25 |
| Angiofibromas | 5 | 62.5 | 3 | 37.5 | 8 | 50 |
| Nódulos subependimarios | 2 | 25 | 2 | 25 | 4 | 25 |
| Astrocitoma subependimario de células gigantes | ‑ | ‑ | 2 | 25 | 2 | 12.5 |
| Placa chagrín | ‑ | ‑ | 2 | 25 | 2 | 12.5 |
| Fibromas ungueales | 1 | 12.5 | 1 | 12.5 | 2 | 12.5 |
| Rabdomiomas cardíacos | 1 | 12.5 | ‑ | ‑ | 1 | 6.25 |
Discusión
La NF1 y el CET presentan un patrón de herencia autosómico dominante, por lo que ambos sexos se encuentran afectados por igual; en este trabajo se demostró la distribución por sexos. La mayoría de los pacientes estudiados son el primer caso en la familia, como se muestra en la Tabla 3. Como ya se mencionó, la presencia de antecedente familiar de primer grado constituye un criterio clínico diagnóstico de NF1 (Tabla 1); sin embargo, este criterio no es característico en el CET.
Los criterios clínicos diagnósticos para la NF1 son bastante sensibles y específicos en adultos, no así en niños menores de 8 años4,9. Además, no tienen en cuenta otros síntomas como la dificultad de aprendizaje, macrocefalia7,9 o la presencia de neoplasias, como el tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos9. En un estudio en 1,893 pacientes menores de 21 años con NF1, se encontró que el 46% de los pacientes eran el primer caso en la familia y no cumplían criterios diagnósticos antes del primer año de edad, mientras que a los 8 años los cumplían el 97% y a los 20 años, el 100% de los casos9,19. Este aspecto se evidenció en el presente estudio, en el cual fueron excluidos nueve lactantes que presentaron solamente máculas café con leche sin ningún otro criterio; sin embargo, estos pacientes se mantienen en seguimiento de evolución del fenotipo.
Las máculas café con leche constituyen el hallazgo clínico más frecuente9,10 y precoz de NF1, y pueden ser congénitas o aparecer a lo largo del primer año de vida (99% de los casos) y aumentar en número durante la infancia. Estas lesiones no se presentan en el cuero cabelludo, palmas ni plantas, y son de color y tamaño variable, incluso en un mismo individuo9 (Fig. 1); sin embargo, aunque son sugestivas, no son patognomónicas de la entidad. Hasta el 20% de los niños presentan una lesión hipercrómica aislada, el 4% tienen dos y menos del 1% de la población sana tiene más de tres (a estos pacientes se les debe realizar un seguimiento riguroso). Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran nevus hipercrómicos, mosaicismos pigmentarios, nevus melanocíticos congénitos, nevus spilus, urticaria pigmentosa macular o hiperpigmentación postinflamatoria20. Las máculas café con leche estuvieron presentes en todos los pacientes analizados en este estudio (Tabla 4) y constituyeron, sin duda, el principal motivo de consulta y causa del seguimiento clínico desde los primeros meses de vida.
Las efélides en la región axilar e inguinal, también conocidas como signo de Crowe, se observan generalmente entre el tercer y el quinto año de edad, y constituyen el hallazgo cutáneo más específico y, para algunos autores, casi patognomónico9.En nuestro estudio, este hallazgo estuvo presente en 29 (90.63%) pacientes en el grupo de 8 a 15 años con NF1, como se muestra en la Tabla 4. Por su parte, los neurofibromas pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo, generalmente después de la pubertad9. En nuestro estudio fue el cuarto criterio en pacientes con NF1, posterior al antecedente familiar de primer grado afectado con este síndrome (Tabla 4).
Se está considerando la importancia de los nevus anémicos y el xantogranuloma juvenil1,9 como criterios diagnósticos ante su asociación evidente y presentación temprana, ya que en niños menores de dos años y primer caso de NF1 en la familia se retardaría el diagnóstico1.
Los pacientes con NF1 pueden desarrollar complicaciones relacionadas con los neurofibromas plexiformes, con un riesgo aumentado de malignización hasta en un tercio de los casos7.Se ha descrito que del 8 al 13% de los casos de este síndrome pueden desarrollar dicho tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos en la edad adulta4,9, así como otros tipos de neoplasias en el sistema nervioso y leucemia mielomonocítica juvenil21. Es por ello que todo paciente pediátrico con diagnóstico o sospecha de NF1 sigue un esquema interdisciplinario de controles, además de evaluación por el servicio de oncología. Igualmente, se deben incluir dentro los criterios diagnósticos de NF1 la presencia de neoplasias.
La dificultad en el aprendizaje7,10,22,23 y la alteración en el comportamiento se presentan con mayor frecuencia en la NF1 que en la población general, asociadas con, entre otras alteraciones neurológicas, el retraso mental10,22,23, la dificultad en la coordinación motora10 y en el lenguaje10,23, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad10,22,23,el autismo22,23 y la migraña22. Algunos de estos hallazgos se muestran en la Tabla 5. Es probable que exista un subregistro al no representar criterios diagnósticos de la NF1, dado que los datos se obtuvieron de la historia clínica de la UGM-ULA y no de todos los servicios de interconsulta. Del mismo modo, el diagnóstico de algunas de estas alteraciones neurológicas no se realiza en etapas tempranas del desarrollo.
Por otra parte, el diagnóstico clínico del CET se basa en la identificación de criterios diagnósticos mayores y menores ya descritos14,18. Las máculas hipocrómicas estuvieron presentes en todos los pacientes evaluados en este trabajo (Fig. 2), seguidas de las displasias corticales en nueve pacientes (56.25%) (Tabla 6). Solo en un caso se detectó la presencia de rabdomiomas cardíacos, a diferencia de otros estudios donde dicho hallazgo fue el segundo más frecuente (70%)24, por lo que se recomienda en casos familiares o en los casos en los que se conoce el diagnóstico, la detección prenatal de esta alteración, necesaria para el seguimiento del CET.
A pesar de los avances en el CET, todavía quedan muchas acciones por hacer: la amplia presentación clínica a nivel neurológico, la identificación temprana con el objeto de brindar una vigilancia apropiada, la orientación anticipada y un tratamiento efectivo que modifique el curso y su pronóstico. Aunque el 90% de los afectados pueden desarrollar epilepsia y esta puede ser un síntoma inicial25, dicho trastorno no se encuentra citado entre los criterios diagnósticos del CET.
El protocolo diagnóstico-terapéutico interdisciplinario del CET precisa de coordinación entre múltiples especialidades pediátricas y del adulto: Obstetricia, Neurología, Psiquiatría, Oftalmología, Odontología, Cardiología, Neumología, Gastropediatría, Nefrología, Urología, Dermatología, Oncología, Radiología y Genética Médica26.
Este estudio muestra los diferentes hallazgos clínicos encontrados en NF1 y CET, dos entidades neurocutáneas con presentación más frecuente en la práctica clínica, haciendo énfasis en su forma de presentación. Además, se discuten los criterios diagnósticos, que deben ser periódicamente revisados con el objeto de aumentar la detección a edades más tempranas y brindar una evaluación médica interdisciplinaria y un oportuno asesoramiento genético familiar, ya sea en los casos nuevos o en los familiares (Fig. 3), sabiendo que existe un riesgo del 50% de que la NF1 o el CET se presenten en el descendiente de algún afectado.
Figura 3 Genealogía que muestra una entidad con patrón de herencia autosómica dominante como es la NF1, donde ambos sexos se encuentran afectados. En todas las generaciones hay personas con la entidad y se puede observar incluso la trasmisión de varón a varón (padre e hijo de sexo masculino afectados). El caso índice en esta familia fue III:5 (se señala con la flecha).
