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Introducción
La enfermedad por coronavirus del 2019 (COVID-19) es una infección viral aguda secundaria al coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2). Alrededor del 80% de los pacientes con COVID-19 tiene síntomas leves a moderados, 14% desarrolla enfermedad grave (disnea, taquipnea, hipoxia) y cerca del 6% progresa a un estado crítico (insuficiencia respiratoria, choque séptico o disfunción multiorgánica)1. La respuesta inflamatoria sistémica no controlada, resultado de la liberación de grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, es el mecanismo subyacente esencial del síndrome respiratorio agudo grave y la insuficiencia orgánica múltiple, principales causas de muerte de la COVID-192.
En relación concomitante con el estado inflamatorio, las personas con infección por SARS-COV-2 desarrollan un estado hipercoagulable. Varios estudios han descrito alteraciones de la hemostasia en la COVID-19. El estado de hipercoagulabilidad se caracteriza por elevación de los valores de fibrinógeno, dímero D, trombocitosis y acortamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) provocado por cifras elevadas del factor VIII (FVIII) y el factor de von Willebrand (fvW)2-6. En etapas más avanzadas puede registrarse ligera prolongación del TP y el TTPa, así como discreta trombocitopenia (100-150/L). Los signos de coagulación intravascular diseminada (CID) y el aumento del dímero D se relacionaron con un mayor riesgo de muerte en una cohorte china en Wuhan7.
El estado de hipercoagulabilidad secundario al SARS-CoV-2 se ha vinculado sobre todo con un riesgo elevado de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), pero también con trombosis arteriales. Por otra parte, como se ha demostrado en series de necropsias, la infección induce vasculopatía y trombosis de pequeños vasos, de manera predominante en el parénquima pulmonar (algunos especialistas lo denominan en la actualidad coagulopatía intravascular pulmonar), aunque en etapas avanzadas puede afectar la microvasculatura en otros sitios, como piel o riñones8-11. Se ha notificado una elevada incidencia de trombosis a pesar de la administración de dosis profilácticas de heparinas, en particular en pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI)12-14. Algunos autores han observado una incidencia acumulada de trombosis durante la hospitalización superior al 25%12,15-17, que supera valores de 40% en pacientes en estado crítico13,18. Además, hasta la mitad de las trombosis puede detectarse en las primeras 24 h de la hospitalización17. Se ha sugerido que la heparina podría incrementar la supervivencia de los pacientes con COVID-19 crítico1. En conclusión, los estudios señalan un mayor riesgo trombótico, similar o incluso mayor que el observado en individuos críticos sin COVID-19, a pesar de la profilaxia antitrombótica.
La evidencia clínica sugiere hasta ahora que la prevención de la trombosis sería una pieza vital del tratamiento integral de los pacientes con COVID-19. Sin embargo, hasta la fecha no hay estudios controlados/aleatorizados ni evidencia científica sólida acerca del mejor esquema terapéutico antitrombótico en estos pacientes. En consecuencia, el grupo Cooperativo Latinoamericano de Hemostasia y Trombosis (CLAHT) reunió un panel de expertos representantes de diferentes sociedades científicas e instituciones de Latinoamérica con la finalidad de revisar la evidencia actual y sugerir medidas de tromboprofilaxia y tratamiento de los episodios trombóticos en pacientes con sospecha de COVID-19, adaptadas a las características de la región. Estas recomendaciones se aplican a la fecha de preparación de este documento y deben revisarse de manera periódica, ya que ésta es una enfermedad nueva y se hallan en curso numerosos estudios aleatorizados.
Metodología
Se designó a un comité de redacción constituido por siete miembros de cuatro países del grupo CLAHT, que se encargó de la búsqueda y revisión de las publicaciones médicas (fecha de la última actualización bibliográfica: 25 de mayo de 2020). Se invitó a las sociedades de hemostasia y trombosis y de hematología de Latinoamérica y otras instituciones médicas a aportar sus propias guías terapéuticas. Se convocó a una reunión virtual con expertos y representantes de sociedades científicas para la valoración de las publicaciones científicas hasta el momento actual y las guías locales e internacionales.
En esta reunión (27 de abril de 2020), en la que participaron 80 asistentes (datos de contacto: 44), se analizaron los temas sobre los que no se dispone de datos y se realizó una primera aproximación al consenso. Además, se compararon las siguientes guías latinoamericanas disponibles al momento de la reunión: Sociedad Argentina de Hematología (versión en línea), Associação Brasileira de Hematología e Hemoterapia y Sociedade Brasileira de Trombose e Hemostasia (aportada por los autores), Sociedad Boliviana de Hemostasia y Trombosis (aportada por los autores), Sociedad Paraguaya de Hematología (versión en línea compartida en Twitter), Sociedad Mexicana de Trombosis y Hemostasia (aportada por los autores) y Pautas de la Unidad de Hemostasis y Trombosis del Hospital de Clínicas de Montevideo, Uruguay (aportada por los autores).
Figura 1 Algoritmo de manejo antitrombótico del paciente internado con sospecha o diagnóstico de COVID-19. TTPa: Tiempo de Tromboplastina Parcial activado; DD: Dímero D; TEV: tromboembolia venosa.
Las conclusiones de la reunión virtual se recogieron en un manuscrito enviado (9 de mayo de 2020) para su revisión a todos los representantes nacionales del CLAHT y a algunos de los expertos participantes de la reunión (quienes enviaron datos de contacto y manifestaron interés en revisar el manuscrito). Se invitó a los que recibieron el documento a compartirlo con otros expertos que desearan ofrecer sus comentarios. Este correo electrónico se envió a 36 personas y se obtuvieron 15 respuestas.
El comité de redacción, luego de valorar las respuestas y sugerencias, redactó un nuevo escrito que incluyó también las guías de Colombia (aportada por sus autores), Panamá (aportada por sus autores) y la versión completa de las guías paraguayas. Este documento se remitió (18 de mayo de 2020) a los miembros del grupo CLAHT (n = 386) para su revisión y de nueva cuenta se invitó a compartirlo con expertos que quisieran emitir comentarios. Se obtuvieron 20 respuestas. Además, se realizó una encuesta en línea entre los participantes acerca de algunos temas sobre los que no existe consenso y a la que respondieron 90 personas.
Las recomendaciones o sugerencias de este documento se basan en las publicaciones internacionales adaptadas a la situación local de Latinoamérica. En los puntos controvertidos o sin acuerdo se consignan las diferentes opiniones. El documento se revisó otra vez el 8 de julio.
Recomendaciones: control del riesgo de trombosis relacionada con la COVID-19
1. Todos los pacientes hospitalizados requieren vigilancia de la coagulación al menos con hemograma, tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), fibrinógeno y dímero D. En los pacientes en estado crítico, este seguimiento debe realizarse cada 24 a 48 h, según sean la disponibilidad de las pruebas y la capacidad del laboratorio19. Las tablas 1 y 2 muestran los criterios para el diagnóstico de coagulación intravascular diseminada (CID)20 y de coagulopatía inducida por sepsis (CIS)21 de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
Tabla 1 Escala de CID de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
| Variable | Valor | Puntuación |
|---|---|---|
| Recuento plaquetario (103/µL) | 50 a 100 | 1 |
| <50,000 | 2 | |
| Prolongación del tiempo de protrombina (segundos en relación con el valor de referencia) | 3-6 | 1 |
| > 6 | 2 | |
| Fibrinógeno (mg/dL) | < 100 mg/dL | 1 |
| Dímero D (ng/mL) | 1,000-3,000 | 1 |
| > 3.000 | 2 |
*Una puntuación ≥ 5 indica CID.
Tabla 2 Escala de coagulopatía inducida por sepsis (CIS) de la International Society on Thrombosis and Haemostasis
| Parámetro | 0 puntos | 1 punto | 2 puntos | |
|---|---|---|---|---|
| Tiempo de Protrombina | TP-INR | ≤ 1.2 | > 1.2 | > 1.4 |
| Coagulación | Cuenta de plaquetas (103/µL) | ≥ 150 | < 150 | < 100 |
| FOS Total | Suma de 4 | 0 | 1 | ≥ 2 |
≥ 4 puntos: diagnóstico de coagulopatía inducida por sepsis.
FOS: falla orgánica secuencial.
El total de FOS es la suma de la FOS respiratoria, cardiovascular, hepática y renal.
TP-INR: tiempo de protrombina expresado en INR.
2. Todos los pacientes hospitalizados con COVID-19 (excepto los que tienen hemorragia o alto riesgo de hemorragia según las guías NICE 2019 (tabla 3)22,23 requieren tromboprofilaxia. La profilaxia debe iniciarse en el momento de la hospitalización, aunque no se disponga aún del resultado de la prueba confirmatoria de SARS-CoV-2.
Tabla 3 Contraindicación para tromboprofilaxia (modificado a partir de Nice Clinical Guidelines 92-Venous Thromboembolism 2019 y de la guía ASH para COVID-19)
| Uno o más de los siguientes factores de riesgo (a menos que el riesgo de ETEV sea mayor que el riesgo de hemorragia) |
|---|
| − Hemorragia |
| − Anomalía hemorrágica adquirida |
| − Administración concomitante de anticoagulantes |
| − Anestesia por punción lumbar, epidural o espinal en las siguientes 12 h |
| − Anestesia por punción lumbar, epidural, espinal en las 4 h previas |
| − Accidente vascular hemorrágico cerebral agudo |
| − Trombocitopenia < 25 × 103/µL |
| − Hipertensión sistólica no controlada: ≥ 230/120 mmHg |
| − Enfermedad hemorrágica hereditaria no tratada |
3. No existe evidencia en relación con la administración de ácido acetilsalicílico vinculada con la tromboprofilaxia en COVID-19. En pacientes que ya lo consumen de manera crónica para otras indicaciones se sugiere continuar con él con el seguimiento habitual.
No hay datos sobre la administración de anticoagulantes orales directos (ACOD) en pacientes hospitalizados con COVID-19. Está indicado el cambio a HBPM o HNF si lo tomaban antes de la hospitalización.
En pacientes estables puede mantenerse el tratamiento con ACOD tras considerar la variabilidad de la función renal y la interacción con otros fármacos. Se recomienda no utilizarlos si el paciente recibe antivirales o bloqueadores de IL6/IL6R por el marcado incremento de los valores plasmáticos de los ACOD24.
Dosis de heparinas
La dosis adecuada para la prevención de la trombosis se encuentra bajo revisión. Existen diferentes opiniones acerca de qué situaciones clínicas se benefician de incrementar la heparina de dosis profilácticas a dosis intermedias o terapéuticas. El riesgo de hemorragia en COVID-19 parece ser bajo, si bien no se han publicado estudios específicos sobre esta complicación. Sin embargo, se han notificado casos de hemorragia mayor, por lo que el tratamiento anticoagulante debe individualizarse, con revaloración diaria de las dosis5,17,25-27.
4. Pacientes internados en sala general (enfermería) y sin factores de riesgo adicionales para trombosis o riesgo elevado de hemorragia. Los pacientes con COVID-19 hospitalizados, que no se encuentran en terapia intensiva, tienen un riesgo elevado de trombosis hasta de 6 a 9%, una incidencia mayor que los pacientes médicos hospitalizados por otras enfermedades (1-1.5%)17. Todos los individuos hospitalizados con COVID-19, sin contraindicación de anticoagulación, deben recibir una dosis profiláctica regular de heparina de bajo peso molecular (HBPM) ajustada al peso o IMC y a la función renal. Si no se dispone de HBPM, se puede utilizar la heparina no fraccionada (HNF) o fondaparinux (tabla 4).
Tabla 4 Dosis regular de profilaxia con HNF, HBPM y fondaparinux con ajustes de acuerdo con peso y función renal
| Dosis regular | Optimización por peso | Insuficiencia renal | |
|---|---|---|---|
| Enoxaparina | 40 mg SC cada 24 h | 80-99 kg: 40-60 mg SC cada 24 h ≥ 100 kg: 80 mg SC cada 24 h | ClCr 15-29 mL/min: Reducir dosis al 50% ClCr < 15 mL/min: contraindicada; usar HNF |
| Nadroparina | 3,800 UI SC cada 24 h | > 70 kg: 5,700 UI SC cada 24 h | ClCr 30-50 mL/min: Reducir dosis al 25% ClCr < 30 mL/min: contraindicada; usar HNF |
| Dalteparina | 5,000 UI SC cada 24 h | 100-139 kg: 7,500 UI SC cada 24 h 140-180 kg: 5,000 UI SC cada 12 h | ClCr ≤ 30 mL/min: 5,000 UI SC cada 24 h |
| Bemiparina | 3,500 UI SC cada 24 h | < 60 kg: 2,500 UI SC cada 24 h | ClCr ≤ 30 mL/min: Reducir dosis al 25% |
| Tinzaparina | 50 UI/kg/ día | ClCr < 20 mL/min: contraindicada | |
| Fondaparinux | 2.5 mg SC cada 24 h | ClCr 20-29 mL/min: 2.5 mg cada 48 h ClCr < 20 mL/min: contraindicado; usar HNF | |
| HNF | 5,000 UI SC cada 12 h | IMC > 30 kg/m2: 5,000 UI SC cada 8 h | Mantener dosis |
*IMC: índice de masa corporal; SC: subcutáneo.
5. Pacientes internados en sala general (enfermería) con factores de riesgo adicionales (tabla 5): no existe evidencia sobre la dosis anticoagulante ideal para estos pacientes. Algunos expertos mantienen dosis profiláctica regular de HBPM ajustada al peso o IMC y a la función renal. Otros han recomendado incrementar a dosis intermedias de heparina. No existen criterios validados para la definición de alto riesgo trombótico en COVID-19, aunque sí otras escalas para calcular el riesgo de trombosis en enfermos hospitalizados28,29. En la tabla 6 se detallan las dosis consideradas por estudios clínicos y recomendadas por diferentes expertos y sociedades científicas14,18,25,30.
Tabla 5 Factores de riesgo trombótico adicionales
| Por laboratorio | PCR > 150 mg/L Dímero D: 3 veces el valor normal IL-6 > 40 pg/mL, ferritina > 1,000 ng/mL, linfopenia < 800/mL | Dímero D: 6 veces el valor normal a pesar de enfermedad subyacente controlada | Calificación de CID ≥ 5 o CIS ≥ 4 |
| Clínicos | Trombofilia conocida | Antecedente de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o arteriopatía isquémica | Cáncer activo con bajo riesgo de hemorragia |
No existe una escala de riesgo trombótico o hemorrágico específica para COVID-19; se utilizan marcadores de inflamación que se han informado en relación con la infección por SARS-CoV-2, además de factores de riesgo en escalas como Padua o IMPROVE28,29.
Tabla 6 Dosis profilácticas intermedias utilizadas en estudios clínicos de COVID-19
| Medicación | Dosis | Publicación/referencia |
|---|---|---|
| Enoxaparina | 40 mg SC cada 12 h | SISET30 |
| Enoxaparina | 1 mg/kg SC cada 24 h 0.5 mg/kg SC cada 12 h | SETH25 |
| HBPM (no especificada) | Dosis terapéutica para profilaxia antitrombótica | Llitjos, et al.18 |
| Nadroparina | 5,700 IU cada 12 h (doble de la dosis profiláctica regular) | Klok, et al.12,14 |
Considerar ajuste según función renal y contraindicaciones para dosis elevadas como plaquetas < 50,000/uL y hemorragia.
6. Pacientes con ventilación mecánica sin sospecha ni diagnóstico de trombosis. No se ha alcanzado consenso en cuanto a la dosis de HBPM, HNF o fondaparinux en pacientes críticos con ventilación mecánica sin confirmación ni sospecha de TEV aguda, pese a que algunos grupos se hallan a favor de considerar las dosis terapéuticas en las siguientes situaciones: ventilación mecánica invasiva, hipoxemia resistente, inestabilidad hemodinámica vinculable a la enfermedad subyacente o una calificación de coagulopatía inducida por sepsis (CIS) ≥ 413,25.
7. Pacientes con sospecha o diagnóstico de trombosis. La dosis terapéutica de HBPM, HNF o fondaparinux se indica en casos de sospecha o confirmación de TEV aguda o en pacientes ya anticoagulados.
8. Pacientes que con alta hospitalaria: es razonable mantener la profilaxis antitrombótica después del egreso hospitalario en el paciente con alto riesgo de trombosis o inmovilización. El riesgo hemorrágico debe ponderarse y reevaluarse de forma periódica.
Las dosis terapéuticas de heparinas se describen en la tabla 7. Se recomienda disminuir a dosis profilácticas (tabla 4) con plaquetas < 50,000/L y suspender con plaquetas < 25,000/L o si existe hemorragia.
Tabla 7 Dosis terapéuticas de HNF, HBPM y fondaparinux con ajustes para peso y función renal
| Dosis terapéutica | Obesidad | Insuficiencia renal | |
|---|---|---|---|
| Enoxaparina | 1 mg/kg SC cada 12 h | 1 mg/kg SC cada 12 h Observar función renal | ClCr 15-29 mL/min: 1 mg/kg cada 24 h o HNF ClCr < 15 mL/min: evitar (usar HNF) |
| Nadroparina | < 50 kg: 3,800 IU SC cada 12 h 50-59 kg: 4,750 IU SC cada 12 h 60-69 kg: 5,700 IU SC cada 12 h 70-79 kg: 6,650 IU SC cada 12 h 80-89 kg: 7,600 IU SC cada 12 h ≥ 90 kg: 8,550 IU SC cada 12 h | CrCl 30-50 mL/min: Administrar 25% de la dosis CrCl < 30 mL/min: contraindicado | |
| Dalteparina | 200 IU/kg diarias por 30 días, seguidas de 150 IU/kg SC el resto del tiempo de tratamiento (dosis máxima: 18.000 IU día) Reducir dosis 17-33% con plaquetas < 100,000/uL | CrCl ≤ 30 mL/min: Ajustar dosis con actividad anti-FXa: mantener en 0.5-1.5 UI/mL | |
| Bemiparina | 115 IU/kg SC diarias | CrCl ≤ 30 mL/min: Contraindicado | |
| Tinzaparina | 175 IU/kg SC diarias | CrCl < 20 mL/min: contraindicado | |
| Fondaparinux | < 50 kg: 5 mg SC cada 24 h 50-100 kg: 7.5 mg SC cada 24 h | > 100 kg: 10 mg SC cada 24 h Observar función renal | ClCr < 30 mL/min: contraindicado; usar HNF |
| HNF | Dosis de carga de 80 unidades/kg; mantenimiento de 18 unidades/kg/h en infusión continua. | ||
Estudios de imagen y laboratorio
9. La prolongación de TTPa y TP en pacientes sin hemorragia no contraindica la tromboprofilaxis.
10. En pacientes con HNF se recomienda seguimiento con unidades inhibitorias de factor Xa (concentración de 0.3-0.7 UI/ml), de preferencia sobre el uso de TTPa, ya que este último se puede encontrar acortado por valores altos de factor VIII y fibrinógeno o prolongado si el paciente desarrolla CID.
11. Debe intentarse establecer el diagnóstico objetivo de episodios tromboembólicos por estudios de imágenes validados (angiotomografía, angiorresonancia, ecografía Doppler de las extremidades inferiores), excepto en condiciones que impidan su realización. La valoración se efectúa de modo periódico, de acuerdo con la valoración de cada enfermo y la sospecha clínica.
12. En los casos en que no pueden realizarse las pruebas diagnósticas por imágenes, el diagnóstico de episodios tromboembólicos puede sospecharse en función del historial clínico, la exploración física y las pruebas sustitutivas que sugieren sobrecarga ventricular derecha o hipertensión pulmonar, como ecocardiograma o estudios de laboratorio: incremento de troponina, pro-BNP y dímero D sin incremento concomitante de PCR o ferritina. La dilatación e hipocinesia regional del ventrículo derecho (signo de McConnell) sugieren embolia pulmonar31. Se debe considerar que, en la sobrecarga repentina aguda de la presión del ventrículo derecho (VD), las presiones pulmonares calculadas podrían ser normales por falta de tiempo para compensación. Se deben descartar otras causas de hipertensión pulmonar y edema pulmonar.
13 Considerar la posibilidad de consultar con los equipos de respuesta rápida en tromboembolia pulmonar (ERRTEP) si están disponibles en el hospital en los pacientes con TEV grave compleja (p. ej., tromboembolia pulmonar masiva/submasiva, inestables o trombosis venosa profunda extensa)32.
