Prevalencia de diabetes

La diabetes mellitus (DM) es la condición metabólica asociada con la pérdida de la regulación normal de glucosa que se manifiesta por una hiperglucemia¹, se clasifica en tipo 1 y 2. La diabetes tipo 1 (DT1) es consecuencia de la destrucción de las células beta del páncreas, y por lo general conduce a una deficiencia absoluta de insulina², mientras que la diabetes tipo 2 (DT2) se caracteriza por combinaciones de disminución, tanto de secreción como de sensibilidad a la insulina (resistencia a la insulina)³, que representa alrededor del 85% al 95% del total de casos de diabetes en países desarrollados, y podría representar un porcentaje mayor en países subdesarrollados⁴. La diabetes mellitus constituye un problema de salud pública actual, debido a que su prevalencia global está aumentando rápidamente, como resultado del envejecimiento de la población, la urbanización, los cambios asociados al estilo de vida, que permanece como una causa importante de morbimortalidad prematura en todo el mundo^{5 6 7}, con más de 347 millones de personas con esta enfermedad. De acuerdo a las proyecciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) será la séptima causa de mortalidad en 2030⁸.

Formación de la placa aterosclerótica

La primera etapa es la estría de grasa; su origen es atribuido a la disfunción endotelial inducida por diversos factores, entre los que se encuentran las especies reactivas del oxígeno (ROS) y elevados niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL)¹⁹. Las LDL transportan colesterol y ésteres de colesterol a la pared arterial. A nivel de la íntima arterial las LDL son retenidas por proteoglicanos (PG), que favorecen su modificación principalmente por oxidación, cambio que puede generarse por efecto de la fosfolipasa A2, que transporta las partículas de LDL o que es secretada por células inflamatorias en la lesión aterosclerótica^{20 21}.

La modificación de las LDL por agregación se produce por acción del versicano, un tipo de PG producido por las células del músculo liso (VSMC), las cuales a su vez también producen el PG heparán sulfato (HS-PG), que actúa como receptor potencial para las lipoproteínas aterogénicas; finalmente, las VSMC producen colágeno y elastina. La elastina extraída de la íntima aterosclerótica tiene una mayor capacidad para unirse a LDL que la extraída de la íntima arterial sana²².

El LDL modificado estimula la producción de proteína quemotáctica de monocitos (MCP1, citoquina estimuladora del reclutamiento de monocitos) y activa los monocitos para entrar al espacio subendotelial, donde se convierten en macrófagos que producen citoquinas: como el factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 1 beta (ILI-β), que junto con la interleucina 6 (IL6) inducen la activación de células T²³. Por su lado, el factor de necrosis tumoral alfa estimula la expresión de moléculas de adhesión leucocitarias, como la molécula de adhesión vascular, VCAM-1 (que se une a un receptor del tipo de las integrinas, receptor VLA-4, expresado por monocitos y linfocitos), la selectina E²⁴ y la intercelular-1 (ICAM-1). Una vez que los leucocitos se han adherido al endotelio reciben señales para penetrar hacia la pared arterial mediante un proceso denominado «migración directa de leucocitos» por la acción de citosinas o quimiocinas²⁵.

Los macrófagos por fagocitosis y las VSMC por endocitosis captan las LDL modificadas y se convierten en células espumosas, que cuando fracasan en su trabajo de retirar todo el colesterol de la pared vascular se produce la apoptosis de los macrófagos y la liberación de colesterol hacia la pared vascular, y sobre todo de sustancias inflamatorias, como el factor tisular y las metaloproteasas, que vuelven vulnerables las lesiones ateroscleróticas²⁶ con riesgo de rotura y oclusión arterial. Cabe señalar que a medida que la placa experimenta inflamación continua, degradación de matriz, hipoxemia, angiogénesis y muerte celular su capa fibrosa se adelgaza y su núcleo lipídico se necrosa. La delgada capa fibrosa y la gran base lipídica incrementan la tensión sobre la placa y la conducen al punto de transición de riesgo de ruptura²⁷, en la que puede observarse depósito de calcio o el desarrollo de hemorragia intracelular²⁸.

Cambios en la formación de la placa aterosclerótica en presencia de diabetes

Existe relación directa entre los años de duración de la DM, sea insulinodependiente o no, y el riesgo de cardiopatía isquémica^{29 30}, asociada a mayor infiltrado inflamatorio (macrófagos y linfocitos T), una base necrótica más grande y aterosclerosis más difusa en las arterias coronarias³¹. Rubio et al., en su estudio de 2008, evaluaron los niveles circulantes de moléculas de adhesión en pacientes con DT2, encontrando un aumento significativo en VCAM-1, ICAM-1 y selectina E en comparación con los pacientes no diabéticos³².

El paciente diabético desarrolla aterosclerosis de forma acelerada comparado con el no diabético, debido a un trastorno metabólico generalizado que incluye hiperglucemia (fig. 1), resistencia a la insulina (fig. 2), dislipidemia (fig. 3), pérdida de la función reguladora del endotelio, tendencia a la vasoconstricción y a un estado protrombótico³³. La hiperglucemia por sí misma puede activar el factor nuclear κ-B (NFKB), capaz de incrementar la expresión de monocitos-macrófagos y VSMC; puede promover la generación de ROS que facilitan la oxidación de LDL, por acción de los productos finales de glicación avanzada (AGE) que se forman como resultado de una exposición prolongada de proteínas y lípidos a concentraciones elevadas de glucosa³⁴. Así mismo, los receptores para los AGE desempeñan un rol central en el proceso de rotura de la placa³⁵, y su sobreexpresión se asocia con aumento de reacción inflamatoria en macrófagos de placa de pacientes diabéticos³⁶. Incluso, los picos posprandiales de glucosa (aun con niveles en ayuno controlados) aumentan tanto la aterogénesis como los eventos cardiovasculares³⁷.

Figura 1 Efecto de la hiperglucemia sobre la formación y/o progresión de la placa aterosclerótica. CS-PG: condroitín sulfato; DS-PG: dermatán sulfato; VSMC: células del músculo liso. Fuente: autoría propia. 

Figura 2 Efecto de la resistencia a la insulina sobre la formación y/o progresión de la placa aterosclerótica. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1. Fuente: autoría propia. 

Figura 3 Efecto de la dislipidemia sobre la formación y/o progresión de la placa aterosclerótica. Apo-A1: apolipoproteína A-1; HDL: lipoproteína de alta densidad; LDL: lipoproteína de baja densidad; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad. Fuente: autoría propia. 

Las concentraciones elevadas de glucosa realzan la secreción endotelial de endotelina 1 (ET-1), que altera el balance entre óxido nítrico (NO) y ET-1, favoreciendo la vasoconstricción y la disfunción endotelial en condiciones de resistencia a la insulina (RI)³⁸. Esta última se refiere a un impedimento en la acción de la insulina en diversos tejidos³⁹, causado por la disminución de la sensibilidad tisular que provoca un incremento compensatorio de la secreción de la hormona denominado hiperinsulinemia⁴⁰.

La hiperinsulinemia incrementa la actividad inflamatoria de leucocitos y podría favorecer la necrosis de la placa al acelerar la muerte de macrófagos (apoptosis), debido a la activación de estrés del retículo endoplásmico (RE)⁴¹, induciendo la producción de metaloproteinasa-9 (MMP-9), que es responsable de la inestabilidad y rotura de la placa. Así mismo podría desencadenar un estado aterotrombótico al incrementar la resistencia de plaquetas a agentes anti-agregantes, y al estimular la producción de factores pro-coagulantes, como el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), factor VII, factor XII, fibrinógeno y activador tisular del plasminógeno^{41 42}.

Por otro lado, la resistencia a la insulina puede causar inactivación de la sintasa endotelial de óxido nítrico (eNOS), disminuyendo la producción de NO cuya función es reducir la activación de integrinas de plaquetas y leucocitos, previniendo trombosis y adhesión leucocitaria, así como reducir la expresión de genes proinflamatorios dependientes de NFκB. La producción de NO también puede inhibirse por la acción de AGE que reducen la fosforilación serina de eNOS. Igualmente, la proteína quinasa C activada en condiciones de hiperglucemia puede reducir los niveles de NO al inducir un barrido dependiente de ROS^{1 43 44}.

La RI en la diabetes mellitus está relacionada con la dislipidemia (observada como consecuencia del metabolismo alterado de las lipoproteínas hepáticas)⁴⁵, que al nivel de los adipocitos aumenta la liberación de ácidos grasos libres (AGL) a la circulación. Este flujo incrementado de AGL al hígado estimula el ensamblaje y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), produciendo una hipertrigliceridemia. Las VLDL intercambian, por acción de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP) su contenido de triglicéridos (TG) por ésteres de colesterol (CE) de las LDL y de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), el efecto en las primeras es una disminución de su tamaño y densidad (mayor probabilidad de oxidación y de penetración a la pared arterial), y en las segundas la disociación de la Apo-A1 reduce su habilidad para el transporte inverso de colesterol⁴⁶.

Burke et al., en el año 2004, mencionan que diversos estudios muestran que el tamaño de la base necrótica en las arterias coronarias de sujetos que murieron repentinamente fue positivamente correlacionado con la presencia de diabetes, independientemente de otros factores⁴⁷. El método de histología virtual basada en datos de ultrasonido intravascular reveló un incremento aproximado del 50% en la base necrótica en un grupo de diabéticos⁴⁸. Estos descubrimientos plantean si los eventos celulares, particularmente la expansión de la necrosis de la placa como consecuencia de la acelerada apoptosis de macrófagos, unida a una eferocitosis defectuosa⁴⁹, son situaciones potenciadas en la diabetes que conducen, en última instancia, a enfermedad vascular aterotrombótica acelerada⁵⁰.

Se ha observado en lesiones ateroscleróticas de pacientes diabéticos un incremento en el contenido de los proteoglicanos condroitín sulfato (CS-PG) y dermatán sulfato (DS-PG), y una disminución del HS-PG en comparación con pacientes sin diabetes que resulta en un aumento de retención de LDL en la pared arterial³⁴.

Composición de la base lipídica en la placa de pacientes con y sin diabetes

Pezeshkian y Mahtabipour, en su estudio de 2013, evaluaron el efecto de la diabetes mellitus sobre la composición de AGL en tejido adiposo epicárdico de 40 pacientes sin diabetes y 20 con diabetes. El principal ácido graso saturado (AGS) que encontraron, palmítico (16:0), mostró una reducción sustancial en pacientes con diabetes (p = 0.021). Observaron en los mismos pacientes incremento del esteárico (18:0) (p = 0.003) y disminución del ácido linoleico conjugado (CLA) (p = 0.033) en comparación con los no diabéticos. El contenido de ácido araquidónico y su precursor el ácido linoleico (p = 0.409 y p = 0.630 respectivamente) no se afectaron por la diabetes. El ácido eicosapentaenoico (20:5n3) y el docosahexaenoico (22:6n3) mostraron una reducción del 50% en pacientes diabéticos⁵¹.

Mas et al., en 2010, caracterizaron la composición de ácidos grasos no esterificados en placas de ateroma carotídeas de pacientes con y sin DM, encontrando diferencias significativas en ácido linoleico, que fue consistentemente mayor en todas las muestras de diabéticos (p < 0.05). También el ácido palmítico y ácido oleico (p < 0.05) se observaron significativamente aumentados en las placas de los diabéticos⁵².

Stachowska et al., en su estudio de 2004, evaluaron placas de ateroma provenientes de la aorta abdominal, o la arteria iliaca o femoral en 31 pacientes varones sin diabetes con edades de 45 a 75 años, encontrando predominantemente de los AGS al palmítico, de los monoinsaturados (AGMI) oleico, poliinsaturados omega 6 (AGPI n-6) linoleico y poliinsaturado omega 3 (AGPI n-3) linolénico con un 20.64%, 29.85%, 18.56%, y 0.76% del área total de la placa, respectivamente; estos resultados coinciden con los de Mas et al. respecto al perfil de ácidos grasos encontrados en ausencia de diabetes⁵³.

Existe incluso evidencia de contraste en el perfil de ácidos grasos en presencia o ausencia de diabetes en muestras sanguíneas, como lo expone Carrizales et al., que en 2008 evaluaron la composición sérica de ácidos grasos libres de 30 pacientes con diabetes y 30 individuos no diabéticos, observando que el porcentaje de los ácidos grasos trans (AGT) fue significativamente mayor (p = 0.001) en los no diabéticos. El AGS y el AGMI que predominaron fueron el palmítico y palmitoleico respectivamente, sin diferencia significativa, concluyendo que los saturados aparecen con mayor porcentaje, seguidos por los monoinsaturados y poliinsaturados en ambos grupos de pacientes⁵⁴. Por su parte, Grapov et al., en su estudio de 2012, señalan que los pacientes con DT2 (en comparación con los no diabéticos) mostraron un incremento del 114% de ácidos grasos no esterificados circulante, que fue positivamente correlacionado con los niveles de glucosa en ayuno, reportando en este grupo mayor cantidad de ácidos AGT, específicamente el palmitelaídico (tabla 1)⁵⁵.

Influencia de la alimentación en el desarrollo de los ateromas

Los AGS son el componente dietético que más aumenta el colesterol LDL⁵⁶; se encuentran principalmente en la carne de res, carnero y en la mantequilla, entre otros⁵⁷. Además Buscemi et al. mencionan que un patrón dietético no saludable (caracterizado por un consumo elevado de refrescos, alimentos fritos, embutidos, carnes rojas y dulces) se asocia con una elevación significativa de la relación triglicérido/colesterol de alta densidad (Tg/HDL), mientras que el patrón de dieta mediterránea se asocia con una menor resistencia a la insulina⁵⁸. Se ha observado que los AGS de cadena larga (como el palmitato y estearato) inducen la producción de citosinas proinflamatorias en macrófagos humanos, lo que podría contribuir a su activación en las placas ateroscleróticas, especialmente en la DT2⁵⁹. De igual manera, los AGT de la dieta incrementan el contenido de colesterol en macrófagos conduciendo a una marcada formación de la placa aterosclerótica⁶⁰, y tienen un efecto adverso sobre el perfil lipídico, similar a las grasas saturadas que elevan las concentraciones séricas de los triglicéridos de las LDL y de la lipoproteína a⁶¹.

Existen otros tipos de ácidos grasos llamados insaturados, que a su vez se clasifican en AGMI y AGPI⁶²: los AGPI esenciales (porque el cuerpo humano no lo sintetiza) son el linoleico precursor de la familia omega 6 (n-6) y el alfa-linolénico de la familia omega 3 (n-3). Al primero se le ha atribuido efectos proinflamatorios y protrombóticos, no obstante, también parece tener propiedades antitrombóticas y de disminuir las arritmias⁶³, mientras que al segundo se le atribuye efecto antiaterosclerótico^{64 65} y protección contra enfermedad cardiovascular, especialmente infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca. Por lo anterior, algunos autores recomiendan la ingesta de n-3 como el eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) debido a que previenen el aumento de triglicéridos y colesterol en plasma^{66 67}. Esta protección cardiovascular de los AGPI n-3 puede ocurrir independientemente de su efecto hipolipidemiante, ya que son antiinflamatorios y antiarrítmicos, lo que mejora la función endotelial⁶⁷, además el bajo nivel en suero de DHA se ha relacionado con la progresión de aterosclerosis coronaria⁶⁸.

Con respecto a los AGMI su ingesta disminuye el LDL sin afectar los niveles de colesterol HDL (que tiene efectos antioxidantes, antiapoptópicos, antiinflamatorios, antitrombóticos o antiproteolíticos⁵⁶), especialmente el ácido oleico, por lo que su consumo resulta beneficioso en la disminución del riesgo aterogénico⁶⁹.

La evidencia científica revisada recomienda, de manera general, disminuir el consumo de carnes rojas, principalmente procesadas, reducir el consumo de grasas saturadas y sobre todo las trans (que se encuentran en margarinas y mantecas, en aceites de uso doméstico e industrial, en productos horneados y en una gran variedad de alimentos del tipo bocadillos)⁷⁰, así como estimular el consumo de cereales integrales (para aumentar el consumo de la fibra, que retrasa la absorción de grasa, colesterol y glucosa)⁷¹, frutas, vegetales, pescado y aceite de pescado (por su riqueza en EPA y DHA)⁷². Por otra parte, la ingesta de nutrientes, como el sodio proveniente de la dieta, se ha asociado tanto con el aumento de la acumulación de placa como con la supresión de aterogénesis (según la cantidad de su consumo) por activación o inactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona⁷³. Además, el seguimiento de dichas recomendaciones aunadas a la realización de ejercicio físico serían de ayuda para prevenir la lipotoxicidad, mejorar la resistencia a la insulina y los niveles de adipoquinas en las personas con obesidad⁷⁴.