Investigación Clínica

 

Fibrinógeno.

¿Factor o indicador de riesgo cardiovascular?

 

Fibrinogen.

Cardiovascular risk factor or marker?

 

Luis M Canseco–Ávila,* Carlos Jerjes–Sánchez,** Rocío Ortiz–López,* Augusto Rojas–Martínez,* Denisse Guzmán–Ramírez**

 

* Dpto. Bioquímica, Facultad de Medicina del Hospital Universitario, UANL.

** Servicio de Urgencias del Hospital de Enfermedades Cardiovasculares y del Tórax, IMSS, Monterrey, Nuevo León, México.

 

Correspondencia:
Dr. Carlos Jerjes–Sánchez Díaz.
Director Unidad de Investigación Clínica en Medicina S.C.
Santander 316, Bosques de San Ángel, sector Palmillas, San Pedro Garza García, NL, México. 66290.
Tel: (5281) 83100753. Fax: (5281) 83100753.
E–mail: jerjes@prodigy.net.mx; jerjes@infosel.net.mx

 

Resumen

La disfunción endotelial y un proceso de inflamación local y sistémica forman parte del proceso de la aterosclerosis coronaria, desde el inicio, progresión, hasta su máxima expresión clínica conocida como síndromes coronarios agudos. Dentro de este proceso, el fibrinógeno (Fg) reactante de fase aguda con activa participación en la función endotelial, trombosis e inflamación ha demostrado ser una variable independiente de riesgo cardiovascular con fenómenos de resistencia a diferentes tratamientos antitrombóticos. Conocemos en forma parcial los mecanismos a través de los cuales el fibrinógeno se encuentra elevado en la enfermedad cardiovascular y en la aterosclerosis, sin embargo, parece que las células involucradas en la aterogénesis producen citocinas que inducen una reacción de fase aguda. Los principales mecanismos a través de los cuales el Fg eleva el riesgo cardiovascular son: formación de trombina, agregación plaquetaria, modula función endotelial, promueve proliferación y migración de las células del músculo liso, interactúa con las uniones de plasmina y es una proteína mayor de fase aguda. Evidencia que emerge de estudios epidemiológicos permite considerar al fibrinógeno como un fuerte, consistente e independiente indicador o factor de riesgo cardiovascular. Por todas estas implicaciones, esta revisión analiza evidencia fisiopatogénica y epidemiológica para identificar direcciones que permitan establecer si el Fg como factor o indicador de riesgo es el vínculo perdido entre la enfermedad cardiovascular y los factores clásicos de riesgo.

Conclusión: El análisis de los estudios revisados sugiere fuertemente que el Fg es un importante e independiente indicador de riesgo cardiovascular asociado a factores de riesgo convencionales y polimorfismos genéticos. No obstante, es necesario determinar si el Fg se encuentra involucrado o no en la causalidad de la aterotrombosis y en la génesis de eventos cardiovasculares. Mientras esta interrogante y otras esperan una respuesta el Fg emerge como un promisorio indicador adicional de riesgo cardiovascular.

Palabras clave: Factores de riesgo cardiovascular. Indicadores de riesgo cardiovascular. Fibrinógeno. Inflamación. Trombosis. Aterogénesis.

 

Summary

Endothelial dysfunction and inflammation play a crucial role in all stages of atherosclerosis, from the beginning, during progression, and, finally, in its highest clinical expression: acute coronary syndromes. In this process, fibrinogen, an acute phase reactant with active participation in endothelial function, thrombosis and inflammation has proved to be an independent variable to cardiovascular risk together with its participation in resistance phenomena to different antithrombotic approaches. The reasons by which fibrinogen is elevated in cardiovascular disease and atherosclerosis are, in general, only incompletely understood; but all cells involved in the atherogenetic process are able to produce cytokines, which induce an acute phase reaction that increases fibrinogen levels in plasma. The potential pathophysiological mechanisms by which elevated fibrinogen levels mediate cardiovascular risk are multiple. Fibrinogen forms the substrate for thrombin an represents the final step in the coagulation cascade, it is essential for platelet aggregation, it modulates endothelial function, it promotes smooth muscle cell proliferation and migration, it interacts with the binding of plasmin with its receptor and, finally, it represents a major acute phase protein. Epidemiological studies have established sufficient evidence to consider fibrinogen as a strong, consistent, and independent cardiovascular risk marker or factor. Based on all these implications, the target of this review is an analysis of physiopathogenic and epidemiologic evidence searching for guidelines to establish whether fibrinogen as a risk factor or marker is the lost link between cardiovascular disease and classic risk factors.

Conclusion: Analyses of the respective studies suggest that fibrinogen is an important and independent cardiovascular risk factor, clearly associated with conventional risk factors and genetic polymorphisms. Whether or not fibrinogen is causally involved in atherothrombogenesis still remains to be determined and despite of unsolved issues that are waiting conclusive answers, fibrinogen has emerged as an important additional marker of cardiovascular risk.

Key words: Cardiovascular risk factors. Cardiovascular risk markers. Fibrinogen. Inflammation. Thrombosis. Atherogenesis.

 

Introducción

La disfunción endotelial y la inflamación participan en forma determinante en todo el proceso de aterogénesis, inicio, progresión y su mayor expresión clínica: síndromes coronarios agudos (SCA).^1–4 Dentro de este escenario, el fibrinógeno (Fg) reactante de fase aguda, con activa participación en la función endotelial, trombosis e inflamación ha demostrado ser una variable independiente de riesgo cardiovascular,^3,4 con participación en fenómenos de resistencia a heparina⁵ y terapia fibrinolítica.⁶ Esta revisión tiene como objetivo analizar evidencia fisiopatogénica y epidemiológica, para identificar si el Fg como factor o indicador de riesgo es el vínculo perdido entre la enfermedad cardiovascular y los factores clásicos de riesgo.⁷

 

Estructura y fisiología

El Fg es una glucoproteína con peso molecular de 340 kDa.⁸ con una estructura de tres cadenas polipeptídicas (alfa, beta y gamma)⁹ que se sintetiza principalmente en el hígado¹⁰ y cuya principal función en la coagulación es transformarse por acción de la trombina en fibrina insoluble. Tiene una vida media de 100 horas (3 a 6 días) y los niveles plasmáticos de 150 a 450 mg/dL superan las concentraciones mínimas (50 a 100 mg/dL) requeridas para la hemostasis.⁴

Es una proteína de fase aguda conocida como factor I que como expresión de una respuesta inflamatoria puede incrementar 2 a 20 veces su valor normal. Durante esta respuesta se observan cifras anormales de Fg de 3 a 5 días, hasta que la inflamación remite y gradualmente retorna a su nivel basal.^3,4,11 Tiene un catabolismo mediado por plasmina que al actuar sobre el Fg y la fibrina genera productos de degradación D y E que estimulan producción de macrófagos, interleucina – 6 y otros factores que activan he–patocitos e incrementan su síntesis.¹² Estos mecanismos son importantes para la regulación y modificaciones que se observan en la reacción de fase aguda.¹³

 

Patofisiología en la enfermedad cardiovascular

El Fg tiene una actividad importante en el proceso de inflamación, aterosclerosis y trombogénesis y aunque el conocimiento es incompleto, mecanismos como el aumento de la viscosidad sanguínea, agregación plaquetaria y trombosis pueden incrementar el riesgo cardiovascular. El Fg también modula la disfunción endotelial y promueve migración y proliferación de las células del músculo liso (Fig. I).³

 

Inflamación

Experimentalmente se ha demostrado acumulo de fibrina en tejidos con inflamación y existe una relación directa entre inflamación y reducción del Pg ^3,4,14 iniciaimente este proceso es mediado por una interacción con leucocitos a través de sus receptores de superficie (moléculas de adhesión celular (MAC) –1 y alfa X beta 2). Estos monocitos y neutrófilos en su unión con el Fg pueden inducir específicamente a los receptores de las MAC –I.^3,4,15,16 Esta habilidad de acoplamiento resulta de la maduración que ocurre en el receptor durante el proceso de diferenciación celular que facilita la respuesta quimiotáctica, con la particularidad de que el sitio de interacción del receptor con el Fg no es compartido por ninguna otra integrina.^17,18 Los mecanismos que inducen los cambios proinflamatorios en los leucocitos son el aumento de calcio intracelular y un incremento en la expresión de marcadores de activación de neutrófilos. Este proceso incrementa la fagocitosis, toxicidad mediada por anticuerpos y retraso en la apoptosis.¹⁹

El Fg se une a la molécula de adhesión intercelular –1 (ICAM–1) y potencia la interacción entre monocitos y células endoteliales,^3,4,20,21 regula e incrementa las concentraciones de ICAM –1 sobre la superficie de las células endoteliales, fortalece la adhesión de leucocitos,²² contribuye a la agregación plaquetaria y su interacción con ICAM – 1 se asocia con proliferación celular.²³ Toda esta evidencia establece su importancia como mediador célula – célula y su participación en el proceso de adhesión e inflamación.⁴

 

Aterogénesis

En este proceso la fibrina participa y contribuye al crecimiento de la placa y ^3,4,24,25 el Fg y sus metabolites inducen disfunción endotelial por mecanismos como: 1) liberación de mediadores vasoactivos por su unión a las células endoteliales,²⁶ 2) modulación de la permeabilidad y migración de estas células reforzando su depósito en el espacio subendotelial, 3) promoción para la proliferación y quimiotaxis del músculo liso y 4) proporción de superficie de absorción para acumulación extracelular de lipoproteínas de baja densidad, que facilita su transferencia a los macrófagos, mecanismo fundamental en la formación de células espumosas.^3,4,27

 

Trombosis

El daño endotelial mediado por ruptura o erosión, expone al factor tisular, el cual activa la vía extrínseca de la cascada de coagulación a través del factor VIL El contacto de la sangre con la lesión endotelial inicia la vía intrínseca por activación del factor XII y la agregación plaquetaria. Considerando en el inicio la inestabilidad de un trombo dominantemente plaquetario, la activación de la cascada es un proceso imprescindible (Fig. 2).⁴

 

La contribución del Fg en la enfermedad arterial coronaria (EAC) se explica por su actividad en la parte final de la cascada de coagulación y su participación en la agregación plaquetaria y en la formación de un trombo rico en plaquetas y/o fibrina. Agregación plaquetaria y trombosis: el Fg se une al receptor de superficie plaquetaria Ilb/IIIa y origina la formación de un trombo mediante la activación y agregación plaquetaria.²⁸ Formación del trombo de fibrina: Es el precursor de trombosis mural y a través de una red de fibrina firme y rígida participa directamente en el tamaño, estructura y remodelación del trombo.²⁹ También interfiere en la unión del plasminógeno con su receptor, lo que modifica desfavorablemente la fibrinólisis endógena e induce una menor remodelación del trombo.^3,30 Viscosidad de la sangre: el Fg es el mayor determinante de la agregación eritrocitaria y de la viscosidad de la sangre, su incremento interfiere con la microcirculación y por la velocidad de fricción produce daño endotelial y trombosis.^31,32

 

Factores que modifican el fibrinógeno

Además de la relación que se ha demostrado entre los niveles de Fg y riesgo cardiovascular,^33,34 algunos factores endógenos o exógenos pueden modificar su nivel (Tabla I).⁴

 

Factores endógenos

Genéticos

Las variaciones plasmáticas del Fg parecen estar reguladas por polimorfismos (20% a 51%)^35,36 y se encuentra formado por tres cadenas estructurales: gamma, alfa y beta codificadas por tres genes en el cromosoma 4 en el locus 4q23–q32³⁷ y (Fig. 3) su síntesis se regula por el polimorfismo de cadena β.³⁸

Aunque varios polimorfismos en el promotor –455 G/A, –148 C/T, Bcll, TaqI, –854 G/A, R448K tienen relación estrecha con el incremento plasmático del Fg y la EAC,^35,39–41 específicamente el polimorfismo –455 G/A se asocia con mayores niveles de FG y con un mayor riesgo de trombosis (40%).³⁹ Los valores más elevados de Fg se observan en pacientes con el gen homocigoto –455AA (390 mg/dL) en relación con el heterocigoto –455GA (320 mg/dL) y homocigoto –455GG. (310 mg/dL) (p < 0.05) En individuos con el alelo –455A podría existir un estado de hipercoagulabilidad y una fuerte respuesta de fase aguda como expresión fisiopatogénica para progresión de la aterosclerosis coronaria.^42–44

El polimorfismo Bcll incrementa dos veces el riesgo de infarto (OR 2.4; 95% CI 1.3–4.6) y de eventos adversos cardiovasculares.^3,43,44 En presencia del genotipo B1B1 se han observado niveles de Fg de 274 mg/dL, en heterocigotos de 298 mg/dL y con el genotipo B2B2 de 369 mg/ dL.^35,45 Sin embargo, ningún estudio ha demostrado una relación entre polimorfismos, (Taql, Bel I, –455G/A y Sacl) niveles de Fg y EAC.⁴⁶ Por otra parte, considerando la interacción entre gen medio ambiente, los polimorfismos codificados por la cadena bβ del Fg parecen influir en la respuesta individual al tabaquismo.⁴⁷

 

Factores exógenos

En la Tabla I se resumen todos los factores que pueden modificar los niveles de Fg.⁴⁸ El estudio PRIME realizado en 10,500 individuos sanos (50–59 años) demostró una relación estrecha entre niveles elevados de Fg con edad, índice de masa corporal, cintura, tabaquismo, diabetes, LDL, HDL, menor consumo de alcohol, nivel de educación y ejercicio.⁴⁹

 

Sexo y edad

Aunque algunos datos sugieren que independientemente de la edad, embarazo y uso de anticonceptivos orales, el Fg se encuentra más elevado en el sexo femenino que en el masculino,^50–54 sin embargo, estos resultados son controversiales.⁵² El incremento del Fg en relación con la edad pudiera atribuirse más a una deficiencia orgánica para disponer del Fg circulante que a un aumento en su síntesis.^{50,52,55–57}

 

Índice de masa corporal

En ambos sexos existe una correlación directamente proporcional con los niveles de Fg y el índice de masa corporal,^50,56,58 observándose los niveles más elevados con índices > 30 kg/m^2,59 La disminución del Fg mediante reducción del peso corporal sugiere que la obesidad asociada a hiperfibrinogenemia podría tener un impacto similar al de los factores de riesgo tradicionales y que el control del peso y por consiguiente del Fg, podría reducir mortalidad por enfermedades cardiovasculares y tromboembólicas.^58,60

 

Síndrome metabólico

Su definición clásica incluye por lo menos tres de los siguientes indicadores: índice de masa corporal > 30 kg/m², lipoproteínas de alta densidad < 1.13 mmol/L, triglicéridos > 1.80 mmol/ L, glucosa > 5.5 mmol/L y tensión arterial diastólica > 90 mm Hg.⁶¹ En este síndrome se han demostrado mayores niveles de Fg (300.2 ±3.0 mg/dL) en relación con controles, (285.1 ±1.9 p = 0.01) por lo que considerando la fisiopatogenia de la EAC, la hiperfibrinogenemia u otro indicador de inflamación podrían ser el componente olvidado de este síndrome.⁶²

 

Ejercicio físico

Ocasional

En hombres jóvenes (26.6 ±3.6 años) sometidos a esfuerzo máximo y submáximo se han demostrado cambios en el volumen plasmático del Fg de 266.3 ± 14.5 a 222.2 ± 23.9 mg/dL y de 239.5 ± 45.4 a 209.7 ± 42.4 mg/dL respectivamente.⁶³ Aunque otros estudios no han podido reproducir estos resultados, existe evidencia que el ejercicio mejora la fibrinólisis al incrementar el activador tisular del plasminógeno y disminuir su inhibidor.⁶⁴ Sin embargo, esta diferencia podría atribuirse a la heterogeneidad observada en las poblaciones, protocolos de ejercicio, procesamiento de pruebas y métodos para determinar el Fg.^65,66

 

Regular

Este tipo de ejercicio en comparación con el de fin de semana reduce significativamente morbilidad y mortalidad cardiovascular, riesgo de cardiopatía isquémica (15%) y niveles de Fg.^67–69 Un programa constante podría disminuir el riesgo de EAC a través de una disminución del Fg.⁴

 

Períodos estacionales

En la época invernal la mayor incidencia de infarto con elevación del ST se ha atribuido a vasoconstricción coronaria y posibles infecciones,^70–72 sin embargo deben ser considerados otros mecanismos de trombosis como factores hemostáticos, disfunción endotelial e inflamación. En esta época se ha demostrado en pacientes > 75 años⁷³ niveles de Fg > 350 mg/dL en comparación con el verano (< 295 mg/dL, p < 0.00001).⁷²

 

Factores socioeconómicos

Aunque no existe un claro mecanismo, evidencias recientes sugieren que la relación inversa entre el estado socioeconómico y la EAC podría explicarse en parte por diferentes niveles de Fg.⁷⁴ Al analizar en adultos de ambos sexos el medio socioeconómico en la infancia (altura de adulto, clase social del padre y educación) se demostró una relación inversa con los niveles de Fg. En el grupo con el estado socioeconómico bajo (calidad del empleo) se observaron los niveles más elevados de Fg con una diferencia de 220 mg/ dL (95% CI 0.13–0.31) para el género masculino y 370 mg/dL (CI 0.18–0.56) para el femenino (p < 0.0001).⁷⁵

 

Estado hormonal

Los anticonceptivos orales a través del aumento de estrógenos incrementa significativamente los niveles de Fg^56,76 y cuando éstos se suspenden las cifras de Fg se normalizan en los siguientes tres meses.⁷⁷ La menopausia tiene un efecto independiente sobre los niveles de esta proteína⁷⁸ y durante el climaterio la hiperfibrinogenemia aumenta el riesgo de EAC (40%) en comparación con premenopáusicas de la misma edad.⁷⁹ Aunque el tratamiento substitutivo parece conferir un efecto protector al disminuir viscosidad plasmática y Fg,^80,81 otros datos sugieren que el Fg se incrementa o no se modifica.^82,83 La inconsistencia demostrada entre Fg, EAC y terapia hormonal sustitutiva podría atribuirse a la heterogeneidad de la población y tratamiento utilizado, por lo que muchas interrogantes se encuentran en espera de evidencias que emanen de estudios bien diseñados.⁴

 

Tabaquismo

La forma activa o pasiva se asocia estrechamente con hiperfibrinogenemia, por lo que éste podría ser otro mecanismo importante en la génesis multifactorial de eventos cardiovasculares adversos asociados a este hábito.^84,85 Por cada cigarro diario el Fg incrementa 35 mg/dL⁵²y en 10 años, independientemente del sexo, el riesgo cardiovascular crece exponencialmente con los niveles de Fg. (180 a 450 mg/dL).⁸⁶ En fumadores pasivos del sexo femenino se han demostrado rangos de Fg más altos (86 a 120 mg/dL) en relación a controles. Estos valores corresponden aproximadamente a un 40% o 60% de lo observado en fumadores activos.⁸⁷

Los niveles de Fg más elevados se observan en pacientes con infarto y tabaquismo activo (24 horas previas) en relación con grupos que no fumaron.⁸⁸ Un efecto similar se ha observado en fumadores crónicos (22.7 ±1.3 mg/kg), en comparación con no fumadores. (16.0 ± 1.3 mg/kg, p < 0.01). Posterior a la suspensión del hábito (dos semanas) se ha observado una disminución importante del Fg en relación con los valores iniciales.⁸⁹ El mecanismo por el cual el tabaquismo incrementa los niveles de Fg se atribuye a una reacción inflamatoria en bronquios, alvéolos y vasos pulmonares⁹⁰ con liberación de citocinas (interleucinas – 6) que activan su producción hepática.^91–93

 

Infecciones

Se ha observado una relación directa con infecciones, (Helicobacter pylori y Clamidia pneumoniae)^94,95 niveles elevados de Fg y mayor riesgo de EAC. También se han demostrado en pacientes con infarto cerebral, hipertensión y EAC anticuerpos contra C. pneumoniae.^95–97 Aunque no es claro el mecanismo por el cual estos microorganismos modifican el riesgo cardiovascular, infecciones agudas o crónicas podrían aumentar las proteínas de fase aguda, incluyendo al Fg.^98,99 Han fallado estudios que intentan establecer una relación entre infección, EAC y Fg, por lo que esta hipótesis se encuentra en espera de mayor evidencia.^97,100–103

 

Evidencia epidemiológica entre enfermedad arterial coronaria y fibrinógeno

Estudios longitudinales

Northwick Park Heart

Datos obtenidos en los últimos años establecen al Fg como variable independiente de riesgo para EAC.⁴ La primera evidencia emana de este estudio¹⁰⁴ que incluyó 1,511 masculinos de raza blanca con un seguimiento de 7 a 13 años. El Fg fue factor de riesgo mayor para EAC y tuvo, independientemente de la edad, mayor valor predictivo para infarto que el colesterol.¹⁰⁵

 

Gothenburg

Este estudio se realizó a mediados de los años ochenta y analizó variables como Fg, tensión arterial, colesterol y tabaquismo en un seguimiento de 13.5 años. El Fg fue la variable independiente de riesgo más importante para infarto a corto¹⁰⁶ y mediano plazo (7.3 años).¹⁰⁷

 

PROCAM

Durante dos años examinó individuos del sexo masculino sin historia de EAC. Los pacientes con enfermedad cardiovascular tuvieron niveles de Fg en el tercil superior.¹⁰⁸ Dos importantes estudios subsecuentes, Caerphilly y Speedwell, confirmaron estos resultados y establecieron al Fg como factor de riesgo independiente.¹⁰⁹

 

Framingham

En individuos de ambos sexos estableció en un seguimiento de 14 años que el riesgo de EAC incrementa directamente con las concentraciones de Fg.¹¹⁰ Sin embargo, por la época en la que el estudio se realizó no se obtuvieron en forma sistemática determinaciones de LDL o si esto se hizo no se utilizaron métodos apropiados.

 

GRIPS

Este estudio cuantificó variables como LDL, HDL, Fg, edad, tabaquismo, diabetes, tensión arterial y lipoproteínas. Modelos de regresión univariado y múltiple establecieron al Fg como fuerte predictor de EAC.¹¹¹ Estudios prospectivos sugieren que un Fg en el cuartil superior (> 560 mg/dL) incrementa el riesgo de infarto o enfermedad vascular cerebral aguda de 1.8 a 4.1 veces en relación al cuartil inferior³⁴ (< 350 mg/dL).

 

Estudios transversales MONICA y Scottish Heart Health

El primero demostró en fumadores de ambos sexos un incremento significativo del Fg ¹¹² y en el segundo se observaron las cifras más altas de Fg en fumadores, sexo femenino, > 65 años, obesos e hipercolesterolémicos. El consumo de alcohol tuvo una relación inversa con los niveles de esta proteína.¹¹³

 

ARIC

Hasta nuestro conocimiento es el estudio transversal más importante que ha tratado de correlacionar factores hemostáticos con EAC. Resultados controlados sugieren que las cifras más elevadas de Fg se observan en individuos de raza negra y sexo femenino.¹¹⁴

A través de estudios epidemiológicos en masculinos de 40 a 65 años se ha demostrado el impacto del valor predictivo del Fg para eventos coronarios.¹¹⁵ En Escoceses, cifras elevadas fueron un factor de riesgo para EAC¹¹⁶ y en población japonesa–americana se asoció con mayor mortalidad.¹¹⁷ Estos resultados se han reproducido en población norteamericana¹¹⁸ y en españoles con SCA sin necrosis miocárdica.¹¹⁹

En la Tabla II se resumen los resultados de los estudios más importantes que han tratado de identificar el significado del Fg en el escenario de la EAC. No obstante la heterogeneidad en los grupos de estudio, variabilidad en el seguimiento, diferentes objetivos y métodos de análisis,³ la evidencia actual sugiere al Fg como un importante factor de riesgo independiente. Sin embargo, al derivar todo este conocimiento de estudios europeos y norteamericanos, surge la necesidad en nuestro medio de identificar su asociación con EAC e intentar establecer si es un factor o indicador de riesgo cardiovascular.

 

Eventos adversos

En SCA sin elevación del ST y sin necrosis miocárdica cifras elevadas de Fg se relacionan con mayor incidencia de isquemia refractaria, mortalidad y arritmias ventriculares. Para mortalidad cardiovascular el tercil superior (375 mg/ dL) ha demostrado una sensibilidad y especificidad del 70%.¹²⁰ Al analizar el valor predictivo del Fg y de la proteína C reactiva en este grupo no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa. Este estudio demostró en los grupos que se distribuyeron en el tercil inferior, medio o superior (338 mg/dL a 400 mg/dL) mayor incidencia de eventos cardiovasculares adversos e infarto con una tasa de mortalidad progresiva¹²¹ (5.4%, 12% y 19%).

Un Fg > 383 mg/dL en poblaciones sin EAC ha demostrado mayor incidencia de eventos cardiovasculares, hipertrofia ventricular, enfermedad arterial y disfunción ventricular, lo que confirma al Fg como un factor independiente para eventos cardiovasculares por daño a órgano blanco.¹²² El estudio EC AT incluyó individuos con EAC y demostró que un Fg anormal, aun en el límite superior, fue un importante indicador de riesgo cardiovascular.¹²³ Evidencias recientes sugieren que el Fg es un factor predictivo importante para mortalidad cardiovascular o de cualquier otro origen, superando a la hipertensión arterial e hipercolesterolemia.¹²⁴

En población japonesa–americana con bajo riesgo para EAC los niveles elevados de Fg demostraron ser indicadores de riesgo y predictores de mortalidad global. Esto se atribuyó en parte a su participación en el proceso sostenido de inflamación y disfunción endotelial.¹¹⁷ Aunque la asociación de cifras elevadas de Fg y homocisteína triplica el riesgo de mortalidad, no se ha demostrado una interacción significativa.¹²⁵

 

Terapéuticas que podrían modificar las cifras de fibrinógeno

Fibratos

Derivados del ácido fíbrico en roedores reduce los niveles de Fg, lo que sugiere que podría estar regulado por el receptor alfa activado por un proliferador de peroxisomas.¹²⁶ El fenofibrato en pacientes con hiperlipidemia disminuye las concentraciones de IL–6, PCR y Fg posiblemente a través de la activación de este receptor.¹²⁷ Sin embargo, en otros estudios a pesar de que el colesterol y los triglicéridos disminuyeron con clofibrato y dieta, el nivel del Fg no se modificó.¹²⁸

 

Estatinas

Su efecto sobre el Fg no se conoce y la evidencia es escasa. Un estudio aleatorizado que estudió cinco estatinas no demostró cambios significativos a tres meses de seguimiento.¹²⁹

 

Hipoglucemiantes

En pacientes con EAC sin diabetes mellitus la rosiglitazona reduce significativamente la activación endotelial celular y los reactantes de fase aguda, incluyendo Fg.¹³⁰ Aunque este medicamento podría estabilizar la placa, atenuar la disfunción endotelial y reducir el Fg, se requiere mayor evidencia.

 

Terapia hormonal

Como se discutió previamente, los anticonceptivos orales con concentraciones altas de estrógenos incrementan los niveles de Fg^56,76 y al suspenderlos sus valores se normalizan.⁷⁷ La terapia hormonal de reemplazo (estrógenos con progestagenos o estrógenos solos) reduce las cifras de Fg y la viscosidad plasmática, lo que podría ofrecer un efecto protector para EAC.^78,80

 

Acido acetilsalicílico

Los reportes clínicos que estudian el impacto a corto y largo plazo no han demostrado cambios significativos en la concentración plasmática, pero estos estudios carecen de poder estadístico para establecer si existe o no algún efecto benéfico.¹¹⁵

 

Oxido nítrico

Sobre el Fg parece inhibir la adhesión y agregación plaquetaria estableciendo un efecto antitrombótico al impedir la unión del Fg con la membrana plaquetaria. Aunque algunos vasodilatadores coronarios estimulan en forma indirecta la producción de óxido nítrico no hay evidencia que demuestre su utilidad.^131–133

 

Heparinas

En SCA con y sin elevación del ST dosis bajas de heparina durante seis meses disminuyeron significativamente los valores del Fg en relación al control.¹³⁴ En presencia de niveles elevados de Fg y de otros reactantes de fase aguda se ha demostrado mayor resistencia a heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular. Esto se ha atribuido a una mayor adhesión no específica de las heparinas a glucoproteínas ricas en histidina, vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, factor plaquetario 4 y proteínas plasmáticas. Estas interacciones no específicas limitan la cantidad de heparina disponible en su unión con la antitrombina, lo que disminuye considerablemente su efecto anticoagulante.^135,136 Toda esta evidencia sugiere que en presencia de niveles elevados de Fg, la dosis estándar de heparina no–fraccionada o de bajo peso molecular posiblemente requieren un nuevo análisis.

 

Terapia fibrinolítica

En SCA con elevación del ST la ausencia de un estado lítico (Fg < 100 mg/dL) 90 minutos después de administrar anistreplasa tuvo un alto valor predictivo para fracaso terapéutico.¹³⁷ Por la participación del Fg en la función endotelial, trombosis e inflamación, un estado de hiperfibrinogenemia podría ser un mecanismo más y/o un indicador de riesgo para un fenómeno de trombo–resistencia, sin embargo en este ámbito la evidencia es reducida. En pacientes con infarto agudo y comportamiento clínico similar, la presencia de leucocitos > 10,000 (indicador de inflamación) tuvo relación directa con fracaso de la terapia fibrinolítica por perfusión epicárdica y miocárdica subóptima y mala evolución.¹⁴⁶

 

Consideraciones

1.  Las variaciones plasmáticas del Fg están reguladas por polimorfismos genéticos y factores exógenos.

2.  Los niveles elevados de FG se asocian con eventos cardiovasculares adversos y tienen un valor predictivo para mortalidad igual o mayor a la hipertensión arterial e hipercolesterolemia.

3.  Evidencia obtenida de meta–análisis sugieren que la proteína C – reactiva, leucocitos (> 10,000) y Fg (> 350 mg/dL) son factores de riesgo cardiovascular establecidos.¹⁴⁷

4.  Aunque no existe un nivel de corte estándar internacional, la determinación de Fg podría recomendarse en individuos con riesgo alto para EAC, considerando que cifras > 300 mg/ dL tienen un alto valor predictivo de riesgo.³ Este grupo podría beneficiarse con una prevención primaria o secundaria más intensa.

5.  Por su relación con inflamación, trombosis, trombo–resistencia, retrombosis y eventos cardiovasculares adversos el Fg podría ser importante para estratificar riesgo en SCA.

6.  El Fg podría ser el elemento olvidado en la definición del síndrome metabólico, por lo que éste u otro marcador de inflamación deberán ser considerados.

7.  La evidencia limitada en Latinoamérica sugiere la necesidad de realizar estudios para identificar el papel del Fg como un factor o indicador de riesgo cardiovascular, así como determinar en poblaciones bien definidas el valor normal, riesgo cardiovascular y si alguna acción terapéutica modifica los valores plasmáticos. En nuestro medio se encuentra subevaluado.

 

Conclusión

El análisis de los estudios revisados sugiere fuertemente que el Fg es un importante e independiente indicador de riesgo cardiovascular asociado a factores de riesgo convencionales y polimorfismos genéticos. No obstante, es necesario determinar si el Fg se encuentra involucrado o no en la causalidad de la aterotrombosis y en la génesis de eventos cardiovasculares. Mientras esta interrogante y otras esperan una respuesta el Fg emerge como un promisorio indicador adicional de riesgo cardiovascular.

 

Referencias

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