Introducción

En pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST), el término «pretratamiento» se refiere al inicio de la combinación de ácido acetilsalicílico más un inhibidor P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) previo a conocer la anatomía coronaria por cateterismo (cinecoronariografía), realizado en la ambulancia, en la sala de emergencia o en la sala de hemodinamia¹.

La importancia del tratamiento con un inhibidor P2Y12 más ácido acetilsalicílico en pacientes con SCASEST sometidos a manejo invasivo previo a la cinecoronariografía, denominado «pretratamiento», ha sido y sigue siendo motivo de un controvertido debate, con argumentos eficaces y razonables a favor y en contra de esta estrategia².

La justificación del pretratamiento es atractiva: la administración temprana garantizaría suficiente tiempo para que los agentes antiplaquetarios orales, que tienen un inicio de acción relativamente lento, logren su efecto óptimo antes y durante la intervención coronaria percutánea, y brinden más protección contra complicaciones trombóticas durante este periodo vulnerable. Por el contrario, el pretratamiento puede aumentar el riesgo de hemorragias (más notable en diagnósticos erróneos o en pacientes sin arteriopatía coronaria), además de prolongar la hospitalización si el paciente necesita una cirugía de by-pass aortocoronario³.

No siempre las recomendaciones de las guías son el reflejo del mundo real, como lo demuestra el registro sueco de angiografía coronaria y angioplastia, que incluye 64,857 pacientes con SCASEST que se sometieron a procedimientos entre 2010 y 2018. Un total de 59,894 pacientes (92.4 %) recibieron pretratamiento con un inhibidor del receptor P2Y12, el 43.7% con clopidogrel, el 54.5% con ticagrelor y el 1.8% con prasugrel⁴. El pretratamiento en el SCASEST de acuerdo con lo que recomiendan las guías europeas podría no ajustarse al mundo real y a los diferentes escenarios que se presentan. Esto cobra relevancia en centros hospitalarios y áreas sanitarias donde es difícil cumplir con un manejo precoz en numerosas ocasiones (centros sin intervencionismo percutáneo 24 horas, salas ocupadas, recurso humano no disponible, retrasos en los traslados, entre otros), haciendo necesaria una valoración individualizada de los pacientes⁵.

Recientemente se ha producido un cambio de las recomendaciones en las guías de práctica clínica. La guía europea del año 2017 sobre SCASEST recomendaba el tratamiento sistemático en el momento del diagnóstico con un segundo antiagregante, con el objetivo de alcanzar una inhibición plaquetaria óptima en el momento del implante del stent, con un nivel de evidencia IA⁶; sin embargo, en la última edición de 2021 esta recomendación es de clase III A en quienes van a tener una estrategia invasiva precoz, quedando ligada esta indicación a la precocidad o no de la cinecoronariografía⁷.

Existen argumentos razonables a favor y en contra del pretratamiento. Basándonos en conceptos de aquellos que las defienden y de los que están en contra, hicimos una revisión sistemática exclusivamente de la búsqueda de pretratamiento en SCASEST en PubMed, Cochrane y Embase en los últimos 5 años, con las siguientes palabras clave: SCASEST, antitrombóticos, antiagregantes plaquetarios y pretratamiento.

El objetivo de nuestra revisión es demostrar que el pretratamiento no debería ser una recomendación de clase III como indican las guías actuales, sino que debería realizarse de acuerdo al riesgo isquémico y de sangrado que tiene el paciente cuando no es estudiado de emergencia, principalmente dentro de las 2 horas.

Pretratamiento sí o no

«Las deliberaciones sobre las guías son como las salchichas; es mejor no verlas hacerse»³. Con esta frase provocativa citando a Otto von Bismarck, Milton Packer expresó su escepticismo sobre las inconsistencias de algunas guías internacionales⁸.

Somos conscientes de que necesitamos guías, ya que potencialmente resumen la mejor evidencia científica disponible sobre un tema específico en un determinado momento y ayudan a estandarizar nuestros tratamientos. Sin embargo, estas deben interpretarse críticamente y no literalmente, ya que practicar la medicina implica combinar un conocimiento profundo de la literatura científica, el juicio clínico y una estricta metodología de «ensayo y error»⁹.

Sabemos que la inhibición de la actividad plaquetaria desempeña un papel clave en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de SCASEST, y en especial en aquellos que van a ser sometidos a una intervención coronaria percutánea, pues como mencionamos anteriormente esto lleva a una disminución de las complicaciones trombóticas. Sin embargo, solo el 65% de los pacientes representados en los ensayos clínicos (y aún menos en los registros de la práctica clínica) seguirán esta estrategia de tratamiento. El 35% restante, bien por tener un diagnóstico alternativo o por requerir tratamiento quirúrgico, no solo no se beneficiarán de los efectos del pretratamiento, sino que tendrán un riesgo hemorrágico añadido.

Esto fue demostrado en el estudio ACUITY, en el que aproximadamente el 30% de todos los pacientes incluidos no tuvieron diagnóstico de SCASEST¹⁰. Además, dentro de las primeras 48 horas del ingreso del paciente la tasa de eventos isquémicos durante esta ventana de tiempo fue extremadamente baja (< 1%), y por lo tanto difícil de prevenir, no demostrándose un beneficio en cuanto a su disminución¹¹. Por lo tanto, los que sostienen que el pretratamiento no estaría indicado se basan en priorizar la seguridad del paciente evitando procedimientos diagnósticos agresivos y tratamientos farmacológicos innecesarios, sosteniendo el principio Primum non nocere¹¹.

La recomendación III A para el pretratamiento sugerida por las guías se basa en el Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry⁴ y los estudios PRAGUE-8¹², CREDO¹³, ISAR-REACT-5¹⁴ y ACCOAST¹⁵. Todos tienen importantes limitaciones para sostener esta recomendación², y además, solo el estudio ACCOAST comparó directamente con y sin pretratamiento con el mismo inhibidor potente de P2Y12 (prasugrel) entre pacientes con SCASEST con manejo invasivo planificado (2 a 48 horas antes de la angiografía coronaria). El pretratamiento se llevó a cabo con una dosis de carga de 30 mg de prasugrel en el momento del diagnóstico de SCASEST (que ocurrió 4.2 horas antes de la angiografía), con la dosis de carga aprobada de 60 mg administrada después de la angiografía selectiva para pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea. El estudio demostró un efecto perjudicial a los 30 días en términos de seguridad (aumento de sangrados y de sangrados potencialmente mortales) y sin ninguna señal de eficacia, concluyendo que el pretratamiento con prasugrel no reduce significativamente los eventos isquémicos y es causa de un aumento significativo del sangrado mayor⁴.

El estudio tiene importantes limitaciones, además de haber sido suspendido precozmente, pues fueron incluidos pacientes que tenían contraindicación en las guías para la utilización de prasugrel, como mayores de 75 años y con bajo peso corporal (< 60 kg), constituyendo el 23% del total de los pacientes; estas características clínicas confieren un alto riesgo de sangrado, y se observó que 13 de los 25 eventos de sangrado sucedieron en este grupo de pacientes. Otro de los aspectos relevantes es que los pacientes tratados médicamente fueron el 25% de la cohorte del estudio (n = 1014), comparando el pretratamiento con prasugrel con un inhibidor P2Y12 sin protocolo, o sea, a criterio del médico tratante².

Debemos considerar que la contraindicación del pretratamiento está en relación al riesgo isquémico que presentan los pacientes. Con intermedio o alto riesgo es mandatorio el estudio angiográfico dentro de las primeras 24 horas, por lo cual quedan expuestos a un tiempo más prolongado sin pretratamiento. De acuerdo con la opinión de los autores de las guías europeas, esta recomendación se basa en el resultado de un análisis de subgrupos del ensayo global neutral TIMAC (Timing of Intervention in Acute Coronary Syndromes)¹⁶, que demostró que la revascularización tardía estaba asociada con una mayor incidencia de revascularización de urgencia del vaso culpable, apoyando así una evaluación invasiva temprana sistemática y una eventual revascularización. Sobre estos resultados, las guías europeas, publicadas en agosto de 2021, recomiendan una estrategia invasiva precoz para pacientes con SCASEST con un riesgo GRACE > 140 (clase I, nivel de evidencia A), quedando discrepancias sobre cuál es el momento óptimo para la angiografía invasiva en los pacientes con SCASEST de intermedio y alto riesgo¹⁷.

Los argumentos que sostienen que el pretratamiento es beneficioso en estos pacientes son las ventajas teóricas que ofrece esta estrategia, como se mencionó anteriormente, entre las que se incluyen más tiempo para que el inhibidor del P2Y12 oral logre sus efectos antiplaquetarios completos, más protección isquémica a la espera de la coronariografía, menos complicaciones trombóticas periprocedimiento y menos necesidad de administración de rescate de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en caso de intervención coronaria percutánea¹⁸.

Varios ensayos han comparado estas dos estrategias y en general no se han observado diferencias significativas con respecto a los resultados clínicos¹⁶,¹⁹-²¹. Sin embargo, los análisis post hoc de estos ensayos y metaanálisis recientes sugieren que una estrategia precoz puede reducir los eventos isquémicos recurrentes²² y la mortalidad, en especial en los subgrupos de mayor riesgo²³.

Probablemente el primer trabajo publicado sobre esta estrategia sin pretratamiento fue el estudio EARLY, que investigó cuál era el momento óptimo de la estrategia invasiva en el SCASEST sin tratamiento previo con inhibidores del receptor P2Y12. Fue un estudio prospectivo, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado para comparar, en pacientes con SCASEST de riesgo intermedio y alto, dos estrategias invasivas (muy precoz y tardía) en cuanto a eficacia. El objetivo primario fue la tasa de muerte de causa cardiovascular y los eventos isquémicos recurrentes en 1 mes²⁴.

Este estudio demostró que una estrategia muy temprana (< 2 horas) se asoció con una tasa significativamente menor de muerte de causa cardiovascular y de eventos isquémicos recurrentes que requieren revascularización urgente en comparación con una estrategia diferida (12 a 72 horas). Reforzando aún más este resultado, una estrategia muy temprana se asoció con una tasa más baja de oclusión total de la arteria culpable en el momento de la angiografía coronaria, en comparación con una estrategia diferida. Ambas estrategias tuvieron una seguridad similar en términos de eventos hemorrágicos. También la estrategia temprana se asoció con una hospitalización más corta, lo cual estuvo relacionado con una reducción significativa de los eventos isquémicos recurrentes que requieren revascularización urgente en aquellos pacientes que fueron a una estrategia invasiva precoz. Es de destacar que, fortaleciendo aún más estos hallazgos, se observó una tasa significativamente más alta de vasos culpables totalmente ocluidos en el grupo diferido en el momento de la coronariografía inicial. Estos resultados apoyan que, en pacientes no pretratados, una estrategia invasiva muy precoz es superior a una estrategia invasiva tardía²⁴.

Por lo tanto, este estudio demostró que, en los pacientes con SCASEST de riesgo intermedio y alto sin tratamiento previo, una estrategia invasiva muy temprana se asoció con una reducción significativa de los eventos isquémicos en el momento de la intervención coronaria percutánea, pero en los que se retrasó la estrategia invasiva, cuyo promedio fue de 18 horas y con intervalos de tiempo entre 11 y 23 horas, similar a los intervalos que las guías actuales sugieren sin tratamiento, se traduce en una alta recurrencia de eventos isquémicos en el momento de la coronariografía. Este trabajo avala nuestra hipótesis de que el paciente que no es estudiado de emergencia, o sea, en las primeras horas de ingresado, debería recibir pretratamiento con inhibidores del receptor P2Y12 hasta que se realice la coronariografía.

En el año 2020 fue publicado el estudio DUBIUS, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, realizado en pacientes con SCASEST tratados de forma invasiva, que evaluó la eficacia y la seguridad de una estrategia de tratamiento previo con ticagrelor en comparación con ningún tratamiento previo y la administración de ticagrelor o prasugrel después de definir la anatomía coronaria con manejo invasivo planificado²⁵. A diferencia del estudio EARLY, se observaron tasas bajas y similares del criterio principal de valoración entre los grupos. En consecuencia, el estudio se detuvo después del segundo análisis intermedio para evitar una aleatorización inútil de pacientes a tratamientos que muy probablemente no se asociaran con diferentes resultados clínicos. Los eventos adversos que contribuyeron al criterio principal de valoración combinado fueron menos frecuentes de lo previsto.

En este ensayo se planteó la hipótesis de que una estrategia sin pretratamiento sería superior al pretratamiento en términos de resultados netos, basándose esta suposición de superioridad en el impacto anticipado de eventos hemorrágicos en el grupo de pretratamiento en comparación con los eventos isquémicos en el grupo sin tratamiento previo. Tal suposición se basó en el ensayo ACCOAST. El intervalo medio de 23 horas entre la aleatorización y la angiografía coronaria observado en el DUBIUS y de 18 horas en el EARLY es lo que refleja la práctica común de la estrategia invasiva temprana en los pacientes con SCASEST, lo cual pudo haber contribuido a las bajas tasas de eventos adversos observadas en el primero. De hecho, en series del mundo real, el tiempo medio hasta la angiografía coronaria es más largo, lo que teóricamente podría dar más aval al pretratamiento y alterar positivamente la ecuación del beneficio neto²⁶.

Ferreiro²⁷, en su editorial sobre el ensayo EARLY, concluye que el debate sobre el pretratamiento con inhibidores orales de P2Y12 en pacientes con SCASEST está lejos de terminar, y más importante aún, la evidencia disponible sugiere que una estrategia de «talla única» (es decir, el uso sistemático de pretratamiento o la contraindicación absoluta de este) como establecen las guías es ciertamente inadecuada. El camino a seguir debe ser un enfoque individualizado basado en una evaluación cuidadosa del riesgo isquémico y hemorrágico individual, y de la logística local y los estándares de práctica particular de cada centro.

Las ventajas y desventajas del pretratamiento se esquematizan en la figura 1.

Figura 1 Ventajas y desventajas de realizar pretratamiento en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. 

Conclusión

El debate sobre el pretratamiento con inhibidores del receptor P2Y12 en pacientes con SCASEST está lejos de terminar. La evidencia disponible sugiere que una estrategia de «talla única», es decir, el uso sistemático de pretratamiento o su evitación absoluta, es inadecuada. El objetivo debería ser un enfoque individualizado basado en una evaluación cuidadosa del riesgo isquémico y hemorrágico, de la logística local y de los estándares de la práctica diaria.

Contribución de los autores

Conceptualización: JOEB, RB y JPRB. Metodología: RB, JOEB y JPRB. Preparación del documento original: JPRB, JOEB y RB. Revisión y edición: JPRB, JOEB y RB.