Editorial

 

Lipoproteína (a), ¿es un factor de riesgo en la enfermedad aterotrombótica coronaria?

 

Aurora de la Peña,* Raúl Izaguirre,* Eduardo Anglés-Cano**

 

* Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez". (INCICH. Juan Badiano No. 1, 14080, México, D.F).

** INSERM U460, Remodelage CardioVasculaire, UFR de Médicine Xavier-Bichat, 16 rue Henri Huchard-BP 416, F-75870-Cdx, Paris, France.

 

Correspondencia

Dr. Eduardo Anglés-Cano.
INSERM U460, Remodelage CardioVasculaire,
UFR de Médicine Xavier-Bichat,
16 rue Henri Huchard-BP 416, F-75870-Cdx, Paris, France.
Tel 33 1 44 85 61 50 Fax 33 1 44 85 61 56
E-mail: angles@infobiogen.fr

 

Recepción: 16 de abril de 2001.
Aceptado: 3 de mayo de 2001.

 

Palabras clave: Lipoproteína (a). Aterotrombosis. Enfermedad arterial coronaria. Fibrinólisis.

Key words: Lipoprotein (a). Atherothrombosis. Coronary artery disease. Fibrinolysis.

 

A pesar de que numerosos estudios in vitro e in vivo confirman la participación de la Lp(a) en los procesos fisiopatológicos de la aterosclerosis y de que los estudios retrospectivos consistentemente confirman la asociación entre Lp(a) y la enfermedad isquémica coronaria y cerebral, algunos estudios prospectivos han reportado resultados inconsistentes.

Varios motivos contribuyen en esta controversia, entre ellos destacan la falta de un estándar universal de referencia, el método analítico de estudio, las condiciones en el manejo de la muestra y sobre todo las características estructurales distintivas de la partícula de la lipoproteína (a) o Lp(a). La Lp(a) está formada por una lipoproteína de baja densidad o LDL¹ que contiene un núcleo de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos, rodeado de una proteína apoB-100 a la cual se une la glicoproteína apo(a). Como es frecuente en las lipoproteínas plasmáticas, la Lp(a) puede tener diferentes tamaños; estas diferencias se deben, en menor medida, a la composición del núcleo de lípidos y, principalmente, al polimorfismo estructural de apo(a).² La apo(a) pertenece a la familia de serino proteasas, al igual que el plasminógeno, la protrombina, el activador tisular del plasminógeno, el activador del plasminógeno tipo urocinasa y el factor XII. Estas proteínas derivan de un gene ancestral común a todas ellas.

La apo(a) es muy parecida al plasminógeno (Fig.1). Los genes que codifican para ambas proteínas se encuentran muy cercanos, pero el gene de la apo(a) tiene la peculiaridad de tener diferentes tamaños que dependen del número de veces que se repite una secuencia de 5.5 kb. El tamaño de las isoformas de la apo(a) tienen una relación inversa con la concentración plasmática de la Lp(a)³ y a medida que se incrementa el tamaño de apo(a), se incrementa la dificultad para secretarse de las células hepáticas, lo que da lugar a diferencias en la concentración plasmática de Lp(a), no sólo entre individuos, sino entre diferentes grupos étnicos. Algunas hormonas pueden modificar su concentración plasmática: la hormona tiroidea,⁴ los estrógenos,^5-8 y los esteroides anabólicos la reducen⁹ en tanto la hormona de crecimiento la incrementa,¹⁰ pero no puede modificarse por medicamentos hipolipemiantes o por la dieta.¹¹

La apo(a) y el plasminógeno, el precursor de la plasmina, tienen una región proteasa muy similar. La presencia de arginina en lugar de serina en el sitio de activación impide que la apo(a) pueda ser activada y por ende que esta región exprese una actividad enzimática.

Esta similitud estructural y diferencia enzimática despertó el interés de numerosos grupos de investigación que encontraron en la Lp(a) el punto común entre la aterosclerosis y la trombosis.^12-18 Bajo esta perspectiva, se realizaron numerosos estudios epidemiológicos, que describen una asociación positiva entre la elevada concentración plasmática de Lp(a) y un incremento en las enfermedades cerebrovasculares,¹⁹ cardiovasculares, la reestenosis de puentes coronarios, la reoclusión de angioplastías y el desarrollo prematuro de aterosclerosis asociada a altas concentraciones de LDL y/o a bajas concentraciones de HDL.^20,21 La mayoría de estudios prospectivos confirman estos resultados.^22-28 Aun cuando no existe un acuerdo en el límite de corte para considerar una concentración plasmática normal, algunos autores consideran que es de 20 mg/dL, otros hasta 30 mg/dL y que el empleo de anticuerpos diferentes, monoclonales o policlonales, generan divergencias en los resultados.

Sin embargo, otros estudios no encuentran asociación entre la Lp(a) y la enfermedad arterial coronaria.^29,30 Esta discrepancia en los resultados podría ser el reflejo de la gran heterogeneidad estructural de la molécula de apo(a), que se traduce en una heterogeneidad funcional como inhibidor competitivo del plasminógeno por la fibrina, disminuyendo así la formación de plasmina.^15,31

Craig y col.³² hacen un meta-análisis de diferentes estudios prospectivos en población caucásica, evalúan a la Lp(a) como factor de riesgo en la enfermedad arterial coronaria, ponen especial atención en los criterios de selección de los trabajos a fin de que los resultados fueran comparables. Concluyen que en los individuos que desarrollaron enfermedad arterial coronaria la concentración de Lp(a) es mayor que en el grupo control (excepto en los pacientes masculinos de un estudio)³³ y sugieren que la variabilidad puede ser efecto del manejo pre-analítico de la muestra, especialmente de la temperatura en que ésta haya sido almacenada.

Recientemente³⁴ un meta-análisis de 27 estudios prospectivos de Lp(a) y enfermedad isquémica coronaria, concluye que independientemente del lugar geográfico del estudio, edad promedio de los individuos, tiempo de duración del estudio, métodos de ensayo y grado de ajuste de las variables de confusión, el riesgo relativo es de 1.7 (intervalo de confianza 95% de 1.4-1.9, 2P < 0.00001) para 18 estudios en población general que incluyeron un total de 4,044 casos, y un riesgo relativo de 1.3 (intervalo de confianza 95 de 1.1-1.6, 2P < 0.001) para 9 estudios que incluyeron un total de 1,392 individuos con antecedentes de enfermedad coronaria. Este meta-análisis incluyó algunos de los trabajos analizados por Craig y col. pero con un criterio diferente de evaluación; comparó la concentración plasmática de Lp(a) en el tercil superior contra el tercil más bajo de distribución.

En ambos meta-análisis resalta sin lugar a dudas, la asociación que existe entre la Lp(a) y la enfermedad isquémica coronaria, frecuentemente con isoformas de bajo peso molecular de apo(a);³⁵ sin embargo hasta la fecha no es posible afirmar si este hecho es un factor directo de riesgo aterotrombótico o si el riesgo se favorece a través de permitir una mayor concentración plasmática de Lp(a).

El hecho de que la Lp(a) inhibe la fibrinólisis, ofrece un mecanismo fisiopatológico congruente con ambas situaciones;³⁶ explica porqué una alta concentración de Lp(a) se refleja en diferentes grados de riesgo aterotrombótico que dependen de las isoformas de apo(a)³⁷ y pone de manifiesto la importancia cualitativa y cuantitativa de las interacciones entre la apo(a), el plasminógeno y la fibrina.

Empleando un modelo de fibrina en fase sólida,^38-42 ha sido posible identificar de manera sensible y específica la inhibición de la fibrinólisis por las isoformas de apo(a). Los estudios concluyen que el potencial anti-fibrinolítico de Lp(a) depende de la concentración y afinidad de cada una de las dos isoformas de apo(a)⁴³ y muestran una relación inversa con el tamaño de la isoforma en un rango de 50 a 500 nM. Este dato se comprueba al observar que las isoformas de apo(a) de bajo peso molecular son indicadores importantes en la aterosclerosis obstructiva.³⁵

El estudio de la Lp(a) en la enfermedad aterotrombótica sigue representando un reto multidisciplinario, en donde una estrategia objetiva de estudio subraye la importancia de considerar la actividad antifibrinolítica de las isoformas en la predicción de la enfermedad cardiovascular.⁴⁴ Deberán corregirse también, para determinar la concentración plasmática de Lp(a), la falta de acuerdo que existe para el manejo pre-analítico de la muestra, el empleo de un estándar y técnica de referencia y el empleo de anticuerpos monoclonales o policlonales.

Es también importante llevar a cabo estudios en poblaciones sanas, con la finalidad de identificar a las poblaciones en las que la Lp(a) represente un factor de morbilidad y mortalidad importante y conocer su impacto en la salud pública. Resalta la ausencia de estudios en la población latinoamericana a pesar del gran interés que el tema ha cobrado en los últimos años.

 

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