Suplemento 1

 

De la placa vulnerable solitaria, a la coronariopatía de múltiples vasos. De sus fundamentos, a las implicaciones terapéuticas modernas. Una realidad clínica en el espectro de los SICA

 

From the single vulnerable plaque, to the multiple complex coronary plaques. From their basis, to the modern therapeutic approach. A clinical reality in the spectrum of the acute Coronary Syndromes

 

Eulo Lupi Herrera,* Eduardo Chuquiure Valenzuela,** Jorge Gaspar,*** Sergio Mario Férez Santander****

 

 

* Subdirector de Investigación Clínica.

** Médico adjunto del Departamento de Urgencias y Unidad Coronaria.

*** Jefe del Departamento de Hemodinámica.

**** Subdirector de Enseñanza.

Del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez. México.

 

Correspondencia:
Eulo Lupi Herrera.
Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez
[INCICH, Juan Badiano Núm. 1 Sección XVI,
Tlalpan 14080, México, D.F.].
E–mail: eulo.lupi@cardiologia.org.mx

 

 

Resumen

La información proveniente de los estudios clínicos, de la investigación experimental y como son las que se han derivado de las observaciones bioquímicas y las moleculares, retan el concepto clásico que hemos tenido durante años de la fisiopatogenia de los síndromes isquémicos coronarios agudos [SICA]. Las diferentes líneas de investigación han dado claro al pensamiento de que la estenosis de un vaso coronario dada por la placa vulnerable rota o erosionada, es sólo el episodio que "marca" un punto patológico–clínico en el horizonte de los SICA. Así, tradicionalmente en el escenario del infarto agudo del miocardio (IAM), producto de la pérdida de la estabilidad de la placa, ésta en apariencia es la única responsable en los estudios angiográficos coronarios. Sin embargo, la inestabilidad de la placa también puede ser causada por la inflamación, la que ejerce sus efectos, sobre todo el lecho coronario, actuando sobre múltiples placas inestables en este territorio vascular arterial. Estudios recientes de patología, de angioscopía, de ultrasonido intracoronario y con otros métodos diagnósticos han consignado que pueden coexistir placas múltiples vulnerables o rotas en algunos enfermos con SICA, por ende nos indican que el proceso evolutivo no sólo se centra en la lesión que consideramos culpable o responsable del SICA. También se ha demostrado que esta patología que atañe a las placas coronarias, se ve asociado a elevaciones de la proteína C– reactiva y a otros marcadores de inflamación u otros reactivos de la fase aguda. Mas aún, dicho incremento se ha visto vinculado a un mal pronóstico de esos enfermos. Hasta ahora conocemos que parte de la cohorte de los enfermos con SICA [aproximadamente del 20–40%], se caracteriza por tener placas coronarias vulnerables múltiples y que éstos tienen a la vez con mayor frecuencia episodios cardiovasculares indeseables, por lo tanto adquiere el signo de un mal pronóstico a corto y a mediano plazo. De acuerdo a la información vigente, por lo tanto, hoy día debemos de aceptarlos como parte integrante del espectro clínico de los SICA. En particular esta cohorte en relación a los aspectos del tratamiento, se debe de enfocar no sólo en la estabilización de la placa que fue motivo del SICA; sino además con énfasis habrá que volcar nuestra mirada buscando una orientación sistémica del trato con miras a alcanzar la estabilización de las placas coronarias múltiples. Desafortunadamente, para esta población de enfermos con SICA, la recurrencia de episodios cardiovasculares indeseables es aún muy elevada, por lo que la vulnerabilidad o la ruptura de placas múltiples coronarias, es hoy día un verdadero reto cardiológico en el manejo medicamentoso e intervencionista de los enfermos con SICA.

Palabras clave: Síndromes isquémicos coronarios. Coronariopatía múltiple. Inflamación.

 

Summary

Contemporary clinical and laboratory data have challenged our classical concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes [ACS]. Indeed, several independent lines of clinical evidence have supported that the critical stenoses cause only a fraction of the ACS. Acute myocardial infarction is believed to be caused by rupture of a vulnerable coronary–artery plaque that appears as a single lesion on angiography. However, plaque instability might be caused by pathophysiologic processes, such as inflammation, that exert adverse effects throughout the coronary vasculature and therefore result in multiple unstable lesions. Recent studies have demonstrated that ruptured or vulnerable plaques exist not only at the culprit lesion but also in the whole coronary artery in some ACS patients. It has also been reported that a ruptured plaque at the culprit lesion is associated with elevated C– reactive protein and other inflammatory markers, which indeed indicate a poor prognosis in patients with ACS. Also, multiple plaque rupture is associated with systemic inflammation, and patients with multiple plaque rupture can be expected to show a poor prognosis. Therefore some ACS patients [20–40%] may harbor multiple complex coronary plaques that are associated with adverse clinical outcomes. It should be accepted that this ACS population represent a part of the spectrum of the ACS, and in particular in this group of patients treatment should focus not only on the stabilization of the culprit site but also warrants a broader approach to systemic stabilization of the arteries. However, recurrent cardiovascular events in this population still remain unacceptably high, indicating that plaque rupture or vulnerability of multiple plaques is a current challenge in the management of ACS patients.

Key words: Acute coronary syndromes. Multiplicity of coronary vulnerable plaques. Inflammation.

 

Iniciales

ACD = Arteria coronaria derecha.

ACx = Arteria coronaria circunfleja.

ADA = Arteria descendente anterior.

ARI = Arteria responsable del IAM.

ARTS = Arterial revascularization therapies study.

CESST = Con elevación del segmento ST.

Cp HS = Chlamydia pneumoniae.

CRVC = Cirugía de revascularización coronaria.

FE = Fracción de expulsión.

FVI = Función ventricular izquierda.

IAM = Infarto agudo del miocardio.

IGF–I = Factor de crecimiento similar a insulina.

PAPP–A = Proteína A plasmática asociada a embarazo.

PCI = Procedimiento coronario intervencionista.

PCR–HS = Proteína C reactiva de alta sensibilidad.

SESST = Sin elevación del segmento ST.

SICA = Síndrome isquémico coronario agudo.

SOS = Stent or Surgery trial.

SST = Segmento ST.

USIC = Ultrasonido intracoronario.

VD = Ventrículo derecho.

VI = Ventrículo izquierdo.

 

Introducción

Los síndromes isquémicos coronarios agudos [SICA] con [C] o sin elevación [S] del segmento ST [SST] en todo lo extenso de su espectro clínico, en relación a los aspectos de la fisiopatología y en los rubros que se derivan de ellos, se ha demostrado que es ampliamente compleja; por lo tanto no se ha alcanzado una comprensión completa o integral de los mismos hasta nuestros días, aunque es de reconocerse que sí se ha logrado establecer normatividades clínicas o guías acerca de los mismos que son aplicables en la práctica diaria.¹ Por otro lado, no hay duda que las observaciones más recientes que abarcan los aspectos clínicos, los histopatológicos, los bioquímicos y los moleculares son: los que han permitido ahondar en estos temas y despejar interrogantes que resultan fundamentales para un mejor entendimiento de los SICA en todo el panorama que se le conoce hasta la fecha. Desde las informaciones hechas en los años de 1985 por Kohchi R y cols,² en las llamadas placas coronarias inestables, así como las observaciones validadas por investigadores como: Wallsh E y cols,³ Sato T,⁴ Baroldi G y cols,⁵ van der Wai AC y cols,⁶ y Moreno PR y cols,⁷ lo que ha sugerido que: el proceso inflamatorio contribuye de manera relevante en la patogenia de este síndrome al estimular la respuesta homeostática y la vasoconstrictora de manera "local". Estas observaciones patológicas, han sido confirmadas por estudios clínicos que se ven asociados a la presencia de "neutrófilos circulantes activados", de linfocitos, de monocitos y de elevadas concentraciones de reactantes de fase aguda como la proteína C– reactiva de alta sensibilidad [PCR–HS] en enfermos con angina inestable, por lo tanto existen además datos fehacientes tanto de un proceso humoral y celular de orden o naturaleza sistémica y no sólo local.⁸–¹⁶ Aspectos que son independientes o que no están asociados a la presencia de micro mionecrosis o de macro lesión miocítica, al demostrarse que tanto las troponinas como la creatina–cinasa permanecen dentro de lo normal.¹⁶ Por otro lado, ensayos experimentales han aclarado que períodos breves del binomio isquemia–reperfusión son poderosos estímulos proinflamatorios que inducen la activación de los leucocitos y del complemento, producción de citocinas y de proteínas de la fase aguda. Estos hechos clínicos como los obtenidos en el laboratorio han retado o confrontado nuestros conceptos tradicionales en la fisiopatogenia de los SICA.^17–24De hecho, no es infrecuente que al demostrar la presencia de una estenosis crítica coronaria en un segmento de este árbol vascular arterial, esta situación es sólo una parte o una fracción de todo lo que acontece en el territorio arterial del miocardio. Hoy día, en principio es considerado un error, pensar o concebir al IAM del ventrículo derecho (VD) como una enfermedad ateromatosa privativa de sólo la arteria coronaria derecha [ACD] o eventual de la arteria circunfleja [ACx].²⁵ Así mismo, la ruptura o la erosión de la capa superficial o íntima de una placa vulnerable se ha visto asociada con fenómenos de trombosis en otros sitios donde la mencionada estructura no tiene las características de ser crítica para la circulación. Información que ha hecho que nuestros recursos terapéuticos no sólo se enfoquen en la placa que consideramos como crítica e inestable, sino también en dirigir nuestros esfuerzos en identificar aquellas otras que sin ser funcionalmente anormales sí son vulnerables, mismas que por lo general no son reconocibles en la tradicional angiografía coronaria. Así, de esta manera, aplicar el recurso terapéutico de forma local y así evitar o prevenir el hacer profilaxis sobre la aparición de futuros episodios coronarios agudos. Máxime cuando los estudios donde se han ensayado terapias medicamentosas con miras a estabilizar las lesiones de estos enfermos, requieren de meses o tal vez años para alcanzar de manera final esta meta. La intención de esta revisión por lo tanto es hacer énfasis en este aspecto que se notó hace ya varios años en los SICA; sin embargo, no se le prestó la debida atención, ni académica, ni clínica, que hoy es señalado como un aspecto relevante de la fisiopatología moderna de los SICA y que además tiene verdaderas implicaciones terapéuticas para un grupo de enfermos que en principio no luce minoritario dentro del horizonte de esta patología coronaria aguda. Con tal fin iremos desarrollando aspectos que hemos juzgado pertinentes para esta temática, que nos hacen girar nuestro pensamiento de la placa vulnerable solitaria a la múltiple, en donde la "inflamación local" va hacia la transcoronaria y en el que el denominador de fondo es la inflamación sistémica de manera actual, mas lo es como un importante integrante de las manifestaciones trombóticas de la aterosclerosis.

 

Las placas múltiples complejas en enfermos con infarto agudo del miocardio

Hasta hace poco en el escenario de los SICA, en su clínica, la ruptura de una placa vulnerable se consideraba que reflejaba la actividad "única" o "solitaria" de una lesión ateromatosa; misma que es rota, fracturada, ñsurada o erosionada por factores atribuidos localmente o por elementos ajenos que disparan o desencadenan esta condición anómala y que dan como consecuencia la oclusión trombótica aguda.²⁶–⁴¹ Sin embargo, los factores patofisiológicos que se piensa que precipitan la ruptura de la placa, ya sea como el resultado del adelgazamiento de la capa fibrosa atribuido al proceso inflamatorio, o como consecuencia de las influencias extrínsecas o de fuerzas mecánicas intraluminales moduladas por el tono simpático o por las catecolaminas, razonablemente y con el fundamento en los conocimientos vigentes se puede pensar, que lo hagan o lo ejerzan de cierta manera o siguiendo un patrón que afecte a "todo el lecho coronario y no de manera específica para una sola placa". Dada la potencialidad de este efecto no focal y tomando en cuenta la naturaleza clásica difusa de la aterosclerosis, puede esperarse que la inestabilidad de la placa pueda ser en cierto grupo de enfermos de manera difusa y por lo tanto siguiendo un patrón plural, dando como resultado su acción en múltiples placas complejas, es decir ateromas inestables distantes o relativamente remotos a la lesión que identificamos como la culpable del SICA en la que ocurre el episodio trombótico y da el IAM.^{34,35,40,42–54}En este sentido Goldstein J y cols,⁵⁵ han demostrado que en el escenario del IAM hay cierto grupo que pueden tener múltiples placas complejas demostradas en el estudio angiográfico realizado en la fase aguda, y más importante resulta señalar que estos mórbidos tienen un pronóstico clínico desfavorable (Fig. 1). Estas observaciones sostienen el concepto que la inestabilidad de la placa no es meramente un accidente vascular "local" o "solitario", sino que muy probablemente refleja un proceso patológico y biológico mucho más "generalizado y de naturaleza sistémica" y que puede hacer perder la estabilidad en otras placas del lecho vascular arterial coronario. En sus estudios demostraron que las 2/5 partes de los enfermos tenían evidencia de placas múltiples complejas y que los afectados se caracterizaban por tener un curso clínico desfavorable a corto y a mediano plazo.⁵⁵ En estos casos con menor frecuencia requerían de un solo procedimiento intervencionista monovascular, por el contrario resultaban más frecuentemente candidatos a cirugía de revascularización coronaria (CRVC) o a la realización de procedimientos coronarios intervencionistas [PCI] de múltiples vasos, con mayor deterioro de la función ventricular izquierda (FVI), al ser comparados con los que tenían sólo una placa compleja demostrada en los estudios angiográficos coronarios. La presencia de lesiones complejas múltiples resultó ser un marcador predictivo independiente de eventos clínicos cardiovasculares. Los enfermos con lesiones complejas múltiples tuvieron un curso clínico mucho más complicado durante el año que siguió al IAM, mayor número de episodios de angina y de reincidencia de SICA. Fueron más pronos a requerir PCI repetidos, no sólo sobre la arteria responsable del IAM (ARI) sino también en los otros lechos donde se habían identificado placas ateromatosas complejas. Es de mencionarse que este hecho angiográfico también se ha correlacionado en estudios de anatomía patológica de enfermos con patología isquémica aguda.^32,56–61 Trombos coronarios múltiples se han observado en 100 enfermos que fallecieron dentro de las seis horas del IAM [115 trombos en 74 enfermos]. Boden y cols,⁶² a su vez han documentado 423 lesiones complejas en 274 enfermos con IAM no transmural. Una característica de estas lesiones complejas es su evolución gradual hacia la estenosis y la inestabilidad en la clínica. El concepto de inestabilidad de múltiples placas ateromatosas lo sostienen las angiografías que se han realizado en sujetos infartados, donde la historia natural al mes de seguimiento indica que hay una rápida progresión tanto de la lesión responsable del suceso como de las que no se habían considerado involucradas en el evento agudo.^63,64 Situación similar se ha observado en sujetos con angina inestable, demostrando que las estenosis que resultan de lesiones complejas están asociadas a un peor pronóstico, con una clara asociación entre el aspecto morfológico y la inestabilidad clínica. También este mismo tipo de lesiones se ha visto que puede guardar estabilidad en determinado tiempo.^65–71 Las muestras tisulares de la aterectomía de estas lesiones complejas han demostrado al ser comparadas con las placas estables en el mismo enfermo, que se caracterizan por tener un componente inflamatorio en la capa fibrosa, mismo que está más concentrado en el punto de la ruptura, proceso patológico, biológico y molecular local que ya ha sido comentado por numerosos autores, mas recordemos que puede tener su origen en una causa sistémica afectando de una manera "generalizada" o de forma simultánea varias placas ateromatosas. Así el incremento del contenido integral de la placa puede ser el resultado del aumento de los lípidos plasmáticos por trastorno en el metabolismo, en especial o en particular del organismo, por las alteraciones sistémicas de tipo agregación plaquetaria y de la coagulación, que son factores que pueden ejercer su efecto sobre las placas erosionadas en cualquier parte del lecho coronario, amén de los factores externos mecánicos a la vez pueden manifestar su influencia de manera difusa sobre el mismo lecho.²⁶–²⁸,³¹,³⁵–³⁷,⁴⁰ Por otro lado, hay observaciones clínicas que dan soporte al concepto de que los procesos sistémicos ejercen su acción sobre las placas, como es el hecho de documentar en sujetos con IAM marcadores de inflamación elevados [la PCR y las proteínas amiloideas]. Se han establecido correlaciones entre las lesiones complejas m&ua cute;ltiples con el incremento en los marcadores serológicos de actividad de los macrófagos en el contexto de la angina inestable.^{16,72– 85} Otros argumentos en este mismo sentido, son dados por el efecto cardioprotector, mediado vía antiinflamatoria que da la aspirina, la reducción en la frecuencia de IAM como las que producen las estatinas [acción sistémica hipolipemiante y antiinflamatoria] y local sobre las diferentes placas ateromatosas.^83–98 Estos diferentes sucesos patológicos, clínicos y angiográñcos dan soporte al hecho de que al menos en cierto grupo de los sujetos con cardiopatía isquémica, la enfermedad se refleja como un proceso patofisiológico que da inestabilidad multifocal y una rápida progresión asociada con desequilibrio clínico de la circulación coronaria. Estas observaciones tienen efecto sobre las implicaciones que se relacionan a la historia natural de esta entidad y al manejo terapéutico moderno de los SICA. Abre la interrogante si la mejor estrategia sería estabilizar a las placas complejas múltiples con terapia medicamentosa [aspirina, medicación antiinflamatoria, con la acción enérgica con hipolipemiantes [estatinas]] o bien con la reperfusión con múltiple PCI o con la cirugía de revascularización coronaria [CRVC] . ^83–85

 

Los estudios angioscópicos de estas lesiones, mismas que se caracterizan por ser oclusiones totales o en algunos casos subtotales, con la evidencia de trombos o con estenosis y clara ulceración, fisuradas o con defectos intraluminales, que no representan un accidente vascular al azaro por serendipia, parecen expresar un proceso más bien multisegmentario–arterial–coronario.

Recientemente, para comprobar esta hipótesis Asakura M y cols," realizaron angioscopía coronaria, de manera prospectiva en sujetos que habían sufrido IAM y que tenían un mes de evolución del mismo. En investigaciones previas se ha demostrado que las llamadas "placas amarillas" se observan como las lesiones culpables o están relacionadas con el IAM en el 93% de los enfermos, lo que sugiere que esta variedad de lesión aterosclerosa debe de jugar un papel relevante en la génesis del IAM.^100–103 La alta sospecha de la vulnerabilidad de las "placas amarillas" ha sido sostenido por Thieme T y cols,¹⁰⁴al estudiar éstas cuando son removidas por aterectomía, los autores sugieren que se relacionan al ateroma o a la placa degenerada, están vinculadas con la producción de los SICA. Por lo que se ha consignado que esta variedad de lesión ateromatosa está íntimamente vinculada con la evolución adversa de estos enfermos al realizarse angioplastía con balón, lo que sugiere que éstas tengan un elevado potencial trombogénico. Asakura M y cols," han demostrado que las placas amarillas se observan en el 64% de los sujetos con angina estable sin historia de IAM, en el 93% con IAM y en el 95% de los que tienen angina inestable. Thieme T y cols,¹⁰⁴ han encontrado una frecuencia similar, 57% en angina estable y en el 89% en la angina inestable. Ambas observaciones sostienen la idea de que las placas amarillas están ligadas a la vulnerabilidad y a la inestabilidad clínica de la cardiopatía isquémica y que son la causa de los SICA. Aunque la historia natural de las placas amarillas y su ruptura no está bien o totalmente establecida. En el estudio de Asakura M y cols.,⁹⁹ las placas amarillas se documentaron no sólo en la ARI, mas también en las otras arterias coronarias o que no tenían la lesión culpable, observación angioscópica coronaria que indica que el proceso es similar y que éstas son múltiples en los vasos en algunos enfermos que acuden con IAM (Fig. 2). Por lo tanto, varias son las arterias que parecen estar afectadas en sujetos que acuden con IAM y la presencia de este evento isquémico agudo se puede reflejar en un escenario de coronariopatía múltiple con la formación de placas vulnerables. Por lo tanto, cuando los enfermos se presenten con IAM, algunos de ellos pueden tener placas vulnerables adicionales y siempre existe la posibilidad de que acontezca otro SICA, de tal manera que deben de ser tratados de una manera intensiva con terapia que incluye la administración de agentes hipolipemiantes con hidroximetil glutaril coenzima A reductasa, que se ha visto que somete la incidencia del IAM, que es más efectiva en sujetos que lo han tenido que en aquellos que carecen de este antecedente.¹⁰⁵ Concordante con la observación de Asakura M y cols.,⁹⁹ que al no observar nuevos SICA en los sujetos en los que habían demostrado múltiples placas amarillas en un período de 2.5 años de haber sido tratados o medicados con estatinas. Por lo tanto las estatinas pueden cambiar la apariencia de las placas amarillas y estabilizarlas reprimiendo su vulnerabilidad en este escenario.

 

 

La progresión y la regresión espontánea

Guazzi MD y cols,⁶¹ han presentado evidencia de actividad multifocal en enfermos con patología coronaria con IAM. En 44 sujetos con y sin IAM, en los primeros han observado que el número de lesiones que progresan es superior, es decir en aquellos que han sufrido un IAM. Bemis CE y cols,¹⁰⁶ han comunicado que el 52% de 73 sujetos que habían experimentado IAM sufrieron progresión de sus lesiones coronarias en un intervalo de 23.8 meses. Kramer JR y cols,¹⁰⁷ reportaron este mismo fenómeno en el 65% de los que habían sufrido IAM, en cambio en los que no habían tenido esta variedad de SICA fue de 44% en un período de observación de 36.5 meses. En la angina inestable [que no es sinónimo de IAM] a su vez, se ha observado en las revaloraciones angiográficas coronarias progresión de la enfermedad con intervalos de observación de 44, 15 y 8 meses. Otra observación que apoya el proceso multifocal coronario es el estudio en necropsias hechas por Falk E,⁵⁶ al encontrar en 44 sujetos con IAM fatal 51% de trombos. De acuerdo a Guazzi MD y cols.,⁶¹ el 49% de las lesiones no culpables del IAM parecen no estar estables en el período postinfarto, al 38% se les nota progresión con aspecto angiográfico morfológico de ser "complejas" y el 11% demuestra regresión y pérdida de su complejidad. Si bien estas son las cifras señaladas por los autores mencionados, hay aspectos cruciales que deben tomarse en consideración cuando es la angiografía coronaria el método utilizado con miras a identificarlas, ya que ofrece algunas limitaciones y que pueden radicar en: 1. El IAM es impredecible de poderse decir su futura ubicación en el miocardio en base o con fundamento al estudio angiográfico o inclusive con la medicina nuclear. 2. La angiografía coronaria de las lesiones se obtienen de unos pocos cuadros de cine y el proceso ateroscleroso es sumamente dinámico. 3. La coronariografía no puede detectar las lesiones que sufren remodelación positiva, que no va hacia la luz vascular y por lo tanto no serán detectadas por este método angiográfico de diagnóstico universal.^61,108 Por lo tanto, la verdadera incidencia de las lesiones ateromatosas que se encuentran en proceso de actividad no se ha logrado precisar con toda exactitud a la fecha. Por ende, las diferentes observaciones sugieren o son consistentes con la hipótesis de que el IAM es un hecho en la clínica que sólo "marca" la progresión de la enfermedad que involucra varias placas ateromatosas y que no es puramente un reflejo de la actividad de una sola lesión coronaria. Los estudios de Van Belle E y cols,¹⁰⁹ por medio de angioscopía coronaria aplicada en la ARI, dentro del mes que ha ocurrido este episodio de los SICA, han demostrado que la cicatrización de esta lesión requiere más de 30 días y que la placa amarilla inestable con trombo adherido es muy común durante este período. Este hallazgo puede explicar, al menos parcialmente, el comportamiento tan peculiar de las lesiones relacionadas con el infarto, mismas que son o lucen más pronas a reocluirse que las otras afecciones en semanas o meses aun después de haber realizado tratamiento fibrinolítico, también lo es cuando se refiere a lesiones tratadas mecánicamente con la angioplastía, de ocurrir ésta se sabe que tiene un efecto deletéreo sobre la FE a corto plazo, lo mismo se ejerce concerniente en el proceso de remodelación ventricular y en la sobrevivencia de estos individuos. Las características relevantes de la lesión coronaria relacionada al IAM durante el primer mes que sigue al mismo son: 1. La presencia de trombo en el 77%, 2. la existencia de una placa amarilla 79%, y 3. morfología definida como compleja en el 54% de los casos, aspectos morfológicos que están muy vinculados a la inestabilidad de la placa. Estos hallazgos de la lesión responsable en el lapso del mes post IAM no son tiempo dependiente, de tal manera que se pueden documentar con la misma frecuencia al día 10, 12 ó 30 postinfarto. En cambio de acuerdo a Mizuno K y cols,¹⁰¹ cuando la angioscopía se realiza a los dos meses del IAM, la placa está cicatrizada en el 82% de las veces y se nota como una estructura "blanca" y con cero por ciento de trombos. Por el contrario, estos investigadores¹⁰¹ señalan que cuando la angioscopía se realiza a las horas o días de haberse instalado el IAM hay una alta frecuencia de placas amarillas con trombos, lo que también ha sido comunicado de manera independiente por otros autores. Ueda Y y cols.,¹⁰²aunque en una casuística que abarca pocos enfermos [diez] que fueron estudiados al mes del IAM, han encontrado placas amarillas en todos ellos, trombos en el 60% y los llamados colgajos de la capa íntima en el 40%. Es menester señalar que aunque esta población estudiada es reducida, los hallazgos antes descritos se documentaron en sujetos que en la mayoría habían recibido una combinación de terapia mecánica y a la vez fibrinolítica, por lo tanto no es tan representativa del escenario del período post IAM.¹⁰⁹ Otros autores¹¹⁰ que hacen el procedimiento angioscópico a las dos semanas del IAM sólo encontraron placas amarillas en el 50% de los enfermos y trombos en el 43% de las lesiones, cifras menores para ambas observaciones ya referidas.^102,109 Son relevantes los hallazgos angioscópicos de placas amarillas, y aquéllas con trombos son frecuentes en el postinfarto, mismas que se asocian con inestabilidad, pero que también pueden estar presentes en ausencia de síntomas. La incidencia de la angina post IAM oscila entre el seis y el 21% en las diferentes series, por lo tanto el estado clínico es un pobre elemento para identificar o predecir sobre la inestabilidad de la placa, ya que los estudios angioscópicos indican que esta condición es un hecho por demás frecuente [del 75% al 80% de la población estudiada por diferentes autores con este método diagnóstico] (Fig. 3).

 

 

La morfología de la placa y el posible efecto de la fibrinólisis en la coronariopatía múltiple

El uso de los agentes fibrinolíticos tiene un efecto benéfico sobre el trombo. Sólo el 30% de los enfermos que reciben esta terapéutica conservan la protrusión del trombo, comparado con el 70% en los que no han recibido esta manipulación farmacológica [p < 0.02], sin embargo no han referido que reduzca su prevalencia entre grupos tratados o no con estos trombolíticos.¹⁰⁹ Con el uso de estos fármacos sólo ha demostrado una tendencia mayor en poner en evidencia las lesiones ulceradas, mas la prevalencia de placas uniformemente blancas [indicador de estabilidad] es menor que en los sujetos tratados, lo que traduce el hecho de que la lisis expone más o a un mayor número de lesiones ulceradas. Este tipo de tratamiento ha dado nuevos conocimientos en la morfología de la placa después de la lisis en el escenario del IAM, demostrándose que la fibrinólisis es capaz de abatir la masa trombótica, pero sorpresivamente dejando al descubierto las características que delinean la inestabilidad de la placa, misma que dura varias semanas y que es más frecuente después de haberse aplicado este recurso, mismo que es el más utilizado umversalmente en el tratamiento del I AM.¹⁰⁹ Algunos estudios^110,114 han comparado la sensibilidad de la angiografía con la de la angioscopía para la detección de trombos, aunque en pocos se ha investigado en la fase del I AM. La sensibilidad para detectar trombo que luzca como un "defecto de llenado" se ha comunicado del 16 al 27%, mas si se asocia a criterios como: el de ser de bordes ulcerados, defecto de llenado intraluminal, bordes deshilachados, los trombos se pueden ver documentados hasta en el 65% de los enfermos. Está demostrado que la angiografía tiene un menor poder que la angioscopía para detectarlos en el escenario clínico; sin embargo es posible que en enfermos con coronariopatía múltiple después de haber pasado el efecto lítico, se pudiera dejar ver más de una lesión coronaria que sugiera vulnerabilidad y ésta no necesariamente estaría ubicada en la arteria responsable del SICA.

 

La inflamación múltiple de las arterias coronarias en la angina inestable

La posibilidad de que el lecho coronario tenga un proceso inflamatorio y que no sea sólo una situación local de una placa, se ve apoyado por los hallazgos recientes de múltiples placas complejas en sujetos con IAM (Figs. 2 y 3)^55,61,99 También, con fundamento en los resultados de los estudios endoscópicos coronarios y de anatomía patológica donde se encuentran trombos frescos simultáneos en placas fisuradas como ya se ha consignado.^{61,102,104,109} El concepto de inflamación múltiple se refiere hoy día a la presencia de más de una placa fisurada y por lo tanto, a más de una arteria coronaria epicárdica mayor afectada de manera segmentaria. Existen otros tipos de investigaciones que también avalan esta idea, los que consideran verdaderas implicaciones en el entendimiento moderno de la patofisiología de los SICA, en su tratamiento y en su prevención de los mismos, aspectos que se pueden definir mejor con el uso del ultrasonido intravascular coronario, como lo ha sugerido von Birgelen C y cols, y por Tacaño M y cols.^113,114 Los estudios de Mazzone A y de Servi S y cols,^115,116 midiendo la expresión de los leucocitos con CD 1 Ib y CD 18 en la aorta y en el seno coronario han demostrado en la angina inestable activación de los monocitos y de los leucocitos. Se ha puesto en evidencia que existe una marcada activación de los neutrófilos en la sangre periférica de sujetos con angina inestable, mas no en aquéllos con condición estable o en los sujetos control. La actividad de estas células de la sangre se determinó conociendo el contenido de la mieloperoxidasa de los neutrófilos, que se considera un índice mucho más sensible de inflamación que aquella que se obtiene midiendo CD ll b y la expresión de CD18.^8,117 Buffon A y cols,¹¹⁸ cuestionan si la activación presumiblemente inflamatoria de los neutrófilos en sujetos con angina inestable estaba confinada a la arteria responsable o si bien también se veía en otras arterias con lechos angiográficos presumiblemente normales o con lesiones en otros territorios del árbol coronario. Para ello seleccionaron sujetos con estenosis coronarias de la ADA y de la ACD. De manera simultánea midieron el contenido de mieloperoxidasa de los neutrófilos de la aorta, de la vena femoral y de la gran vena cardíaca [que selectivamente drena la sangre de la ADA pero no de la arteria coronaria derecha] (Fig. 4). Incluyeron en su estudio sujetos con y sin angina estable, con lesión en la ADA, con angina variante e individuos sin enfermedad coronaria. El contenido de la mieloperoxidasa fue similar en los sujetos con angina inestable [–3.9 y –5.5, con cifras plasmáticas negativas que traducen que está depletada la enzima producto de la activación de los neutrófilos] cuyos valores fueron significativamente menores que en los grupos sin enfermedad coronaria, controles y con angina variante. Es importante mencionar que: independientemente del sitio de la estenosis de la ADA o ACD, el contenido de la mieloperoxidasa de los neutrófilos de la gran vena cardíaca estuvo disminuida de manera significativa en sujetos con angina inestable [–6.4 con lesión de la ADA y –6.6 en la ACD]. Mas esta situación no ocurrió en sujetos con angina estable, en individuos con angina variante, ni en los considerados como controles. Los autores concluyeron que: estos hallazgos de activación "difusa" de los neutrófilos en el lecho coronario en enfermos con angina inestable, es independiente de la localización de la lesión culpable, lo que cuestiona seriamente el concepto de "lesión única vulnerable" como la responsable de los SICA en el escenario de la angina inestable.¹¹⁸ Sus observaciones confirman las comunicaciones previas de que en enfermos con angina inestable, los leucocitos se ven activados cuando atraviesan el lecho coronario y que tal fenómeno se ve detectado de una manera sistemática.^8,9,119 Esta activación transcoronaria no está confinada a la vasculatura donde se ubica la lesión responsable y que por lo tanto es el territorio sujeto a la isquemia miocárdica aguda. De hecho, la activación de los neutrofilos ocurrió de una manera similar en sujetos donde la ADA no era la ARI, es decir ésta estaba ubicada en la ACD, la que por definición anatómica no drena su torrente sanguíneo en la gran vena cardíaca. En modelos animales en donde se ha concretado el binomio isquemia–reperfusión los neutrofilos se activan a los 15 minutos. En enfermos con angina inestable, los infiltrados celulares inflamatorios son observados frecuentemente en la mayoría de las placas en los estudios post mortem al igual que en los especímenes de aterectomia^120,121 Aunque Falk y cols,³⁷ consignaron 103 placas fisuradas y trombosadas en 47 sujetos; Davies MJ y Thomas AC,³² 111 ateromas con esta misma patología en 76 individuos, en ninguno de sus trabajos discuten la posibilidad y el significado o la eventualidad en la clínica de la ruptura simultánea de placas múltiples. Arbustini E y cols,¹²² han mencionado la existencia de múltiples placas con infiltrados celulares inflamatorios, los que a su vez tienen un alto contenido de citoquinas pro–inflamatorias. La posibilidad de que las placas se fisuren de una manera múltiple y simultánea en sitios diferentes de la arteria responsable del SICA como producto del estrés mecánico luce poco probable. Es más razonable especular que el proceso inflamatorio sea multifocal o que esté diseminado a nivel del endotelio, lo que hace cambiar las características de la interfase entre la sangre y las paredes vasculares de un estado de vasodilatación y de anticoagulación, a un escenario procoagulante y vasoconstrictor al mismo tiempo, activando las metaloproteinasas y las colagenasas, mismas que son las responsables de la activación de las células endoteliales y de la lisis de la cápsula de la placa en los sitios más débiles de la misma. Si los neutrófilos se activan interactuando con la superficie de las placas inflamadas o como el resultado del contacto con un endotelio coronario inflamado difusamente no se conoce o no se ha puntualizado. De Servi S y cols,¹¹⁶ no han detectado activación de los monocitos, ni de los neutrófilos a través de la lesión coronaria estenótica culpable en sujetos con angina inestable. Por el contrario, la posibilidad de inflamación coronaria difusa se sugiere con fundamento a las observaciones en las alteraciones del flujo coronario y en las anomalías de la captación de F–18 de oxiglucosa en los territorios perfundidos por arterias sin aparentes estenosis o lesiones culpables en sujetos con IAM reciente y en aquéllos con angina inestable.^122–125 Es menester mencionar que en el 10% de los sujetos que son sometidos a CRVC por angina inestable se les ha observado "estrías inflamatorias rojas" en las arterias no estenosadas.¹²⁶ Por otro lado, la prevalencia de marcadores de inflamación sistémicos se han consignado en los SICA. La PCR–HS y las citoquinas pro–inflamatorias [IL–6] se documentan elevadas en el 70% de los enfermos con angina inestable importante en el momento de su admisión, en el 50% al ser egresados y hasta en el 45% a los seis meses de su seguimiento. Este incremento en sus niveles está asociado claramente a inestabilidad clínica recurrente y al IAM. Las observaciones en relación a estos marcadores han indicado que las elevaciones de PCR y de IL–6 ocurren antes de que acontezca el incremento de los productos biológicos, que traducen necrosis prácticamente en todos los enfermos en donde el IAM es precedido por angina inestable y en un poco menos del 50% de aquéllos en los que no es antecedido por ella. Lo que sugiere: que los agentes causales de la trombosis coronaria y de la vasoconstricción no son necesariamente los mismos en todos los sujetos con SICA. El hecho de encontrar activación de los neutrófilos a medida que atraviesan el lecho coronario en sujetos con angina inestable, se debe considerar como un marcador del proceso inflamatorio diseminado que acontece en esta vasculatura arterial en particular. Si la intensidad del estímulo fluctúa, el proceso puede dar variaciones del tono vascular [vasoconstricción–vasodilatación] y eventualmente también de los fenómenos trombóticos.^{8,76,77,80,127–129} Estas observaciones retan una vez más el concepto tradicional de la inestabilidad de una sola placa ateromatosa coronaria en el escenario de los SICA. A su vez la hipótesis de inestabilidad múltiple de los ateromas ha estimulado el desarrollo y la búsqueda de nuevas técnicas modernas que van encaminadas a detectar la pérdida de la estabilidad de tales placas. En el reciente trabajo de Spagnoli LG y cols.,¹³⁰ analizan el apartado de la "multiinflamación" de las arterias coronarias epicárdicas en sujetos que han fallecido de IAM. Los estudios de necropsia en sujetos que han muerto por IAM, de manera consistente se han encontrado infiltrados profusos de células inflamatorias en el sitio de la ruptura del ateroma responsable del SICA, hallazgo independiente del aspecto morfológico de la placa, lo que sugiere que la inflamación juega un papel relevante que determina la fractura de la placa.⁶ Aunque estos estudios no han fincado su atención acerca de la posibilidad de que el proceso inflamatorio o la activación de las células, en especial los linfocitos T, se limiten a la lesión culpable o también ocurra de una manera difusa en otros segmentos de la circulación coronaria.^{27,35,44,51,56,131} Para probar la hipótesis de Spagnoli LG y cols.,¹³⁰ de que el proceso celular inflamatorio es de naturaleza multifocal, procedieron a realizar un estudio citométrico del flujo de acuerdo a la técnica propuesta por este mismo grupo de trabajo. Utilizando este método que permite determinar de manera cuantitativa los componentes celulares de las arterias epicárdicas demostraron que las placas ateromatosas exhiben los siguientes hechos: 1. Una elevada proporción de células inflamatorias en los sujetos con infarto antiguo y en el IAM al ser comparados con los individuos controles, 2. Un mayor porcentaje de células T en sujetos con IAM reciente que en los que tenían necrosis antigua y 3. Una profusa actividad celular difusa tanto en la ARI como en las que no son las causales del infarto, pero no en el caso de los individuos con necrosis antigua.^130,132 Sus observaciones, demuestran la alta prevalencia de células inflamatorias en el proceso isquémico coronario y confirman la evidencia acumulada durante los últimos años de que la aterosclerosis es un proceso o enfermedad inflamatoria. Más importante resulta decir que sus datos permiten asentar que el individuo con IAM, a diferencia de aquel que es portador de uno crónico, tiene un patrón de inflamación distinto, estando caracterizado en los primeros por un incremento significativo de los linfocitos T. Hallazgo que a su vez da conocimiento al hecho de que la activación y la proliferación de los linfocitos T puede jugar un papel en el proceso de transición de la fase crónica a la etapa aguda de la cardiopatía isquémica. De acuerdo con Neri Serneri GC y cols,¹³³ han documentado un incremento transitorio significativo de linfocitos T en la sangre periférica de sujetos con angina inestable, también Caligiuri C y cols,¹³⁴ mencionan que el receptor de los linfocitos T activados es del 57% en sujetos con angina inestable, comparado con un 23% en enfermos con la variedad estable. Tomando este conjunto de hechos y los consignados por otros autores, se sugiere porque en el escenario del IAM se asocia a una activación importante de los linfocitos T, a su vez con la liberación de interferón gamma y por la acción de otras citocinas dan origen a la activación difusa de varios tipos de grupos celulares, las que incluyen las células de músculo liso, los monocitos, los macrófagos en los diversos ramos de las arterias coronarias epicárdicas.^135–137 En estudios previos post mortem se ha demostrado que en los SICA existe la asociación con la trombosis coronaria múltiple, que da afección microvascular y activación transmiocárdica en regiones distintas o remotas a la de la lesión culpable, lo que favorece la progresión a corto plazo de las mismas. Las correlaciones de orden patológico con las angiográficas y las cl& iacute;nicas dan sostén al concepto de que la inestabilidad de la placa no es meramente un accidente vascular "local" o solitario, sino probablemente más bien es un proceso patofisiológico mucho más generalizado que potencialmente puede hacer perder la estabilidad de diversas placas coronarias en diferentes puntos del árbol arterial epicárdico (Fig. 2). ^{32,55,56,99,118,130} Los factores causales de esta activación difusa aterosclerosa del circuito arterial coronario hoy día no se han puntualizado, parecen múltiples e inclusive pueden tener su localization en un territorio alejado del mismo. Independientemente de las causas, la activación inflamatoria de las células en el ateroma coronario pueden tener verdaderos efectos deletéreos a través de diversos mecanismos, mismos que incluyen incremento de la trombogenicidad por el aumento en la expresión del factor tisular, aceleramiento en la degradación de la matriz por acción de las metaloproteinasas y por vasoconstricción producto de la liberación y acción de la endotelina.^{31,41,44,51,56,131} A su vez estos mecanismos operando de manera preferente en el sitio de la placa que resulte la de "mayor vulnerabilidad" da origen a oclusiones coronarias permanentes o transitorias y por ende a las manifestaciones clínicas del SICA. El hecho de que los enfermos después del IAM están ubicados con un riesgo mayor de tener nuevos eventos isquémicos coronarios causados por placas que inicialmente no se consideraban potencialmente letales, ha generado la hipótesis que por factores circulantes se produzca daño sobre las células de músculo liso y las endoteliales, y que en su momento sea uno de los factores responsables de la activación de la placa.¹³⁸ Hay varios estudios que han demostrado la presencia del proceso de la apoptosis en las placas aterosclerosas, lo que puede ocasionar denudación de la misma y dar la transición a la etapa de la vulnerabilidad.^139–141 Esta hipótesis se ha sostenido por la observación reciente de que la placa con erosión y sin ruptura es una causa también de la trombosis y donde el endotelio vascular apoptoico desarrolla actividad procoagulante.^142,143 Por lo tanto, la apoptosis de células del endotelio de las lesiones aterosclerosas es una posible determinante de la transición de placa estable al estado de vulnerabilidad. Valgimigli M y cols,¹⁴⁴ estudiaron el suero de 40 individuos sanos, de 32 enfermos con angina estable y de 41 con SICA, logrando demostrar que el suero de los enfermos con SICA tuvo un efecto proapoptótico en las células endoteliales humanas, hecho que sostiene la teoría de la existencia de agentes circulantes que pueden ser la causa potencial de activar las diversas lesiones aterosclerosas. Un mejor conocimiento y entendimiento de los generadores de la inflamación se debe de tener antes de que este proceso que luce relevante en la patofisiología de los SICA se vuelva una meta terapéutica, particularmente ante la sospecha de que el mecanismo que dispara a la inflamación no necesariamente radica en la lesión coronaria responsable o bien está obligadamente localizado en la circulación arterial coronaria.¹⁴⁵ La aterosclerosis ha dejado de ser considerada un proceso degenerativo vinculado al sólo avanzar en la edad. A partir del año de 1970, se ha obtenido evidencia de que la aterosclerosis es una condición biológicamente activa que resulta como respuesta al daño vascular de tipo inflamatoria–proliferativa–trombótica.^{7,26,27,35,41,44} Es claro hoy día que la inflamación juega un papel dominante tanto en su inicio como en la progresión de la misma y que la convierte de un estado estable a uno inestable en la cardiopatía isquémica.^{31,44,51,131,146} Por lo tanto, la habilidad de detectar e identificar el proceso de la inflamación de las arterias humanas antes de que las lesiones se ulceren o se fracturen, lo que abarca necesariamente a las que se localizan en arterias que no han sufrido grados de estenosis no significativas, lo que implicaría estabilizarlas, son las metas que se tienen hoy en día por alcanzar en la clínica en el futuro próximo cercano , tanto con la implementación y aplicación de terapias locales endovasculares como con las de acción sistémica medicamentosa.¹⁴⁶ Todos estos conceptos acerca de la "coronariopatía múltiple" se han visto reforzados por las aportaciones muy recientes de Mauriello A y cols,¹⁴⁷ quienes examinaron 544 segmentos de arterias coronarias de 16 enfermos con IAM, 109 áreas de cinco individuos con angina estable y de 304 zonas de nueve sujetos que se consideraron como controles. Los resultados de este estudio se caracterizaron por haberse documentado en la cohorte con IAM: 6.8 + 0.5 segmentos vulnerables en cada sujeto con esta patología, además de haberse identificado la lesión responsable del SICA. En cambio en los enfermos con angina estable y en los controles, fue de 0.8 + 0.3 y de 1.4 + 0.3, respectivamente. En el grupo con IAM, independientemente del tipo de placa documentada, mostraron mayor número de infiltrados inflamatorios comparados con las otras dos cohortes [121.6 + 12.4 células por mm² vesus37.3 + 11.9 células por mm² versus 26.6 + 6.8 células por mm², p = 0.0001]. Un hallazgo relevante fue que en los enfermos con IAM el proceso inflamatorio no sólo se ubicó en las placas vulnerables y "también en aquéllas consideradas estables" (Fig. 5). Resultados que expresan una actividad inflamatoria tres a cuatro veces mayor, no sólo en la ARI, en otras áreas y en las zonas estables en los sujetos que mueren por IAM, al ser comparados con los de angina estable y los individuos controles. Por lo tanto, el IAM fatal se caracteriza por una inestabilidad inflamatoria de naturaleza difusa y no sólo con la presencia de una sola placa vulnerable, aspectos patológicos que no se notaron en el resto de la población analizada. Esta información es a la vez consonante con la de Tanaka A y cols,¹⁴⁸ quienes usando Ultrasonografía IntraCoronaria (USIC), investigaron la ruptura de placas alejadas de la responsable del SICA, ellos demostraron con esta técnica diagnóstica q ue la mayoría de los enfermos tenían más de una placa rota. Si bien las observaciones con el USIC inicialmente arrojaron cifras cercanas al 79% de los sujetos con la presencia de "múltiples placas rotas", la experiencia promedio documentada, actualmente se considera que este método diagnóstico las reconoce en el 25 – 30% de las veces en el escenario de los SICA^149–151 (Fig. 3). Tanaka A y cols,¹⁴⁸ demostraron que aquellos enfermos con IAM y placas rotas múltiples se caracterizaron por tener un mal pronóstico al ser evaluados a 35 meses [p = 0.01], al ser comparados con las cohortes que no tuvieron esta característica múltiple anómala de las arterias coronarias que se están analizando en esta revisión.

 

La identificación de los enfermos con coronariopatía múltiple y sus posibles caminos terapéuticos en nuestra época

Todo parece indicar que la incidencia en la que se puede documentar la "coronariopatía múltiple" en el escenario de los SICA, es del 20 al 40% de acuerdo al tipo de la cohorte analizada y al método utilizado para investigar esta modalidad clínica. La población con SICA, tiene menor probabilidad de sobrevivencia libre de situaciones cardiovasculares indeseables, por ende en la clínica es y debe ser siempre muy relevante su identificación lo antes posible (Figs. 1 y 6). De acuerdo a diferentes observaciones, éstos tendrán un número mayor de factores de riesgo coronario [más de tres]. Esta asociación fue consignada por Tanaka A y cols,¹⁴⁸en el 82% de los sujetos que tenían rupturas de placa múltiples y en el 40% en los que no había esta situación [p = 0.01]. Aspectos de orden epidemiológico que pueden dar cierta orientación que en la clínica estamos frente a esta variante de la patología de los SICA. Temática que está acorde con las observaciones hechas por Berenson GS y cols,¹⁵² en niños y en la población adulta joven del estudio del corazón Bogalusa, en donde se notó que factores de riesgo coronario múltiples se ven asociados a una mayor extensión de la coronariopatía. Sin embargo, esta consideración es todavía inespecífica y es un verdadero reto actual el identificar dicha población. Para esta probable situación es posible valemos de marcadores circulantes de inflamación como son: la PCR–HS, las citoquinas, la proteína A plasmática asociada al embarazo (PAPP–A) y la HSP60 producida por la Chlamydia pneumoniae [Cp–HSP60 ]. En el año de 2003, Sano T y cols,¹⁵³ demostraron que la placa rota responsable del SICA [es decir la lesión culpable] se asocia a elevaciones de la PCR. Un año más tarde Hong MK y cols,¹⁵⁴ llegan a la misma conclusión y además consignan que los incrementos de la PCR son o resultan ser un predictor clínico independiente de la ruptura de la placa, observándose en situaciones cardiovasculares adversas, las que incluyen: el episodio cerebrovascular agudo, la enfermedad coronaria, la lesión vascular periférica y la muerte súbita.^75,155 La fractura de la placa acontece con mayor frecuencia en el sitio donde la capa fibrosa es más delgada, el cual a su vez es el punto donde hay un mayor número de infiltrados de macrófagos y de células espumosas. Además los macrófagos degradan la matriz extracelular por el proceso de fagocitosis o bien liberando los activadores del plasminógeno y la familia de las metaloproteinasas, las que debilitan la delgada capa fibrosa y por ende predisponen a la fractura de la placa. Se ha demostrado¹⁴⁸ que los enfermos con la ruptura de la placa en el sitio o en el área culpable tuvieron las cifras más altas de PCR cuando éstos se compararon con aquéllos sin ruptura de la misma [3.1 ± 0.5 mg/litro versus 1.9 ± 0.4 mg/litro , p = 0.04 ]. Al mes de presentado el IAM, los investigadores notaron además, que el "número de placas rotas" correlacionaron de una manera positiva con los niveles plasmáticos de PCR– HS [r = 0.68, p < 0.01]. Burke AP y cols,¹⁵⁶ consignan que la PCR puede estar asociada con los ateromas de capa delgada, mismos que se consideran estructuras vulnerables. Aspecto que establecieron al realizar tinciones inmunohistológicas para la PCR en sujetos que tenían enfermedad aterosclerosa avanzada y que presentaron el episodio de la muerte súbita. En una investigación angiográfica hecha por Zairis MN y cols,¹⁵⁷ encontraron que la PCR se vio vinculada a la presencia de lesiones coronarias múltiples y con las características de ser complejas. Otros sugieren que la PCR–HS no es sólo un marcador "inocente" de actividad inflamatoria sistémica vascular, sino que además juega un papel activo muy relevante en la ruptura o en la fractura de la placa y en la trombosis subsiguiente.^{148,158–160} Desde los años de 1987 Cole CW y cols,¹⁶¹ y en 1990, De Servi S y cols,¹⁶² sabemos que los PCI producen una reacción inflamatoria que se puede considerar significativa en la pared del vaso tratado, lo que da como consecuencia engrosamiento de la capa neo–íntima y de manera eventual más tardíamente el proceso patológico de la reestenosis. Gottsauner–Wolf M y cols,¹⁶³ Gasparone A y cols,¹⁶⁴ han demostrado que la PCR–HS se incrementa después de la realización de los PCI de manera dependiente del tiempo, alcanzando su máximo pico o acmé a las 48 horas, lo que a su vez puede predecir la aparición subsiguiente de la reestenosis coronaria. En este proceso de inflamación en el sitio de daño vascular mecánico ocasionado por el PCI, es en donde la integrelina – leucocito Mac–1 [CD 11 b/CD 18] juega un papel central o primordial en su génesis.^165–169 Los PCI inducen la activación y la regulación a la alta de Mac–1 en la superficie de los neutrófilos observándose su máxima respuesta a las 48 horas, lo que también se ha visto asociado al proceso patológico indeseable de la reestenosis. Aunque se piensa que la PCR es producida fundamentalmente en el hígado, lo que refleja por ende una actividad inflamatoria sistémica, los estudios de investigación acerca de la PCR han indicado que también ésta se puede localizar y tal vez generar en otros tejidos, como son las propias placas ate–romatosas.^170–173 Sin embargo, se desconoce si la PCR es producida en la misma placa ateromatosa o en la pared vascular lesionada por el PCI. Tampoco se ha puntualizado si la liberación local de la PCR juega un papel preponderante en la activación de Mac–1 y finalmente en la reestenosis. Aspectos que han sido recientemente aclarados por Inoue T y cols.¹⁷⁴ En esta última investigación se realizaron dos protocolos o líneas de análisis por separado [el 1 y el 2 ]. En el primero [1], los autores midieron la concentración plasmática de la PCR–HS en la muestra arterial coronaria distal y en el área proximal a la lesión culpable en 36 enfermos con angina estable y en 13 con la variedad inestable. En el segundo protocolo [2], determinaron los niveles plasmáticos de la PCR– HS y el Mac– 1 activado en la superficie de los neutrófilos en la sangre del seno coronario y en la periférica de 20 enfermos que iban a ser sometidos a la colocación de stents. Sus resultados fueron los siguientes: Analizando el protocolo 1, las concentraciones plasmáticas de la PCR–HS fueron mayores en la muestra colectada de manera distal tanto en aquéllos con angina estable [p < 0.05] como en la población inestable [p < 0.01]. El gradiente de concentración de la PCR–HS [PCR–HS distal menos la PCR–HS proximal, p < 0.05], así como la PCR–HS proximal [p < 0.05] como la distal [p < 0.05] fueron mayores en la cohorte con angina inestable que en aquéllos con la tipo estable. En el protocolo 2, el gradiente o la diferencia transcardíaca de la PCR–HS [concentración hemática del seno coronario menos la obtenida en la sangre periférica] y de Mac–1 activado, se incrementó de manera gradual después de la colocación del stent, obteniéndose para ambos la máxima concentración a las 48 horas [p < 0.001 versus las cifras plasmáticas básales]. Hubo además, una correlación positiva [r = 0.45, p < 0.01] entre el gradiente transcardíaco de PCR y Mac–1 activado a las 48 horas. Las diferencias de PCR–HS translesión coronaria y las documentadas a través del lecho coronario sugieren fuertemente que la PCR–HS plasmática, al menos en cierta cuantía es producida en el sitio de la lesión vascular vulnerable. Apoyan esta observación Yasojima K y cols,¹⁷² cuyos hallazgos, demuestran que las células parecidas a las musculares ubicadas dentro de la placa aterosclerosa fueron positivas para la PCR. Observaciones de Ishikawa T y cols,¹⁷³ también apoyan el concepto de que la PCR es sintetizada en el seno de la lesión vulnerable. Calabró P y cols,¹⁷⁵ han consignado en ensayos in vitro que las células humanas de músculo liso del árbol coronario pueden producir PCR como respuesta a la acción de las citoquinas inflamatorias. Por lo tanto, todo parece indicar que la PCR elaborada de manera local puede actuar como un promotor del proceso inflamatorio en las placas vulnerables o en la pared vascular lesionada por los PCI. Todo sugiere que la PCR es o ha resultado ser una proteína funcional (no sólo un marcador), que refiere inflamación, lo que la puede convertir en un futuro blanco de tratamiento en la estabilización de la placa vulnerable, lo que ayudaría a alcanzar la estabilización en los SICA, o más deseable aún, para crear prevención de los mismos al menos en algunas de sus facetas [la reestenosis]. Numerosos estudios han demostrado que los períodos breves de isquemia y de reperfusión son un poderoso estímulo pro–inflamatorio, capaces de inducir la activación de los leucocitos, así como del complemento, la producción de citocinas y la síntesis de las proteínas, así como los reactantes de la fase aguda.^16–24 Los niveles plasmáticos elevados de la PCR se ven asociados a un curso clínico desfavorable.¹⁵ Liuzzo G y cols,⁸⁰ han estudiado si el binomio isquemia–reperfusión y el daño que este mecanismo produce es capaz de inducir este incremento de la PCR, buscando la relación temporal entre las concentraciones de la PCR y la de los episodios isquémicos en 48 enfermos con angina inestable y en 20 con angina variante, en donde la isquemia del miocardio es producto de espasmo arterial oclusivo. Obteniéndose muestras sanguíneas en el momento de la admisión, a las 24, 48, 72 y 96 horas. Al ingreso las determinaciones de la PCR fueron significativamente mayores en los enfermos con angina inestable que en aquellos que tenían angina variante [p < 0.001]. En la cohorte con angina inestable, se registraron 70 episodios de isquemia [1.5 ± 2 por enfermo] y en el grupo con angina variante 192 [9.6 ± 10.7 por enfermo] documentados con el método de monitorización del Holter. Se conoce⁸⁰ que las concentraciones de la PCR no se vieron incrementadas en ninguna de las poblaciones investigadas durante las 96 horas del estudio, ni tampoco aconteció esta situación si los episodios de isquemia se prolongaron más allá de diez minutos. De acuerdo a sus hallazgos tanto en la población con angina variante como la portadora de angina inestable, en esos márgenes de tiempo estudiados sugiere: que el binomio isquemia–reperfusión no es capaz de estimular la respuesta de la fase aguda de la producción de la PCR. La elevación de la misma en los enfermos con angina inestable refleja sólo actividad inflamatoria en las arterias coronarias o en algún otro territorio del organismo. Los niveles plasmáticos de la PCR inician su ascenso a las seis horas de haberse provocado o aplicado el estímulo agudo y alcanzan su valor pico o acmé a las 48 horas, de suprimirse el factor causal de manera abrupta, las cifras de la PCR caen de manera exponencial, habiéndose determinado una vida media de la PCR aproximadamente de 19 horas.^176,177 Lo que hace pensar que si la isquemia era la causa de modificaciones de los niveles de la PCR, ésta hubiese sufrido un incremento entre las 48 y las 72 horas de haberse presentado los episodios de isquemia. También nos sugieren que los niveles de la PCR traducen que: además de ser un marcador de la inflamación, ésta participa en el proceso y que no está vinculada a las situaciones de isquemia–reperfusión en los SICA. El comportamiento de la PCR, es por lo tanto diferente del de la P–selectina soluble, ya que ésta sí se ve incrementada después de los episodios de isquemia en sujetos con angina inestable y en situaciones de espasmo coronario, pero no es así cuando la angina es producto del esfuerzo físico en individuos con angina estable.^178–180

Bayes–Genis A y cols,¹⁸¹ en el año de 2001, establecieron la hipótesis de que la proteína plasmática A–asociada al embarazo [PAPP–A], la que de hecho está presente tanto en los hombres como en las mujeres, pudiera ser uno de los marcadores que pudiesen identificar a los sujetos con placas ateromatosas inestables. La PAPP–A, es una metaloproteinasa unida al zinc con elevado peso molecular. Por lo tanto, por estas características fisicoquímicas resulta una molécula potencialmente pro–aterosclerótica y es un activador específico del factor I– de crecimiento, similar a la insulina [IGF–I], el cual es un mediador reconocido de la aterosclerosis.^182–184 Los investigadores examinaron los niveles de expresión de la PAPP–A en placas inestables de sujetos que fallecieron súbitamente de causas cardiovasculares y encontraron la PAPP–A elevada en las células y en la matriz extracelular las placas rotas o erosionadas, pero no en las estructuras de naturaleza estable. Así los niveles circulantes de PAPP–A, están más elevados en los enfermos con angina inestable y con I AM, que en la población controles o con coronarias estables [p < 0.001]. Un valor de corte de 10 mL U/litro permitió identificar a la cohorte con SICA, teniendo esta cifra una sensibilidad del 89.2% y una especificidad del 81.3%. Los niveles de la PAPP–A correlacionan con los de la PCR y con los de la IGF–I, no así con los indicadores tradicionales de daño de miocardio [troponina I o T, CK–MB]. Por estos hallazgos, se considera hoy día a la PAPP–A, como un nuevo marcador en los SICA. Ciertas proteínas de calor de choque [en particular las: Heat–shock–proteins: HSPs], son elementos que tienen fuertes propiedades inmunoantigénicas, mismas que se consideran el nexo entre la infección y la inflamación en los SICA. Xu Q y cols,¹⁸⁵ encontraron una asociación entre los anticuerpos a micobacterias HSP65 y el engrosamiento de las arterias carótidas. También se ha vinculado a la presencia de la HSP60 humana a la severidad de la enfermedad isquémica por varios autores a partir de los 2000.^186–189 La HSP60 producida por la Chlamydia pneumoniae [Cp–HSP60], ha resultado de particular interés en esta temática que se analiza por sus propiedades inmuno–genéticas y pro–inflamatorias.^190,191 En un estudio realizado por Ciervo A y cols,¹⁹² se observa una elevada prevalencia de los títulos de Ab –IgG Cp–HSP60 en sujetos con SICA comparada con valores control. Biasucci LM y cols,¹⁹³ demuestran que la positividad en el suero para Cp–HSP60 es un marcador con alta sensibilidad y especificidad para los enfermos con SICA, cifras que no están relacionadas con los títulos de Ab –IgG Cp–HSP60, ni de PCR– HS, ni a los indicadores de daño celular como son las troponinas. Hasta ahora el papel patogénico de Cp–HSP60 en los SICA requiere de estudios específicos orientados en este sentido y su valor como indicador de inestabilidad amerita un análisis en poblaciones portadoras de esta patología de mayor tamaño. Por ello, podemos concluir que los estudios realizados con los biomarcadores antes citados nos indican que el proceso inflamatorio del lecho arterial coronario se extiende más allá de los sitios donde acontece la ruptura de placa de la lesión culpable del SICA y que la utilización de ellos nos permite al menos sospechar, o tener casi la seguridad de que el proceso inflamatorio abarca territorios vasculares coronarios distantes del que fue el motivo del IAM o del SICA SESST. Aunque la aparente lesión única es considerada como la crítica en el momento que acontece el SICA y ésta es tratada por medio de PCI, la posibilidad de que existan otras placas con rupturas o con erosiones en sitios remotos [del 20 al 40% de los enfermos], situación que es de mal pronóstico. Por lo tanto, en la mente de los cardiólogos clínicos e intervencionistas, debe estar presente la posibilidad de ofrecer un tratamiento médico y a la vez mecánico que vaya enfocado a la estabilización de tales estructuras vasculares anormales que representan un riesgo potencial y que hasta ahora se ha demostrado que inciden negativamente en el compuesto morbi–mortalidad en los SICA. En este escenario, luce relativamente fácil la indicación de un tratamiento médico que actuaría tanto en la circulación sistémica y sobre todo en el lecho coronario, donde la acción sobre la lesión culpable con el PCI sería "local" y la medicamentosa sería "global" (Figs. 6 y 7). Queda la posibilidad de una acción mecánica [con PCI o con CRVC] sobre otras lesiones donde se demuestre que existen lesiones complejas o con el método diagnóstico apropiado de placas vulnerables o inclusive rotas que no hayan dado en ese momento la obstrucción vascular coronaria aguda. Para analizar este difícil apartado, creemos que es menester recordar algunos aspectos conocidos acerca del sitio donde acontecen con mayor frecuencia las rupturas en las arterias coronarias nativas. Los estudios angiográficos coronarios realizados en el año de 2004 por Wang JC y cols,¹⁹⁴ en sujetos que han sufrido SICA CESST han demostrado que las lesiones coronarias tienden a ubicarse o localizarse en el tercio proximal de las tres coronarias, aunque es sabido que no todas las oclusiones de este territorio son producto de la ruptura de una placa o de la erosión de la misma (Figs. 7A y B). Así mismo Naghavi M y cols,¹⁹⁵ y Burke AP y cols,¹⁹⁶ consideran que no todas las rupturas necesariamente terminan en una trombosis con la consiguiente oclusión coronaria aguda. En los SICA en general, es relevante conocer la distribución axial de las rupturas en las arterias coronarias nativas, y se han analizado mediante ultrasonido intracoronario el sitio más frecuente de la ruptura de las placas en las arterias nativas en el escenario del I AM.¹⁹⁷ La investigación la efectuaron en los tres vasos arteriales coronarios de 392 enfermos, d e los cuales 231 tuvieron SICA y 161 la variedad estable de la coronariopatía. El USIC pudo detectar la ruptura de la placa en 206 sujetos, en 158 que tenían el SICA y en 48 que se habían considerado estables. En la población con SICA [206 enfermos] hubo un total de 273 rupturas [1.32 por enfermo], de las cuales 143 se ubicaron en la ADA, 40 en la ACx y 90 en la ACD. Es relevante consignar que en la ADA las lesiones con ruptura se localizaron entre 10 y 40 milímetros a partir del ostium en el 83% de las veces [119 de 143]. Tratándose de la ACx este tipo de lesión se notó distribuida a todo lo largo de este vaso y para la ACD el 48% [43 de 90 enfermos] en el territorio segmentario vascular antes anotado y en los segmentos ubicados más allá de 40 milímetros del origen del vaso en el 32% [29 de 90]. Por lo tanto, de acuerdo a los hallazgos de la aplicación del USIC, las rupturas de las placas suceden en los segmentos proximales de la ADA, tanto en los proximales como en los distales de la ACD y es factible que acontezcan en todo lo largo de la ACx. Los resultados de Hong MK y cols,¹⁹⁷ con la utilización del USIC en cierta forma confirman los hallazgos de Wang JC y cols,¹⁹⁴ en relación a la distribución de las placas rotas para la ADA [83% tienen una distribución proximal], no así para la ACD, ni para la ACx. Respecto a la ACD el hallazgo de Hong MK y cols,¹⁹⁷ resulta interesante mencionar, ya que este vaso se caracteriza por dar pocas ramas y de acontecer la ruptura en un sitio no proximal, la obstrucción demostrada en la angiografía como cercana al ostium de este vaso en realidad puede ser producto de una progresión retrógrada del trombo. Además Hong MK y cols.¹⁹⁷ reafirman el concepto de placas rotas o vulnerables múltiples en todo el territorio coronario en sujetos con IAM. Si bien hemos señalado las ventajas del USIC sobre la angiografía, el USIC a su vez tiene ciertas limitaciones, como son la presencia de lesiones coronarias distales, las que están fuera de su alcance y también la existencia de imágenes que crean confusión en su identificación, como es la presencia de trombos que enmascaran o cubren las zonas de las rupturas. De hecho, los trombos fueron identificados en el 66% de las lesiones culpables versus 28% de las no culpables en este estudio.¹⁹⁷ De acuerdo a la propia información de los autores la ACD en toda su extensión pudo ser por lo general rutinariamente explorada, mas éste no fue el caso de la ACx debido a tortuosidad y tampoco la de la ADA por aparentes circunstancias técnicas o metodológicas. Desde el ángulo que se está analizando, lo importante a señalar es que: si bien las lesiones culpables guardaron la distribución que hemos señalado, es relevante que las no culpables siguieron la misma tendencia segmentaria en la localization en el territorio de las tres arterias coronarias. Así para una obstrucción de la ACD proximal o distal, lo más frecuente será que las lesiones no culpables se ubiquen de una manera proximal en la ADA y podrán estar localizadas a lo largo de toda la arteria ACx. Estas observaciones llevan a pensar si en estos escenarios donde se identifique a los enfermos con coronariopatía activa en territorios remotos a la de la arteria responsable, también desde el punto de vista mecánico [PCI o CRVC] en determinado momento [pensaríamos que guiados por la presencia de isquemia o por hallazgos ecocardiográficos de trastornos de la movilidad segmentaria] en sitios remotos al que ocasionó el SICA también deberemos actuar no solamente localmente, sino también de manera global, es decir sobre el resto del lecho coronario. En esta particular circunstancia, sabemos que los resultados de un metaanálisis de nueve estudios en sujetos que fueron tratados con CRVC versus angioplastía con balón han demostrado un beneficio en relación a la sobrevivencia a favor de la cirugía a los cinco y a los ocho años.¹⁹⁸ Mas a la vez conocemos que en estos estudios no se aplicaron los stents. El estudio SoS [Stent or Surgery Trial]¹⁹⁹ ha llegado a la misma conclusión a los dos años en el seguimiento de sus enfermos. El proyecto ERACI–II [Argentine Randomized Trial: Coronary Angioplasty with Stenting versus Coronary Bypass Surgery with multivessel disease]²⁰⁰ ha sugerido que la tendencia en favor de la cirugía de revascularización coronaria notado a los 2.5 años, ya no está presente en la era de los stents. Mas recientemente el estudio ARTS [Arterial Revascularization Therapies Study]²⁰¹ ha consignado que a los cinco años no hay una diferencia en relación a mortalidad entre la aplicación de los stents y la CRVC en la enfermedad multivascular coronaria. Más aún no hubo diferencia en la incidencia de episodios vasculares cerebrales ni en la de IAM en las dos cohortes, pero la asociación de eventos cardiovasculares mayores sí fue mayor en el grupo sometido a stents, lo que ocasionó una mayor frecuencia de repetir la cateterización en esta cohorte. Es de hacerse notar que el beneficio de la CRVC sobre la aplicación de stents múltiples en los enfermos diabéticos en el estudio ARTS,²⁰¹ aún permanece presente, por lo que la CRVC debe de continuar siendo el método de elección para esta población específica. Independiente de estas observaciones, el actuar global de manera mecánica con PCI en el momento o de forma escalonada programada, en los enfermos en los que se demuestre coronariopatía multifocal activa, no está demostrado por ningún estudio o investigación, ni tampoco con la aplicación de forma instantánea de la CRVC. Mas sí luce atractiva la idea de ir a sellar o de brincar las lesiones proximales que son de elevado riesgo [placas vulnerables o rotas o erosionadas en territorios no culpables], particularmente en el conocimiento de que las mismas conllevan una mayor morbi–mortalidad a corto y a mediano plazo y que van a ser motivo de un nuevo estudio angiográfico y de la aplicación tarde o temprano de PCI o de CRVC, como ha sido demostrado en un trabajo clínico.⁵⁵ Mismo que fue uno de los que nos hizo ver a la comunidad cardiológica la importancia de la coronariopatía m&ua cute;ltiple en el escenario de los SICA CESST. Debemos de recordar que, la reducción de la frecuencia de los episodios coronarios en los mega estudios con estatinas de enfermos aparentemente ya estables, requiere su administración por meses o por varios años, mas también conocemos que la indicación de las mismas a dosis mayores en aquéllos con SICA ha demostrado una reducción rápida de la recurrencia de estas circunstancias cardiovasculares indeseables.^202–204 De tal manera que actuando localmente con los PCI y de manera sistémica o global sobre las placas múltiples inflamadas es posible que resulte el camino terapéutico moderno correcto para esta variedad de SICA.

 

Observaciones finales

Podemos decir que esta variedad clínica del horizonte de los SICA, dejar de ser una hipótesis médica, para aceptarla como una realidad en la práctica cardiológica. Que si bien hasta ahora no parece corresponder a la inmensa mayoría de los SICA, su incidencia no es despreciable, pues puede alcanzar aparentemente hasta el 30–40% de la población estudiada. Que se requiere estar particularmente atentos a identificarla con fundamento: a los antecedentes con referencia a los factores múltiples de riesgo coronario presentes, por la presencia de marcadores de inflamación positivos, con base a la cuidadosa interpretación del método más frecuentemente aplicado en la clínica [la arteriografía coronaria, a pesar de sus limitaciones] (Figs. 6, 7 y 8), con la ecocardiografía contrastada o no del miocardio [que en placas limítrofes coronarias pero sospechosas de estar activas se produzcan trastornos de la movilidad segmentaria o deficiencias en la irrigación microcirculatoria] y con la aplicación de recursos más sofisticados como el ultrasonido intracoronario y de otros de menor aplicación clínica rutinaria, en donde aún algunos de ellos están en el campo experimental y que tienen sólo la aplicabilidad en centros de la cardiología muy especializada.²⁰⁵ En relación a los aspectos terapéuticos aún está por definirse cuál es el mejor lineamiento en este sentido, ya que si bien los PCI múltiples pueden culminar en éxito, también pueden aparecer graves complicaciones como el fenómeno de no reflujo coronario como lo ilustra la experiencia que consignamos^206–209 (Figs. 7, 8 y 9). Consideramos que las futuras líneas de investigación de la ciencia cardiológica deberán de tener sus cimientos, a partir del conocimiento que el fenómeno inflamatorio involucra sobre todo a los macrófagos y a otras células fagocíticas y portadoras de antígenos. Aspectos que en el contexto de los SICA representa una respuesta en la que predomina la inmunidad y la inflamación, fenómenos en los que en buena medida dependen de la capacidad de respuesta celular, la que a la vez está influenciada por genes con expresión polimór–fica que regulan la síntesis de moléculas pro–inflamatorias y que tienen distinta capacidad funcional. El reconocer en el futuro las interacciones de un polimorfismo génico que regule y explique en parte el fenómeno de la inflamación y de la evolución clínica en la cardiopatía isquémica, permitiría la determinación de distintas implicaciones clínicas intrahospitalarias y de evolución a mediano plazo, que intentarían correlacionarlas con los diversos elementos y herramientas clínicas de uso cotidiano.^{210 –217} No hay la menor duda que la enfermedad de placas vulnerables multicéntricas y sus bases inflamatorias–proliferativas–trombóticas en el escenario de los SICA, es un reto contemporáneo a vencer a muy corto plazo en esta época de la cardiología moderna.

 

 

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