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Introducción
Debido al importante incremento del diagnóstico y tratamiento, a base de quimioterapia y radioterapia, de padecimientos oncohematológicos en pacientes en edad pediátrica y bajo el conocimiento de que las complicaciones cardiovasculares son la segunda causa de morbilidad y mortalidad en pacientes supervivientes, es necesario conocer y difundir los fundamentos teóricos de los efectos de las terapéuticas empleadas para tal fin, así como las bases para la detección y manejo precoces de eventos adversos que se relacionen con ellas.
Método
Este es un estudio de revisión internacional de datos publicados motivado por la observación de las complicaciones ocurridas en pacientes con padecimientos oncohematológicos, tanto durante la administración de los medicamentos como en aquellos que ya se encuentran en etapa de supervivencia, con el incremento del riesgo cardiovascular inherente a los factores poblacionales modificables y no modificables por todos conocidos.
Resultados
Epidemiología
Actualmente se estima que existe una tasa de curación superior al 80% de niños con padecimientos oncohematológicos, lo que aumenta la expectativa de vida libre de enfermedad, pero incrementa la toxicidad multiorgánica, incluyendo la cardiaca, lo que genera la necesidad de detección y manejo temprano de las complicaciones, con la finalidad de mejorar la calidad de vida de los pacientes1-3. Cerca del 60% de los pacientes en edad pediátrica con enfermedades oncohematológicas reciben antracíclicos3. Se estima que hasta el 65% de los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con antraciclinas podrían cursar con disfunción miocárdica subclínica4; en este grupo de pacientes la enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbilidad y mortalidad por cardiotoxicidad, después de la recurrencia del cáncer y malignidades secundarias1,5-7. La incidencia de insuficiencia cardiaca clínica se ha reportado hasta del 16%, 0.9 a 4.8 años después de la quimioterapia1,5.
Cardiotoxicidad
Son las alteraciones cardiovasculares derivadas de los tratamientos oncohematológicos8. Se puede definir con base en el deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) como grado I: reducción de la FEVI del 10 al 20% con respecto a la basal; grado II: reducción > 20% o caída por debajo de lo normal, y grado III: aparición de síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva9,10. La Sociedad Americana de Ecocardiografía y la Asociación Europea de Imagen Cardiovascular utilizan el 53% como límite normal de FEVI8,11.
Factores de riesgo
MODIFICABLES
Factores relacionados con la terapia como la dosis acumulada de antraciclinas, dosis totales administradas en un día o ciclo y la administración concomitante con otros cardiotóxicos. Existen reportes de disfunción de ventrículo izquierdo (VI) a dosis tan bajas como 240 mg/m2, por lo que algunos autores consideran que no hay «dosis segura» del fármaco1,12,13. La radiación mediastínica con o sin tratamiento con antraciclina es otro factor de riesgo de cardiotoxicidad, presentándose en los casos de radiación cardiaca aún con bajas dosis14-16. La radiación craneal es también un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares y anomalías probablemente mediada por la deficiencia de la hormona del crecimiento y relacionadas con menor masa del VI17-19.
Los factores individuales incluyen sedentarismo, trastornos electrolíticos (principalmente hipopotasemia e hipomagnesemia), hipertensión, dislipidemia, endocrinopatías, obesidad, diabetes, consumo de drogas o de alcohol y tabaquismo1,12.
NO MODIFICABLES
Los tumores en la edad pediátrica pueden tener periodos de latencia más bajos, crecer más rápidamente y volverse muy invasivos, la mayoría presentan tipos histológicos que se asemejan a los tejidos fetales en diferentes etapas de desarrollo, considerándose embrionarios, lo que genera una gran diversidad morfológica con grados variados de diferenciación celular12. La edad < 5 años en el momento del inicio del tratamiento representa un importante factor de riesgo para cardiotoxicidad con incremento de la poscarga y disminución de la masa y grosor de las paredes del VI1,12,20,21. Los pacientes de sexo femenino tienen un mayor porcentaje de grasa corporal y la doxorubicina es poco soluble en grasas, por lo que el mayor riesgo entre las niñas puede relacionarse con concentraciones de doxorubicina más bajas22,23. Los niños con enfermedades cardiovasculares preexistentes, los niños con cáncer y concentraciones elevadas de troponina pretratamiento, algunos tipos genéticos tumorales (mutación HFE C282Y), así como pacientes con cromosomopatías como la trisomía 21 tienen un mayor riesgo de cardiotoxicidad relacionada con las antraciclinas13,24-26.
Clasificación
La cardiotoxicidad se puede presentar durante el tratamiento y hasta 40 años después de finalizada la terapia, clasificándose en aguda o subaguda cuando se desarrolla desde el inicio del tratamiento, hasta dos semanas después de terminado27,28 y crónica cuando la toxicidad aparece posterior a un año de completar la terapia. Esta última, a su vez, se divide en temprana cuando ocurre en el primer año posterior a la terapia y tardía si ocurre años después de finalizarla10,29-31.
Mecanismo de cardiotoxicidad
El objetivo de la quimioterapia es la inhibición de la división celular, sin embargo, su efecto clínico no es selectivo, afecta a las células no cancerígenas propias del organismo y genera toxicidad27,32. Los antineoplásicos que tienen el riesgo de producir cardiotoxicidad se clasifican en dos tipos27:
Tipo I: cardiotoxicidad por antraciclinas. Su toxicidad cardiaca es dependiente de la dosis y produce daño cardiaco irreversible27. Ningún paciente que recibe antraciclinas está exento de daño cardiaco, aunque sea mínimo3. Su presentación puede ser aguda (independiente de la dosis y transitoria relacionada con la hipersensibilidad tipo 1) o crónica (dependiente de la dosis acumulativa, asociada a un aumento en la apoptosis)27,33-35. La cardiomiopatía dilatada podría progresar hasta una cardiomiopatía restrictiva, por disminución del número de cardiomiocitos funcionales y de células madre capaces de regenerar el tejido cardiaco4,20,36-38.
Tipo II: cardiotoxicidad por trastuzumab. Causa daño cardiaco reversible que permite una recuperación de la funcionalidad y un reinicio del régimen si está indicado12,27,39.
La terapia combinada con agentes tipo I y II se asocia con mayor incidencia de cardiotoxicidad (27%)27,33,40.
Existen otros fármacos cardiotóxicos. En la tabla 1 se describen algunos de los fármacos más utilizados en oncología y hematología pediátrica, citando sus efectos cardiovasculares4,8,9,12,20,36-38,40.
Tabla 1 Fármacos usados en oncohematología pediátrica, potencialmente cardiotóxicos
| Fármaco | Usos en oncohematología pediátrica | Efectos cardiovasculares |
|---|---|---|
| Antracíclicos (doxorubicina, daunorubicina, idarubicina y/o epirubicina) | LLA, diversos tumores sólidos como osteosarcoma | CMD, CMR, arritmias, prolongación del intervalo QT, disfunción del nodo sinusal, IC |
| Bleomicina | LH, tumores de células germinales, carcinomas | Isquemia, pericarditis, fibrosis pulmonar |
| Ciclofosfamida, ifosfamida (en combinación) | LNH, leucemias, LH, linfoma de Burkitt | Cardiotoxicidad aguda, desde arritmias sutiles hasta CMD fatal. Miocarditis, IC |
| 5-Fluoruracilo | Hepatoblastoma, carcinoma rinofaríngeo, tumores de células germinales | Arritmias, isquemia, IC y muerte súbita |
| Inhibidores multicinasa, sutinib y sorafenib | LMC | Angor pectoris, IC, alteraciones electrocardiográficas |
| Vincristina, vinblastina | LLA, linfomas, tumor de Wilms, sarcoma de Ewing, neuroblastoma y rabdomiosarcoma | HTA, isquemia miocárdica, complicaciones venooclusivas |
| Citarabina | Algunos tipos de leucemia | Pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco |
| Cisplatino, carboplatino | Tumores cerebrales, osteosarcoma | FA, TSV, bloqueo de rama izquierda e infarto del miocardio |
| Bevacizumab | Cáncer de pulmón, de ovario, de trompas de Falopio, peritoneal primario | HTA, TEA, IC, isquemia, TSV |
| Irinotecán | Meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos, rabdomiosarcoma y neuroblastoma | Bradicardia, hipotensión |
| Esteroides | LLA | HTA, prolongación de intervalo QT |
LLA: leucemia linfoblástica aguda; CMD: cardiomiopatía dilatada; CMR: cardiomiopatía restrictiva; IC: insuficiencia cardiaca; LLR: leucemia linfoblástica refractaria; VI: ventrículo izquierdo; LNH: linfoma no Hodgkin; LH: linfoma de Hodgkin; LMC: leucemia mieloide crónica; HTA: hipertensión arterial; TEA: tromboembolia arterial; FA: fibrilación auricular; TSV: taquicardia supraventricular.
Mecanismo de daño de la radiación
La radioterapia puede causar efectos secundarios cardiotóxicos como fibrosis miocárdica, cardiomiopatía, enfermedad coronaria precoz, disfunción valvular y electrofisiológica. Esta cardiotoxicidad es dependiente de la dosis y se correlaciona con el área del corazón expuesta, la técnica radiológica y la edad del paciente, con mayor incidencia en los pacientes más jóvenes. Está causada por daño agudo y por inflamación. Los pacientes que reciben más de 1,500-3,500 cGy muestran un riesgo de dos a seis veces mayor de enfermedad cardiaca; relacionándose las altas dosis con isquemia miocárdica desde los 12 años posteriores al tratamiento34,41-43.
Diagnóstico
Todos los pacientes que serán tratados con fármacos oncológicos potencialmente cardiotóxicos deben tener un examen clínico minucioso en el que se evalúe la presencia de antecedentes cardiovasculares como cardiopatías congénitas, valvulopatías, miocardiopatías, antecedente de disfunción de VI aún asintomática, antecedente de tratamiento previo con antineoplásicos o la irradiación torácica previa. Se recomienda la monitorización frecuente de los signos vitales durante la infusión de los agentes quimioterapéuticos9.
ELECTROCARDIOGRAMA
Se recomienda en todos los pacientes antes y durante el tratamiento. Se debe detectar cualquier signo electrocardiográfico de toxicidad cardiaca como taquicardia en reposo, cambios del intervalo ST, trastornos de la conducción, prolongación del intervalo QT o arritmias. Estas alteraciones no son específicas, pueden ser transitorias y pueden no relacionarse con el desarrollo de cardiomiopatía crónica44.
ECOCARDIOGRAMA
Se debe obtener una evaluación basal de la FEVI al inicio del tratamiento para la comparación con estudios posteriores. Una FEVI < 53% es un factor de riesgo para el desarrollo de insuficiencia cardiaca, si esta es ≤ 50% no se recomienda iniciar un esquema de tratamiento con fármacos de alto potencial cardiotóxico, debiendo evaluarse en conjunto con el oncólogo la posibilidad de un esquema alternativo. Si bien la FEVI es el parámetro universalmente utilizado para la toma de decisiones, no es sensible para la detección precoz del compromiso cardiaco subclínico y depende de los cambios de precarga y poscarga que conducen a cambios transitorios en ella. Se ha observado que la determinación de las velocidades miocárdicas con Doppler tisular a nivel del anillo mitral puede ser más sensible para la detección de disfunción ventricular incipiente9,45. El Doppler pulsado del tracto de entrada del VI permite evaluar la presencia de un patrón restrictivo, la relación E/E aumentada (> 15) es un parámetro específico de aumento de la presión telediastólica y se asocia con el desarrollo de insuficiencia cardiaca9,46. La determinación de la deformación y de la velocidad de deformación (strain y strain rate) actualmente juegan un papel preponderante en la detección precoz de disfunción ventricular9,47-49. En situación basal, el strain longitudinal global (SLG) mejora la estratificación del riesgo de disfunción ventricular por cardiotoxicidad frente a la FEVI-2D. Durante el tratamiento antitumoral, el SLG detecta daño miocárdico precozmente y con menos variabilidad que la FEVI. El uso combinado de SLG y troponina I mejora el valor predictivo negativo para disfunción ventricular8. El método actualmente preferido para la estimación de la FEVI es mediante ecocardiografía tridimensional, la cual tiene menos variabilidad con respecto al método bidimensional8. Deberá realizarse siempre que se cuente con dicho recurso.
RESONANCIA NUCLEAR MAGNéTICA
Método de elección para la evaluación de la masa cardiaca, los volúmenes y la fracción de eyección. Se usa principalmente cuando las imágenes de ecocardiografía son subóptimas o cuando hay discrepancia en la medición de la FEVI27.
MEDICINA NUCLEAR
Tiene alta reproducibilidad en el cálculo de la FEVI con baja variabilidad interobservador. Como desventajas están la exposición a radiación ionizante y la imposibilidad de valorar las válvulas y el pericardio27.
BIOMARCADORES
Los biomarcadores plasmáticos específicos de lesión miocárdica son una herramienta útil para la detección y la evaluación precoz de la cardiotoxicidad50.
Troponinas
Son marcadores de lesión miocárdica por excelencia51. En pacientes que han recibido diversos quimioterápicos se han detectado niveles elevados tanto de troponina T como de troponina I al ser determinados precozmente en relación con el momento de recibir el tratamiento antineoplásico. Esto se correlaciona con mayor incidencia y gravedad de disfunción del VI en el seguimiento52-54. En pacientes que reciben trastuzumab y muestran elevaciones de la troponina I existe una posibilidad mayor de que presenten disfunción ventricular y que tengan una probabilidad menor de recuperación con respecto a aquellos pacientes con niveles normales de troponina55.
Péptidos natriuréticos
El péptido natriurético cerebral (BNP) y la fracción amino terminal de propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) son biomarcadores de valor pronóstico y posible guía del tratamiento de los pacientes en este contexto53,56. En el ámbito de la disfunción ventricular izquierda y la insuficiencia cardiaca asociadas con cardiotoxicidad por quimioterápicos hay suficiente evidencia de que elevaciones persistentes de estos marcadores se asocian con mayor riesgo de desarrollo de disfunción ventricular (tanto sistólica como diastólica)57-59.
BIOPSIA ENDOMIOCáRDICA
Es el método más fidedigno para evaluar la lesión miocárdica, no obstante, al ser invasiva, obtener pequeñas muestras del miocardio y no aportar información funcional se ha limitado su uso en el monitoreo y el diagnóstico de la cardiotoxicidad27.
Prevención de la cardiotoxicidad
Es obligado promover un estilo de vida cardiosaludable con programas de ejercicio físico regular, para todos los pacientes, independientemente del tratamiento planeado8. Se recomienda no exceder la dosis equivalente a 375 mg/m2 de doxorubicina en niños, umbral que se deberá reducir a 300 mg/m2 en el caso de radiación asociada en área cardiaca60. Se han propuesto las infusiones prolongadas de antraciclinas (> 6 y hasta 48 h), en lugar de bolos; sin embargo, algunos autores proponen que la exposición prolongada de los cardiomiocitos al antracíclico pudiera ocasionar mayor daño cardiaco. Este abordaje tiene la desventaja de comprometer las posibilidades de curación y se ha observado que las dosis inferiores al tope propuesto han demostrado producir daño cardiaco subclínico3. Se ha propuesto también la administración de análogos antracíclicos, como la epirubicina, aunque se ha visto cardiotoxicidad grado 1 y 23,31, o la administración de doxorubicina liposomal, que se asocia con bajas concentraciones de doxorubicina libre, con distribución limitada en el miocardio3. Se debe considerar el uso de dexrazoxano, agente quelante de hierro que inhibe la peroxidación de las membranas lipídicas con disminución de la cardiotoxicidad secundaria a antraciclinas27. La limitación de la dosis de radiación en el área cardiaca es también esencial para reducir las secuelas y complicaciones de la irradiación torácica a largo plazo. La dosis actualmente recomendada en niños y adolescentes tratados para la enfermedad de Hodgkin después de dos ciclos de quimioterapia es de 20 Gy (frente a 30 Gy de protocolos previos)60.
Tratamiento
Los fármacos frecuentemente estudiados y utilizados para tratar la cardiotoxicidad son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), sin embargo los efectos beneficiosos de estos fármacos y su capacidad para reducir la morbimortalidad asociada a la antraciclina en los supervivientes de cáncer infantil parece ser transitoria36. El carvedilol proporciona cardioprotección mediante la inhibición de especies reactivas de oxígeno, la eliminación de radicales libres, la prevención de la peroxidación lipídica y el aumento de las concentraciones de vitamina E42. La insuficiencia cardiaca aguda y crónica deben ser tratadas de acuerdo con el momento de su presentación.
Recomendaciones de evaluación y seguimiento cardiovascular
No existe un consenso internacional actual de seguimiento de los pacientes pediátricos sometidos a tratamientos oncohematológicos. Algunas guías realizadas por grupos de expertos recomiendan la evaluación de pacientes pediátricos previa a la quimioterapia mediante la valoración de la función sistólica y diastólica del VI (FEVI inicial permisible > 50%). Se recomienda otra evaluación después de la mitad de la dosis acumulativa total prescrita en el protocolo de tratamiento o al alcanzar 200 mg/m2 de doxorubicina, luego cada 100 mg/m2 en adelante. En el caso de pacientes con una FEVI inicial < 30%, se debe estudiar la relación entre riesgo y beneficio respecto al tratamiento antitumoral, desaconsejándose el uso de fármacos cardiotóxicos, especialmente antraciclinas. En pacientes con una FEVI basal entre el 30 y el 50%, la evaluación ecocardiográfica debe realizarse antes de cada ciclo de quimioterapia12. Los pacientes que reciben dosis más altas de antraciclinas y los que reciben terapias combinadas deben contar con evaluaciones más frecuente de la función sistólica. En los pacientes con evidencia ecocardiográfica de enfermedad valvular y ante el antecedente de catéteres centrales, se debe realizar evaluación y profilaxis para la endocarditis bacteriana61. Se deben descartar la estenosis de la arteria carótida y subclavia (a los 10 años de recibida la radioterapia) en pacientes tratados con campos de radiación, incluyendo estos vasos a dosis de 40 Gy61.
En el documento de consenso y recomendaciones publicado por López Fernández, et al. en España en el año 2017 se marcan algunos lineamientos para el seguimiento inicial y a largo plazo de los pacientes sometidos a terapias antitumorales durante el tratamiento, en casos de disminución de la FEVI y en aquellos sometidos a radioterapia8 (Figs. 1-3). Si bien no son específicamente dirigidas a pacientes en edad pediátrica, se pueden considerar como referencia en la práctica, siempre considerando para las evaluaciones el estado clínico del paciente de forma individualizada.
Figura 1 Algoritmo de evaluación del tratamiento de pacientes sometidos a fármacos antitumorales. ETT: ecocardiograma transtorácico; FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo; SLG: strain longitudinal global; NT-proBNP: fracción amino terminal del propéptido natriurético cerebral; DVI: disfunción ventricular izquierda.
Figura 2 Algoritmo de evaluación y tratamiento de pacientes sometidos a fármacos antitumorales con FEVI disminuida. FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo; BB: betabloqueadores; IC: insuficiencia cardiaca; HTA: hipertensión arterial; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Equipos multidisciplinarios en cardio-onco-hematología
Los equipos de cardio-onco-hematología reúnen a los profesionales implicados en la atención de pacientes con cáncer, con el objetivo de facilitar el tratamiento y minimizar la toxicidad cardiovascular. El desarrollo de protocolos de prevención y tratamiento precoz de la cardiotoxicidad evitará la suspensión precoz de los antitumorales, y permitirá optimizar los resultados en salud y reducir los costos8.
Discusión
El diagnóstico temprano del cáncer y la eficacia en su tratamiento ha llevado actualmente a una disminución de la mortalidad, sin embargo, también a complicaciones cardiovasculares reversibles e irreversibles; incluso, en algunos casos, el riesgo de muerte supera al ocasionado por recaídas tumorales62, motivos por los que es importante la identificación de factores de riesgo y un estrecho seguimiento por el cardiólogo, el oncólogo o el hematólogo mediante la interacción entre cada uno de ellos, para realizar una monitorización adecuada de cada paciente. Aunque existen algunas recomendaciones de grupos de expertos para niños y varias más en forma para adultos, es posible basarse en las que mejor se adapten a las características del enfermo y del equipo multidisciplinario. Así, se puede citar, además de los esquemas de seguimiento mencionados previamente, el publicado por Plana, et al. en 2014, en el que para el caso del tratamiento con antraciclinas, se recomienda una evaluación ecocardiográfica basal, con nueva evaluación al finalizar el tratamiento y después de seis meses. Si la dosis usada es > 240 mg/m2, se recomienda una evaluación en cada ciclo adicional de tratamiento11. Es preciso recordar que la principal estrategia para minimizar la cardiotoxicidad es su detección precoz, para implementar tempranamente un tratamiento preventivo de la disfunción ventricular50.
Conclusiones
Existe un número importante de padecimientos oncohematológicos en niños con diversas terapias antitumorales, que por su naturaleza afectan al sistema cardiovascular en su totalidad, por lo cual es necesario que cardiólogos pediatras, oncólogos y hematólogos tengan conocimiento de los potenciales efectos de los fármacos y de los factores de riesgo, así como sobre la prevención primaria y secundaria de cardiotoxicidad. Se recomienda la formación de equipos de trabajo multidisciplinario con los recursos humanos y materiales necesarios (clínicas de cardio-onco-hematología), acciones que a largo plazo se reflejarán en los costos hospitalarios y en un impacto positivo físico y emocional del paciente y su familia, así como en la mejora de la calidad integral de la atención.
