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Introducción
Muchos años han pasado y la utilidad de la aspirina en la prevención primaria es todavía un interrogante difícil de responder. Múltiples estudios y diversos metaanálisis han investigado durante las últimas tres décadas el efecto protector de este fármaco en pacientes sin antecedentes cardiovasculares. Sin embargo, aún es en la actualidad un tema de controversia y las distintas sociedades científicas no publican indicaciones precisas en este escenario1,2.
El principal motivo de este punto es la heterogeneidad de los resultados de los distintos estudios, sobre todo al analizar los primeros trabajos publicados a fines del siglo pasado y principios del corriente. Las hipótesis que han surgido para explicar estas diferencias son múltiples, pero destaca el avance en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular y la variabilidad del riesgo cardiovascular de las poblaciones incluidas3. En este sentido, un mayor riesgo se acompaña de un mayor número de episodios y, en consecuencia, los beneficios del tratamiento antiagregante en términos absolutos son mayores, cerca de lo observado en la prevención secundaria. Por esta razón, diversos autores han intentado seleccionar mediante la utilización de distintas variables clínicas a subpoblaciones de alto riesgo. Sin embargo, este riesgo está sobreestimado en muchos estudios y el número real de efectos observados es bajo. En otras palabras, el riesgo cardiovascular real de estos pacientes fue menor al esperado.
En fecha reciente, tres grandes estudios clínicos han evaluado el consumo de aspirina en diferentes subpoblaciones y han reavivado el debate4-6. Asimismo, se ha publicado un metaanálisis, que si bien incluye y analiza los estudios ya descriptos, no toma en cuenta trabajos con pacientes en prevención primaria con arteriopatía periférica subclínica7.
El objetivo de este metaanálisis fue realizar un análisis de la bibliografía existente sobre los riesgos y beneficios del tratamiento antiagregante con aspirina en pacientes sin antecedentes cardiovasculares, con evaluación de los resultados de acuerdo con el riesgo cardiovascular real de las poblaciones incluidas.
Material y métodos
Extracción de datos y evaluación de la calidad
El metaanálisis se llevó a cabo de acuerdo con la declaración PRISMA para informar revisiones sistemáticas. Dos revisores independientes efectuaron búsquedas para identificar estudios clínicos que evaluaran el tratamiento con aspirina en comparación con placebo en paciente sin antecedentes cardiovasculares, publicados entre enero de 1988 y diciembre de 2018. Se realizaron búsquedas en las bases de datos electrónicas PubMed/Medline, EMBASE y Cochrane Clinical Trials mediante los términos «aspirina», ácido acetilsalicílico, prevención cardiovascular o prevención primaria.
La escala de Jadad se usó para evaluar la calidad del diseño de los estudios. Éstos se calificaron, en una escala de 0 a 5, de acuerdo con la presencia de tres características metodológicas clave: aleatorización, cegamiento y pérdida en el seguimiento. Los estudios con una escala de Jadad mayores de 2 puntos se consideraron de alta calidad y se incluyeron en el análisis.
El punto final primario fue la combinación de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV) isquémico. Se evaluó además como punto final de seguridad la incidencia de ACV hemorrágico y hemorragia grave, según los criterios utilizados en cada trabajo. Se clasificaron los estudios en bajo, moderado y alto riesgo, según el número de episodios en la rama de placebo, y se utilizaron como puntos de cortes una incidencia a 10 años menor de 10%, entre 10 y 20% y mayor de 20%, respectivamente.
Análisis estadístico
Las medidas del tamaño del efecto se expresaron como razón de momios (OR, odds ratios). Se evaluó la heterogeneidad a través de la prueba de Mantel-Haenszel y el método de Der Simonian-Laird y se calcularon el tau2 y el I2; se rechazó la hipótesis nula de no heterogeneidad con un valor de p ≤ 0.1. De acuerdo con la ausencia o presencia de heterogeneidad observadas en los análisis, se eligió un modelo de efectos fijos o aleatorios, respectivamente. Para comparar el efecto promedio entre los subgrupos se empleó una prueba Z. El nivel de significación estadística se estableció en 0.05. Para el análisis se usó el software estadístico R.
Resultados
Mediante la búsqueda se seleccionaron los estudios aleatorizados (n = 865) de los 3,805 registros identificados. Luego de excluir los registros duplicados y de una primera revisión, se seleccionaron 238 estudios. De ellos, 64 artículos se evaluaron para elegibilidad y al final se extrajeron 13 estudios para el análisis cualitativo y cuantitativo (metaanálisis). Los principales motivos de exclusión fueron: a) cartas o editoriales sin datos originales; b) estudios observacionales; c) revisiones o metaanálisis; d) pacientes en prevención secundaria; e) falta de datos clínicos necesarios para el análisis; f) descripción de protocolos.
Se analizó a un total de 164,225 pacientes (82,900 sujetos en la rama de aspirina y 81,325 en el grupo de control). Ocho trabajos incluyeron a poblaciones con riesgo cardiovascular bajo (n = 118,455) y cinco con riesgo moderado/alto (n = 45,770). Las características de los estudios incluidos en este análisis pueden consultarse en la tabla 1. La evaluación gráfica y analítica muestra la ausencia de sesgo de publicación (Fig. 1).
Tabla 1 Características de los estudios analizados
| Año de publicación | Seguimiento (años) | Pacientes incluidos | Aspirina | Placebo | Riesgo cardiovascular real | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| BMD8 | 1988 | 5.5 | 5,139 | 3,429 | 1,710 | Moderado |
| PHS9 | 1989 | 5 | 22,071 | 11,037 | 11,034 | Bajo |
| HOT10 | 1998 | 3.8 | 18,790 | 9,399 | 9,391 | Moderado |
| TPT11 | 1998 | 6.7 | 5,085 | 2,545 | 2,540 | Moderado |
| PPP12 | 2001 | 3.6 | 4,495 | 2,226 | 2,269 | Bajo |
| WHS13 | 2005 | 10.1 | 39,876 | 19,934 | 19,942 | Bajo |
| JPAD14 | 2008 | 4.4 | 2,539 | 1,262 | 1,277 | Bajo |
| POPADAD15 | 2008 | 6.7 | 1,276 | 638 | 638 | Alto |
| AAA16 | 2010 | 8.2 | 3,350 | 1,675 | 1,675 | Bajo |
| JPPP17 | 2014 | 5 | 14,464 | 7,220 | 7,244 | Bajo |
| ASCEN4 | 2018 | 7.4 | 15,480 | 7,740 | 7,740 | Moderado |
| ARRIVE5 | 2018 | 5 | 12,546 | 6,270 | 6,276 | Bajo |
| ASPREE6 | 2018 | 4.7 | 19,114 | 9,525 | 9,589 | Bajo |
MD: British Male Doctors Trial; PHS: Physicians Health Study; HOT: Hypertension Optimal Treatment; TPT: Thrombosis Prevention Trial; PPP: Primary Prevention Project; WHS: Womens Health Study; JPAD: Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes; POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes; AAA: Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis; JPPP: Japanese Primary Prevention Project; ASCEND: A Study of Cardiovascular Events in Diabetes; ARRIVE: Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events; ASPREE: Aspirin in Reducing Events in the Elderly.
Figura 1 Diagrama de embudo: sesgo de publicación. Prueba de asimetría de Egger; t = - 0.40453, df = 11, p = 0.6936.
En el análisis global se observó una reducción del punto final primario en el grupo de aspirina (OR, 0.90; IC 95%, 0.85-0.94) (Fig. 2). No hubo diferencias entre los subgrupos de riesgo cardiovascular bajo y moderado/alto (OR, 0.88; IC 95%, 0.82-0.94 vs. OR, 0.92; IC 95%, 0.85-0.99; p = 0.46) (Fig. 3).
Figura 2 Gráfica de bosque. Análisis del punto final primario. Modelo de efectos fijos. CV: cardiovascular; IAM: infarto agudo de miocardio; ACV: accidente cerebrovascular.
Figura 3 Gráfica de bosque. Análisis del punto final primario por subgrupos de riesgo bajo y moderado/alto. Modelo de efectos fijos. CV: cardiovascular; IAM; infarto agudo de miocardio; ACV: accidente cerebrovascular.
En el análisis individual de los episodios que conformaban el punto final combinado se observó una reducción de IAM (OR, 0.86; IC 95%, 0.80-0.93) y ACV isquémico (OR, 0.90; IC 95%, 0.83-0.98), sin diferencias en la mortalidad cardiovascular (OR, 0.94; IC 95%, 0.86-1.04). El análisis de estas variables por subgrupos puede consultarse en la tabla 2.
Tabla 2 Reducción de IAM, ACV y mortalidad CV por subgrupos de riesgo.
| Riesgo bajo (OR; IC 95%) | Riesgo moderado/alto (OR; IC 95%) | p | |
|---|---|---|---|
| IAM | 0.84 (0.76-0.93) | 0.89 (0.79-1) | 0.54 |
| ACV | 0.91 (0.82-1.02) | 0.89 (0.78-1.01) | 0.76 |
| Mortalidad CV | 0.89 (0.77-1.03) | 0.99 (0.87-1.11) | 0.27 |
IAM : infarto agudo de miocardio; ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular.
El punto final combinado de seguridad de sangrado mayor y accidente cerebrovascular hemorrágico fue significativamente mayor en pacientes tratados con aspirina (OR, 1.45; IC 95%, 1.32-1.60) (Fig. 4). De nueva cuenta, no se encontraron diferencias entre los subgrupos de riesgo cardiovascular bajo y moderado/alto (OR, 1.45; IC 95%, 1.28-1.63 vs. OR, 1.48; IC 95%, 1.21-1.80; p = 0.84).
Discusión
De acuerdo con los resultados, se observó en el análisis global una menor incidencia de IAM y ACV isquémico en pacientes tratados con aspirina, sin efectos en la mortalidad cardiovascular. Esto se acompañó de un incremento del riesgo de ACV hemorrágico y sangrado mayor.
Si bien en el análisis individual de IAM y ACV isquémico se identificó una reducción de efectos en términos relativos, la baja prevalencia en poblaciones sin antecedentes cardiovasculares da lugar a que, en términos absolutos, la disminución del riesgo tenga escasos efectos. Esto, junto con el aumento indiscutido del riesgo de sangrado, desaliente cada vez más la utilización de este fármaco en este escenario.
Según estos resultados, el número necesario a tratar para prevenir un efecto cardiovascular es de 301 y son necesarios 5,263 los pacientes para prevenir una muerte cardiovascular. Por otro lado, se necesitan sólo 157 individuos para generar un episodio de sangrado mayor. Estos datos permiten graficar de manera más clara lo descrito con anterioridad.
Muchos de los estudios que evaluaron el consumo de aspirina en prevención primaria han intentado identificar a subgrupos de alto riesgo en los que se pueda obtener una reducción de efectos más relevante en términos absolutos y lograr así el beneficio clínico neto. Para ello, distintos autores basaron sus criterios de inclusión en la presencia de factores de riesgo cardiovascular o mediante la identificación de arteriopatía periférica subclínica. Sin embargo, en ocasiones la incidencia real de episodios fue menor a la esperada. Por ejemplo, el estudio ARRIVE incluyó a hombres mayores de 55 años y mujeres mayores de 60 años con riesgo cardiovascular moderado por la presencia de factores de riesgo comunes5. Sin embargo, la incidencia de episodios calculada a 10 años de la rama de placebo fue de apenas 6.9%. Otro ejemplo lo constituye el estudio ASCEND, que incluyó a pacientes diabéticos mayores de 40 años4. Otra vez, el número de efectos fue menor al esperado y la incidencia proyectada a 10 años fue del 10.2%.
Debido a estas dificultades se concedió énfasis al análisis de la evidencia disponible según el riesgo real de cada estudio. De acuerdo con el subanálisis, no existen diferencias en cuanto a la reducción de episodios entre poblaciones de bajo y moderado/alto riesgo. Más aún, se observa paradójicamente una tendencia de mayor reducción entre los trabajos de bajo riesgo, sobre todo a expensas del IAM. Por último, cabe mencionar que sólo un estudio tuvo una incidencia proyectada a 10 años mayor de 20%. Éste mismo no mostró un beneficio claro.
Mientras que en prevención secundaria la indicación de este fármaco está consolidada, es más confusa la recomendación en la prevención primaria cuando se evalúan las principales guías internacionales. Aunque contraindican de manera unánime el uso sistemático de aspirina en la prevención primaria, aconsejan su prescripción en pacientes individualizados con alto riesgo cardiovascular y bajo riesgo de sangrado. De acuerdo con la bibliografía disponible, pondría plantearse lo siguiente: ¿quiénes son estos pacientes? Diabéticos, hipertensos, dislipémicos, adultos mayores, e incluso se ha incluido en varios trabajos a pacientes con arteriopatía periférica subclínica. Al momento, esta pregunta continua sin respuesta.
Dentro de las fortalezas de este metaanálisis figuran el gran número de pacientes analizados y la baja heterogeneidad observada en el punto final primario combinado.
Entre las limitaciones debe mencionarse la heterogeneidad en el análisis de sangrado como consecuencia de las diferentes definiciones empleadas. También se obtuvo una gran heterogeneidad en el análisis individual de IAM como consecuencia, al menos en parte, de las variaciones en la definición de IAM a lo largo del tiempo. Por último, cabe mencionar que los resultados se extrajeron de las publicaciones y no se dispuso de los datos individuales de cada paciente.
Conclusión
Como prevención primaria, el tratamiento con aspirina se vinculó con una leve disminución de IAM y ACV isquémico en términos absolutos, sin diferencias en la incidencia de mortalidad cardiovascular. Junto con un incremento de la incidencia de ACV hemorrágico y sangrado mayor, esto representa una ausencia de beneficio clínico neto. El riesgo cardiovascular basal de la población no modificó los resultados obtenidos.
