Investigación clínica

 

Leucocitosis y su asociación con eventos cardiovasculares adversos en sujetos con infarto y elevación de ST sometidos a intervención coronaria percutánea

 

Leucocytosis associated with higher incidence of adverse cardiovascular events in myocardial infarcts

 

Alfredo Comparan–Núñez,* Juan M Palacios,** Carlos Jerjes–Sánchez D***

 

Hospital de Enfermedades Cardiovasculares y del Tórax, Centro Médico del Norte, IMSS, Monterrey, México

* Ex–Jefe de residentes.

** Jefe del Laboratorio de Hemodinamia.

*** Jefe del Departamento de Urgencias.

 

Correspondencia:
Dr. Carlos Jerjes Sánchez.
Santander Núm. 316, Bosques del Valle,
sector Palmillas, San Pedro Garza García, NL, c.p. 66290.
E–mail jerjes@prodigy.net.mx; jerjes@infosel.net.mx

 

Resumen

En la fase aguda de un infarto miocárdico los leucocitos se han relacionado con eventos cardiovasculares mayores adversos, (ECMA) esta asociación en pacientes llevados a reperfusión mecánica no se ha determinado con exactitud. Se estudió prospectivamente si existe asociación entre reperfusión mecánica, leucocitos y ECMA. En 5 años se ingresaron 271 pacientes con infarto agudo; 93 con < 10,000/µL leucocitos (8,300 ± 1,254/µL) y 178 tuvieron > 10,000/µL (13,810 + 3,192/µL, p 0.0001). No se observó diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos en las variables demográficas. El grupo con leucocitosis tuvo la mayor incidencia de flujo TIM I 0 – 1, (89% vs 75%, p 0.004) y ECMA hospitalarios (32% vs 14%, p 0.001) y en el seguimiento (5% vs 2%, p 0.04). La regresión logística que incluyó: edad > 60 años, diabetes, infarto anterior o inferior extenso, flujo TIMI (0, 1 y 2), choque cardiogénico, leucocitosis y neutrofilia tuvo mayor relación con mortalidad (p = 0.0007, RM 1.40, IC 95% 0.410–4.841). La regresión múltiple con leucocitosis y neutrofilia tuvo la correlación más fuerte para ECMA (mortalidad, r = 0.34 y choque, r = 0.27) y flujo TIMI basal subóptimo (r = 0.20).

Conclusión: Los resultados establecen una asociación entre leucocitosis, trombosis y EMCA y extienden este conocimiento a la fase aguda y en el seguimiento de un infarto con elevación del ST llevado a ICP Estos hallazgos podrían considerarse como una evidencia más de la interacción entre disfunción endotelial (inflamación–aterotrombosis) y enfermedad cardiovascular.

Palabras clave: Inflamación. Estratificación de riesgo. Síndromes coronarios agudos. Angioplastía primaria.

 

Summary

In acute phase leukocytes has been related with higher incidence of major adverse cardiovascular events, (MACE) this evidence in AMI ST elevation after mechanical reperfusion is poor. We study prospectively this group to relationship among mechanical reperfusion, leukocytes and MACE. Two groups were considered < 10,000/µL or > 10,000/µL; 271 patients had full inclusion criteria in a 5 year period; 93 had < 10,000/µL leukocytes. (8,300 ±1,254/µL) and 178 > 10,000/µL (13,810 + 3,192/µL, p 0.0001). We did not observe any difference between both groups regarding demographic characteristics. At beginning leukocytosis group had higher flow TIMI 0 – 1 incidence (89% vs 75%, p 0.004) and in – hospital major cardiovascular adverse events (32% vs 14%, p 0.001) and in follow– up (5% vs 2%, p 0.04). Logistic regression model include > 60 years – old, diabetes, extensive anterior or inferior infarction, TIMI flow 0, 1, or 2, cardiogenic shock, leukocytosis and neuthrophilia, had close relationship with mortality (p = 0.0007, RM 1.40, IC 95% 0.410 –4.841). Multiple regression that include leukocytosis and neuthrophlia had stronger correlation with major cardiovascular adverse events (mortality, r = 0.34 and cardiogenic shock, r = 0.27) and abnormal TIMI flow (r = 0.20).

Conclusion: Our results confirm close relationship among leukocitosis, thrombosis and major cardiovascular adverse events and extend this knowledge to acute phase and follow– up in acute myocardial infarction ST elevation under percutaneous coronary intervention. These results could be considered as evidence that connecting between endotelial dysfunction (inflammation–atherothrombosis) and cardiovascular disease.

Key words: Inflammation. Risk stratification. Acute coronary syndromes. Primary angioplasty.

 

Un estado de disfunción endotelial (inflamación y aterotrombosis) es el elemento central en la patofisiología de la enfermedad coronaria inestable y en la génesis de eventos cardiovasculares mayores adversos (ECMA). Datos obtenidos en la era moderna del tratamiento de los síndromes coronarios agudos (SCA) sugieren una asociación entre leucocitosis y mala evolución.^1–6 Aunque el mecanismo no es claro, en forma directa podría atribuirse a un estado de hipercoagulabilidad o un fenómeno de no – reflujo y en forma indirecta a cardiotoxicidad por citocinas proinflamatorias.⁷

Considerando la disfunción endotelial y el estado protrombótico que se genera por la intervención coronaria percutánea, (ICP)^7,8 así como, la escasa información que relaciona este procedimiento con leucocitosis y ECMA,⁹ establecimos como hipótesis de trabajo que en un infarto con elevación del ST llevado a reperfusión mecánica, la leucocitosis en la fase aguda y en el seguimiento podría asociarse con ECMA.

 

Métodos

Realizamos un estudio prospectivo en pacientes con infarto con elevación del ST que ingresaron a un programa de angioplastía primaria de 24 horas.Objetivo: establecer la asociación entre leucocitosis y ECMA hospitalarios como isquemia recurrente, re–infarto, reoclusión angiográfica, choque cardiogénico, muerte y cirugía urgente de revascularización coronaria. Criterios de inclusión: a) > 1 factores de riesgo para aterosclerosis, b) dolor torácico isquémico o equivalente en reposo > 20 minutos, c) inicio de síntomas < 12 horas, d) elevación del ST > 0.1 mm en dos o más derivaciones bipolares o > 0.2 mm en por lo menos dos derivaciones precordiales subyacentes, e) considerado para angioplastía primaria, f) determinación basal de leucocitos y neutrófilos. Criterios de exclusión: a) infarto sin elevación del ST, b) angioplastía de rescate, c) incapacidad para identificar angiográficamente la arteria responsable, d) enfermedad de tronco o de tres vasos que requiere cirugía de revascularización urgente, e) hipersensibilidad a ticlopidina, ácido acetilsalicílico o clopidogrel, f) enfermedad sistémica que limite la expectativa de vida < 1 año, g) inflamación aguda o crónica intercurrente conocida y que se asocie a respuesta de fase aguda. (Infección renal, artritis reumatoide, enfermedad del tejido conectivo, neumonía, cáncer, hipertermia, etcétera).

 

Grupos

Los pacientes se dividieron en dos grupos de acuerdo al número de leucocitos: < 10,000/µL y > 10,000/µL.³

 

Procedimiento de diagnóstico y estratificación en el servicio de urgencias

En los primeros 30 minutos del ingreso se analizaron factores de riesgo, características del dolor torácico, segmento ST en la derivación más significativa y extensión de la isquemia. En ese lapso se realizó ecocardiograma en proyecciones convencionales y se analizó cualitativamente la movilidad del septum, pared libre del ventrículo izquierdo y fracción de expulsión. Todos recibieron 300 mg de ácido acetilsalicílico por vía oral y bolo de heparina no fraccionada de 60 U/kg máximo de 4,000 U, seguido de 12 U/kg (máximo de 1,000 U) en infusión para 24 ó 48 horas. (TTPa 1.5 a 2.5 veces el valor normal en relación al testigo, 70 – 90 segundos). Si el dolor era intenso se administró analgésico por vía endovenosa. Se intentó que el tiempo entre el ingreso a urgencias y el traslado al laboratorio de hemodinámica fuera < 90 minutos.

 

Laboratorio de hemodinamia

Mediante técnicas habituales se realizó angiografía coronaria, ventriculografía, angioplastía y/o colocación de malla endovascular. Se usaron bolos de heparina no fraccionada para alcanzar TTPa 6 a 7 veces el valor normal en relación al testigo (250 a 300 segundos). Se realizó angioplastía cuando la arteria relacionada con el infarto tuvo flujo TIMI < 3 o TIMI 3 con lesión crítica. Se colocó malla endovascular por: a) cierre agudo, (TIMI 0 ó 1) b) disección tipo C o F y c) estenosis del diámetro residual > 30%. En la fase aguda únicamente se dilató la arteria relacionada con el infarto. Los introductores se retiraron 4 a 6 horas después del procedimiento (TTPa < 60 segundos). Todos ingresaron a la UCIC en donde permanecieron por lo menos por 48 horas. El tratamiento para estabilizar la placa fue decisión del médico tratante e incluyó ácido acetilsalicílico y en casos con malla endovascular, ticlopidina 500 mg/24 horas o clopidogrel 75 mg/24 por 60 días. En la mayoría se utilizaron dinitrato de isosorbide, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o estatinas. No se utilizaron inhibidores de las glucoproteínas Ilb/IIIa por no disponer de ellos durante el período del estudio.

 

Definiciones

Isquemia recurrente: nuevo episodio de dolor torácico sugestivo de isquemia, (tratamiento con dos medicamentos antiisquémicos por lo menos) > 5 minutos de duración, con cambios electrocardiográficos del segmento ST reversibles y sin necrosis miocárdica. Reinfarto: dos o más de los siguientes criterios. 1) dolor sugestivo de isquemia > 20 minutos, 2) nueva elevación del segmento ST (> 0.1 mm) en dos derivaciones subyacentes o presencia de nueva onda Q, 3) nueva elevación de la CK – MB > 50% del límite superior normal alto, o > 50% del valor basal. 4) Reoclusión angiográfica: demostración de flujo TIMI 0 en la arteria responsable con flujo TIMI 3 previo. Choque cardiogénico: 1) TA sistólica < de 90 mm Hg sin el apoyo de substancias vasoactivas o de 100 mm Hg con el uso de vasopresores, 2) manifestaciones clínicas y/o radiográficas de HVCP, 3) signos de hipoperfusión vascular periférica, 4) acidosis metabólica, 5) índice cardíaco < 2.2 L/min/m², 6) presión capilar pulmonar > de 18 mm Hg, y 7) una diferencia arteriovenosa de oxígeno > 5.5 mL/dL. Cirugía de revascularización urgente: durante las siguientes 24 horas por un nuevo SCA y/o las características angiográficas. Muerte cardiovascular: mortalidad atribuida a la enfermedad coronaria inestable inicial o a un evento cardiovascular adverso durante la hospitalización o en el seguimiento. Leucocitosis: leucocitos > 10,000/ µL. Neutrofilia: > neutrófilos 6,500/µL.

 

Seguimiento

Hospitalización y 6 meses después del alta mediante revisión del expediente, contacto telefónico o consulta médica.

 

Estadística

Se compararon características clínicas y porcentaje de leucocitos con eventos cardiovasculares adversos. Para analizar el comportamiento clínico a través de variables no paramétricas se utilizaron pruebas de ji–cuadrada y para variables paramétricas, t Student. A través de un análisis de regresión logística univariado y multivariado se examinó la correlación entre variables históricas para aterosclerosis (tabaquismo, diabetes mellitus, HAS y dislipidemia) y para mala evolución por infarto, (> 60 años, diabetes mellitus, infarto anterior o inferior extenso, disfunción ventricular, flujo TIMI 0, 1 y 2 y fracción de expulsión < 40%) con leucocitos y neutrófilos. Se utilizó un modelo multivariado de riesgo proporcional de Cox para evaluar la relación entre cada marcador y otras variables. Se consideró como estadísticamente significativa una p < 0.05. Los datos se expresan en porcentajes, media, desviación estándar, razón de momios (RM) e intervalos de confianza (95%) (IC).

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del hospital.

 

Resultados

De mayo de 1997 a junio de 2002, 343 pacientes con infarto y elevación del ST fueron considerados para intervención coronaria percutánea dentro de las primeras 12 horas del inicio de los síntomas. De ellos, 271 tuvieron criterios completos de inclusión y constituyen la base de este estudio. Las características demográficas de todos los pacientes y de los dos grupos de acuerdo al número de leucocitos se pueden observar en la Tabla I. Los pacientes fueron jóvenes, predominantemente del sexo masculino y con similares características en relación a factores de riesgo para aterosclerosis, historia de infarto, inicio de los síntomas, localización del infarto, disfunción ventricular, tensión arterial, frecuencia cardíaca, necrosis y número de plaquetas. La mayoría tuvieron leucocitosis y neutrofilia y las características angiográficas de todos se observan en la Tabla II. Al analizar los dos grupos no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa en relación a la extensión y distribución de la enfermedad coronaria, diámetro nominal y de la estenosis, tipo de lesión, colocación de malla endovasculary éxito angiográfico. Sin embargo, en el grupo con leucocitosis (> 10,000/µL) se observó el mayor porcentaje de mala perfusión epicárdica basal (TIMI 0–1) (0.004) en relación al grupo sin leucocitosis (< 10,000/µL). Como se puede observar en la Tabla III existió una asociación estrecha entre leucocitosis y choque, (0.008) mortalidad (0.04) y ECMA (0.001).

Los 18 pacientes (7%) con choque cardiogénico tuvieron una edad media de 61 años, la localización del infarto fue inferior en 10 y anterior en 8. A su ingreso, siete estuvieron en KK I, nueve en KKII y dos KK III. En el seguimiento, la mayor incidencia de mortalidad también correspondió al grupo con leucocitosis (Tabla IV).

 

Modelos de regresión

Un análisis de regresión univariado que incluyó variables históricas para aterosclerosis y mortalidad por infarto, sólo identificó a la diabetes (p = 0.002, IC 95%, 0.06788 a 0.2960) y al choque cardiogénico (p < 0.0001, IC 95%, 0.5522 a 0.6956) como variables independientes relacionadas con mortalidad (tabaquismo, p = 0.9; hipertensión, p = 0.5; dislipidemia, p = 0.5). Este mismo análisis también estableció al éxito angiográfico, (p < 0.0001, IC 95%, 0.5522 a 0.6956) leucocitosis, (p = 0.04, IC 95%, 0.0044 a 0.2370) neutrofilia (p = 0.0002, IC 95%, 0.1101a 0.3344) e hiperfibrinogenemia, (p = 0.04, IC 95%, 0.0000 a 0.1444) como variables independientes de mortalidad. De éstas, la leucocitosis tuvo el mayor poder (p = 0.01, IC 95%, 0.0283 a 0.2595) para choque cardiogénico. La presencia de flujo TIMI0 ó 1 se observó en el grupo con leucocitosis en el 89% (p = 0.004) en comparación al grupo control y fue la única variable independiente de mal flujo epicárdico. A 6 meses las variables con mayor relación con mortalidad fueron leucocitosis (p = 0.01) y neutrofilia (p = 0.002). El análisis de regresión logística que incluyó variables demográficas de riesgo para aterosclerosis, (tabaquismo, diabetes, hipertensión y dislipidemia) no tuvo ninguna relación con mortalidad (p = 0.08). Un modelo que incluyó variables de riesgo para mortalidad por infarto (> 60 años, diabetes, infarto anterior o inferior extenso, flujo TIMI (0, 1 y 2) y choque cardiogénico) identificó a la diabetes y al choque como las variables con mayor impacto para mortalidad (p < 0.0001, RM 4.30, IC 95% 1.444 a 12.826). Al incluir en este modelo leucocitosis y neutrofilia también existió estrecha relación con mortalidad (p = 0.0007, RM 1.40, IC 95% 0.410 a 4.841). En otro modelo estos marcadores de inflamación fueron las únicas variables que tuvieron relación con choque cardiogénico (p = 0.01). En el seguimiento a 6 meses el grupo con leucocitosis tuvo mayor porcentaje de mortalidad (p = 0.04). El modelo de regresión múltiple que incluyó leucocitosis y neutrofilia tuvo la correlación más fuerte para eventos cardiovasculares adversos (mortalidad, r = 0.34 y choque, r = 0.27) y flujo TIMI basal subóptimo (r = 0.20). Este hallazgo se sostuvo después de un ajuste multivariado que incluyó variables para aterosclerosis y mortalidad por infarto con elevación del ST.

 

Discusión

Los resultados establecen una asociación entre leucocitosis, mala perfusión epicárdica y ECMA (disfunción ventricular y mortalidad). Estos hallazgos se extendieron más allá de la fase hospitalaria y sugieren la participación de los leucocitos como expresión de inflamación en la génesis de la aterotrombosis y en la evolución de la enfermedad coronaria inestable.^1,6–9

Históricamente un SCA y leucocitosis tienen mayor riesgo de infarto y mortalidad.^10,11 El mecanismo es multifactorial y participa un estado de hipercoagulabilidad, fenómeno de no – reflujo, actividad de interleucinas (6, 8 y CD40) y moléculas de adhesión celular – 1 (CD 1 Ib – CD 18). La cardiotoxicidad clínicamente expresada por disfunción ventricular se ha atribuido a incremento en la tensión oxidativa, factor de necrosis tumoral, citocinas proinflamatorias, radicales libres y activación del complemento.¹²

La asociación demostrada entre leucocitosis, mala perfusión epicárdica y ECMA reproduce evidencias observadas en diferentes formas de inestabilidad coronaria aguda²–^4,6,10,12 y estrategias de reperfusión farmacológica y mecánica.^4,9 En el grupo con leucocitosis se observó angiográficamente el mayor porcentaje de flujo coronario anormal y a pesar del alto éxito angiográfico (Tabla II) se demostró en la fase aguda y en el seguimiento mayor incidencia de EMCA (Tablas III y IV). En este grupo la ICP por el daño mecánico y la microembolización secundaria pudo incrementar el estado de inflamación y la disfunción endotelial.^7,12 Estos resultados establecen en forma indirecta la participación de la inflamación en la génesis de la trombosis coronaria, mala perfusión epicárdica y daño por reperfusión y sugieren que los leucocitos podrían ser un marcador indirecto de inflamación, enfermedad aterosclerosa extensa, trombosis coronaria y daño microvascular.¹² En contraste, no existió ninguna relación con isquemia o infarto recurrente y cirugía de revascularización urgente como ha sido reportado con otros marcadores de inflamación.^3,4,12–14

La asociación entre leucocitosis y mala perfusión epicárdica inicial (0.004) (Tabla II) fue similar a lo observado en SCA llevados a reperfusión farmacológica lo que sugiere que este indicador indirecto de inflamación también podría identificar al grupo con flujo TIMI 0 – I y como se ha sugerido, a aquéllos con mayor posibilidad de fracaso a reperfusión farmacológica por trombo–resistencia.⁴ Si en un futuro la leucocitosis podría ser un indicador indirecto de mala perfusión o reperfusión requiere mayor investigación.

La hipótesis inicial estableció que después de una ICP primaria la leucocitosis podría establecer un vínculo con EMCA. Esto se confirmó durante el evento agudo y en el seguimiento. El modelo de regresión múltiple que incluyó leucocitosis y neutrofilia, tuvo la correlación más fuerte para EMCA (mortalidad, r = 0.34 y choque, r = 0.27) y flujo TIMI basal subóptimo (r = 0.20). Este hallazgo se sostuvo después de un ajuste multivariado y al construir modelos que incluyeron variables históricas para aterosclerosis y mortalidad por infarto.

La mayor incidencia de choque cardiogénico en el grupo con leucocitosis a pesar de que la mayoría tuvo estabilidad clínica inicial (82%) y éxito angiográfico, (89%) (Tabla III) podría ser la expresión una disfunción ventricular secundaria a un estado inflamatorio mediado por leucocitos y mecanismos previamente mencionados.^4,9,12,15,16 Hasta nuestro conocimiento, éste es el único estudio que ha demostrado en SCA llevados a ICP una asociación entre leucocitosis y mortalidad. La única evidencia previa falló al correlacionar mortalidad y sólo demostró relación con mayor trombosis, flujo TIMI subóptimo, extensión del infarto e incidencia de reinfarto.⁹

Un hallazgo importante fue identificar al fibrinógeno como variable independiente de mortalidad (p = 0.04, IC 95%, 0.0000 a 0.1444). Esta proteína de la coagulación se incrementa durante la inflamación y se ha identificado como un factor de riesgo cardiovascular.^17,18 Además de participar activamente en la aterogénesis, el fibrinógeno en niveles elevados al ligarse a los receptores de superficie plaquetaria Ilb/IIIa, promueve agregabilidad y formación de trombos ricos en fibrina e incrementa la velocidad de la agregación y reactividad plaquetaria y finalmente representa una proteína de fase aguda mayor. Aunque su participación en la génesis de EMCA después de una ICP no es clara,¹⁸ su intervención será motivo de otra comunicación.

 

Ventajas

Este podría ser el primer estudio en nuestro medio y en la literatura⁹ que demuestra prospectivamente en infarto con elevación del ST llevados a ICP primaria una asociación entre leucocitos y neutrófilos con choque cardiogénico y mortalidad. Por el carácter del estudio es posible establecer causalidad. Si estos resultados se reproducen en estudios con mayor poder en la muestra, los leucocitos y neutrófilos como marcadores indirectos de inflamación podrían considerase junto con otros elementos clínicos para realizar una estratificación de riesgo accesible en nuestro medio.

 

Desventajas

No haber utilizado inhibidores de los receptores de superficie plaquetaria Ilb/IIIa, sin embargo, otros autores reportan resultados similares sin su uso.¹⁹ Posterior a la ICP no se utilizaron métodos indirectos o directos para evaluar la perfusión miocárdica. De acuerdo al tamaño de la muestra y la selección natural que el intervencionista realiza para reperfusión mecánica, los resultados sólo podrían extenderse a pacientes con infarto y elevación del ST en clase KKI y II, dentro de las primeras 4 horas del inicio de los síntomas llevados a ICP con éxito angiográfico.

 

Implicaciones clínicas

Actualmente, en el infarto con elevación del ST, varios abordajes terapéuticos se encuentran en la mesa de la discusión. Por eso sería de interés evaluar la participación de los leucocitos para identificar de una forma accesible grupos de riesgo alto para estrategias de reperfusión mecánica y farmacológica o tratamiento antitrombótico más intenso. En un futuro podrían identificarse potenciales fracasos a reperfusión farmacológica y candidatos a terapéutica antiinflamatoria y antileucocitos.⁹

Si los leucocitos y los neutrófilos se encuentran involucrados o no, en la causalidad de la aterotrombosis y en la génesis de eventos cardiovasculares adversos posteriores a una ICP, esto aún está por determinarse. Sin embargo, mientras esta interrogante y otras esperan una respuesta, estos indicadores de inflamación emergen como promisorios marcadores adicionales de riesgo cardiovascular.

 

Conclusión

Los resultados establecen una asociación entre leucocitosis, trombosis y EMCA y extienden este conocimiento a la fase aguda y en el seguimiento de un infarto con elevación del ST llevado a ICP Estos hallazgos podrían considerarse como una evidencia más de la interacción entre disfunción endotelial (inflamación–aterotrombosis) y enfermedad cardiovascular.

 

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