Introducción

La mosca de la fruta, D. melanogaster , ha sido utilizada por más de cien años como un organismo genético modelo. Reconocida durante mucho tiempo por ser líder en el desarrollo y estudio de la genética y después como pionera y piedra "Rosetta" en los inicios de la biología del desarrollo moderno, D. melanogaster se ha revelado en los últimos años como un excelente modelo para estudiar el control del metabolismo, el crecimiento y la proliferación^{1 2 3}. D. melanogaster posee una muy bien conservada vía de señalización de la insulina, que aglutina en una sola vía los efectos dispersos en vertebrados de la vía homónima, y de las vías de los factores de crecimiento parecidos a la insulina⁴. Además, por el rigor científico con el que se realizan los experimentos en D. melanogaster con: cepas genéticas homogéneas, gran número de individuos, mutantes a todos los niveles de señalización, tanto de falta de función como de función ectópica, experimentos bioquímicos, medición en diferentes estadíos del desarrollo, estudios horizontales, etc., el resultado son investigaciones más exactas y fiables. Finalmente, D. melanogaster también posee un control general del crecimiento y proliferación centrado en la comunicación entre órganos y tejidos operado por hormonas (hormona juvenil, ecdisona, upd2 , hormona adipocinética, etc.)⁵ y una relaxina parecida a la insulina (Ilp8 )^{6 7 8 9}, que regulan de manera parecida a las hormonas de los vertebrados, el metabolismo y el crecimiento armónico.

En principio, para poder regular de manera ajustable a las condiciones ambientales el crecimiento, la proliferación, la capacidad reproductiva y con ello, la sobrevida promedio, se requieren dos entradas principales al sistema: a) la disponibilidad de nutrientes (tanto aminoácidos derivado de la ingesta de proteínas, como de hidratos de carbono y lípidos) y b) el estado general de desarrollo y diferenciación del organismo. Esta información se procesa en varios órganos (tejido graso, cerebro, músculos e intestino), usando a la vía de la insulina como salida 'efectora', regulando el metabolismo y el crecimiento. La activación de la vía de la insulina, una vía anabólica, señala el crecimiento, aprovechamiento y almacenaje de nutrientes, primeramente de hidratos de carbono. La vía nominalmente contraria es catabólica, equivalente a la vía del glucagón en los vertebrados. Esta segunda vía se conoce aún poco en la mosca, fuera de que existe un ligando (hormona adipocinética) y un receptor de membrana conocido como el receptor de la hormona adipocinética¹⁰. El papel que juega en el metabolismo parece ser complejo¹¹, y normalmente señala la falta de nutrientes, y el desdoblamiento de las reservas de glucógeno para proveer de glucosa al organismo, y la presencia de trehalosa en la hemolinfa (la hemolinfa es la 'sangre' de las moscas)¹¹.

Coordinación Hormonal en el Organismo del Crecimiento y Diferenciación

Ilp8

El crecimiento se debe de balancear. Por ello se necesita un sistema que opere para asegurar que las diferentes partes del cuerpo crezcan de manera armónica y simétrica. Ilp8 , un péptido parecido a la insulina semejante a la relaxina se requiere para esto. Las mutantes de Ilp8 crecen, pero tienen frecuentes desproporciones^{8 9 14}. Este péptido opera a través de un receptor distinto al de los otros péptidos que son parecidos a los factores de crecimiento semejantes a la insulina de los vertebrados (Ilp , por sus siglas en inglés). Ilp8 se une a un receptor de membrana de siete pases transmembranales, lgr3 , que actúa a través de la elevación del segundo mensajero AMPc intracelularmente, en dos pares de neuronas del cerebro medio que contactan a las neuronas neurosecretoras de los Ilp que son el grupo de neuronas productoras de insulina (o las IPC, por sus siglas en inglés) y a las neuronas PTTH (por sus siglas en inglés, prothoracicotropic hormone). Las neuronas PTTH secretan la hormona protoracicotrófica, que regula la secreción de la hormona ecdisona en la glándula protorácica⁶. Dado que el Ilp8 se secreta de los discos imagales (los tejidos imagales son tejidos de origen larvario ectodérmicos que dan lugar durante la metamorfosis a la mayoría de las estructuras adultas, como las patas, alas, etc.), señalando el estado de los mismos, sirve para balancear y regular el crecimiento de éstos, y evitar los defectos (Figura 1).

Figura 1A Esquema de un embrión de D. melanogaster mostrando la localización del cerebro, el intestino y los discos imagales. Se muestra la localización de las células secretoras de péptidos parecidos a la insulina (IPC), que secretan los Ilp, así como algunas de las influencias hormonales que tendrán las IPC en su vida larvaria (la ecdisona y la hormona juvenil, JH). Un flecha negra muestra la salida del intestino y la incorporación de nutrientes hacia la hemolinfa. Es una vista dorsal con la parte posterior hacia abajo. 

Figura 1B Esquema de la cabeza de un adulto de D. melanogaster mostrando el cerebro, con algunas de las influencias que tienen las IPC. Se ven a las neuronas que secretan GABA, y que responden a Upd2 secretado por el cuerpo graso. La recepción de Upd2 inhibe a estas neuronas, que normalmente inhiben a las IPC. También se muestran las terminaciones que secretan el neuropéptido F y la corazonin de neuronas que están en el ganglio subesofágico, y que regulan a las IPC. Se muestra como un hilo café el cordón ganglionar ventral, algunas de cuyas neuronas secretan Ilp. Vista dorsal con anterior hacia arriba. 

Ingesta y Metabolismo

Después de la ingesta y digestión de alimentos, éstos pasan a la hemolinfa. Las células productoras de los Ilp (ver más abajo), que son siete péptidos en la mosca (exceptuando el Ilp8 , que es más bien un homólogo de la relaxina de los vertebrados^{8 9}) se sintetizan y secretan en varios tejidos (ver mas abajo), pero principalmente a partir de un grupo de neuronas en el cerebro medio, las IPC.

Las IPC se localizan dentro de la barrera hematoencefálica, por lo que no están en contacto directo con la hemolinfa (Figura 2). Sin embargo, son capaces, como las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas de mamíferos, de percibir glucosa en el medio. Estas neuronas se depolarizan si hay glucosa extracelular, mediado por el cierre de un canal de potasio sensible a ATP (ocurre, en principio, una elevación de ATP como consecuencia del aprovechamiento de la glucosa en la fosforilación oxidativa en sus mitocondrias para generar ATP en las IPC, y alterar la relación de ATP/ADP). Este cierre del canal de potasio sensible a ATP provoca una despolarización de las IPC. Además de este canal, el canal de potasio activado por calcio (y voltaje), slowpoke , y la proteína que une a slowpoke que modifica su comportamiento, slob , se requieren para la excitabilidad de las IPC. Las mutaciones en estas dos proteínas dan por resultado fenotipos de falta de función en la vía de la insulina, porque las IPC secretan menos Ilp ¹⁵.

Figura 2 Localización de las células secretoras de los Ilp en el cerebro adulto de la mosca de la fruta. El esquema muestra la localización aproximada de estos dos grupos de células (un grupo consiste de aproximadamente quince células en la parte medio-dorsal de cada hemisferio cerebral) en relación con los cuerpos setíferos, los lóbulos ópticos y los glomérulos olfatorios. El esquema no está a escala. Modificado de Nassel, D.R. et al.¹⁸  

La despolarización, a su vez, provoca la apertura de canales de calcio sensibles al voltaje, la entrada de calcio extracelular, y la generación de potenciales de acción que permiten la secreción de los Ilp de las IPC^{16 17}. Existen también tres proteínas desacoplantes en el genoma de la mosca, pero no se sabe mucho de ellas¹⁹; sin embargo, en estudios con expresión ectópica en las IPC, con homólogas de los vertebrados, se observó que su actividad desacoplante regula la secreción de las Ilp de las IPC, sugiriendo que el nivel de actividad de la fosforilación oxidativa regula la secreción. Además de lo anterior, las IPC requieren al menos otra entrada para regular la secreción de los Ilp: si es cierto que es fisiológico que la glucosa existente en el ambiente extracelular vecino a las IPC se usa para determinar la cantidad de hidratos de carbono ingeridos, debe entonces de existir un sistema de transporte de la glucosa a este espacio desde la hemolinfa, que refleje qué cantidad de ésta hay en ella. Por otra parte, también se tienen que sensar los niveles de aminoácidos (y de lípidos) para, ciñéndose también a ellos, se regule la proliferación y el crecimiento.

La elevación de los niveles de aminoácidos, y posiblemente también de los carbohidratos y lípidos en la hemolinfa es sensado por células del cuerpo graso, lo que, al menos en el caso de los aminoácidos, ocurre a través de un mecanismo que se desconoce, pero que requiere del transportador de aminoácidos slimfast . Mutaciones en slimfast dan como consecuencia animales de menor talla, con desarrollo retardado y desarreglos metabólicos, lo que implica que el paso por este transportador es crítico para el senso nutricional que se lleva a cabo en el cuerpo graso²⁰. En casos extremos, las mutantes de slimfast , como mutaciones en genes que codifican para componentes de la vía de la insulina, son letales¹⁹.

El cuerpo graso es un órgano equivalente al hígado y tejido adiposo de mamíferos. Hasta donde se conoce, actúa como integrador de la información nutricional, puesto que la falta de al menos uno de los nutrientes básicos (aminoácidos, y de entre ellos, se cree también que la ausencia de metionina es muy importante), es suficiente para evitar la señal de 'saciedad' y con ello, la activación del anabolismo y el crecimiento. Este efecto normalmente se ejerce después de varios pasos de transducción, a través de la activación de la vía de la insulina en varios tejidos⁵. El cuerpo graso se comunica con células secretoras en el cerebro a través de mensajeros hormonales cuando hay nutrientes en la hemolinfa, para promover el anabolismo y el crecimiento.

unpaired2 (upd2 ) es uno de estos mensajeros. upd2 es una citosina de tipo I de función homóloga a la leptina de los mamíferos, la hormona que en estos últimos señala saciedad. Aunque la secuencia primaria de la leptina y upd2 son distintas, la leptina humana puede sustituir funcionalmente a upd2 en la mosca⁵, por lo que la estructura tridimensional debe de ser muy parecida.

No se ha descrito todavía a un homólogo de la adiponectina en la mosca, una hormona que potencia el efecto de la insulina, pero existe un receptor de adiponectina (adipoR ) en D. melanogaster con efectos, como en los mamíferos, de potenciación de la insulina. Se piensa que del mismo modo que upd2 y la leptina no se parecen pero son funcionalmente equivalentes, asimismo debe de existir un gen que codifique para una proteína equivalente funcional a la adiponectina en la mosca y que éste debe ser un factor secretado también por el cuerpo graso para señalar saciedad. El AdipoR se expresa en las células secretoras de los Ilp del cerebro, las IPC²¹.

De esta manera el cuerpo graso comunica al cerebro el estado nutricional del organismo sensando aminoácidos, y posiblemente también grasas y carbohidratos. Se sabe que un grupo de neuronas gabaérgicas, que normalmente inhiben la secreción de insulina en las IPC, expresan el receptor de upd2 , domeless (dome ), y la vía de señalización JAK/STAT²². Esto hace posible que se active en estas neuronas la vía de JAK/STAT. Esto último resulta en la inhibición de la secreción de Gaba. Normalmente estas neuronas gabaérgicas inhiben a las IPC, por lo que su inhibición ahora resulta en una desinhibición de las IPC, que entonces secretan insulina. Además, las IPC expresan el receptor AdipoR, que recibe la señal de una molécula no identificada equivalente a la adiponectina, potenciando la secreción a la hemolinfa de varios péptidos parecidos a la insulina.

Además del cuerpo graso, las células gliales de superficie también integran información nutricional a partir de la hemolinfa: expresan slimfast , el receptor de insulina, integran la información y secretan Ilp6 . Neuronas colinérgicas que sirven de enlace con las IPC, responden a la señal secretando otro mensajero que activa la vía de la insulina en las IPC (ver más abajo) para que estas secreten Ilp5 ²³. Es posible que existan otros tipos de células o tejidos que localmente integren información nutricional y sinteticen un mensajero para las IPC.

De esta forma, las IPC reciben información del entorno extracelular vecino, del cuerpo graso, de las células gliales de superficie, y de otras neuronas, para regular la secreción de los Ilp .

Péptidos parecidos a la insulina en la mosca (Ilp) y su regulación

En general, varios de los Ilp actúan conjuntamente en dos aspectos: a) como la insulina de los vertebrados, una hormona anabólica que estimula la absorción de la glucosa y su almacenamiento en forma de glucógeno y b) como los factores de crecimiento parecidos a la insulina de los vertebrados, que como su nombre lo indica, promueven el crecimiento y la proliferación.

Los péptidos parecidos a la insulina en la mosca son ocho. Ilp1 , 2 , 3 y 5 se secretan de las IPC y median los efectos en muchos tejidos, ya que las IPC tienen terminaciones en el corazón tubular de la mosca, de donde se cree que se secretan a la hemolinfa²⁴. No todos los Ilp se secretan por los mismos estímulos y aunque los Ilp1 -7 se unen al mismo receptor, tienen efectos que no son completamente redundantes y, por lo tanto, presentan fenotipos distintos. Los más parecidos en secuencia a la insulina de los vertebrados son los Ilp1 -5 ²⁴.

También, diferentes Ilp se producen (además de en las IPC) en diferentes etapas del desarrollo y en diferentes tejidos. Ilp1 , 2 , 3 y 5 se sintetizan en las fases larvarias y en el adulto por las IPC. Ilp6 se sintetiza en la larva y en el adulto en el cuerpo graso, y Ilp8 en los discos imagales²⁵. Varios Ilp se expresan (Ilp2 -5 y Ilp7 ) en el mesodermo y en el intestino, en donde se piensa que también señalizan saciedad, e Ilp6 -7 en el sistema nervioso.

Ilp1 tiene efectos muy moderados sobre el crecimiento. La sobreexpresión generalizada de Ilp4 , que normalmente se expresa en el intestino, tiene efectos moderados en el crecimiento, por lo que se piensa que contribuye a la señalización global de la saciedad, e Ilp7 regula la decisión de ovipositar en las hembras¹. Ilp2 , 3 y 5 son los Ilp con mayores efectos sobre el crecimiento y el metabolismo.

Factores regulatorios extracelulares de los ILP

Existe una proteína secretada regulatoria de los Ilp llamada Imaginal Morphogenesis Protein-Late 2 (IMP-L2), por sus siglas en inglés²⁹, homólogo de los insulin-like growth factors binding proteins , o proteínas que unen a los péptidos que son factores de crecimiento parecidos a la insulina. La IMP-L2 captura en un complejo con otra proteína secretada, Als (Acid labelled subunit, por sus siglas en inglés)³⁰, al menos a Ilp2 y 5 en el espacio extracelular. Esto evita que Ilp2 y 5 se unan al receptor de insulina, regula negativamente la señal de estos Ilp . Finalmente existe otra proteína secretada que es semejante a la porción extracelular del receptor de insulina llamado Secreted Decoy of insulin Receptor (SDR, por sus siglas en inglés)³¹, que secretan las células gliales a la hemolinfa de manera constitutiva, y que captura a los Ilp evitando que interactúen con el receptor de insulina en el espacio extracelular.

Sistema Nervioso en el Control de las IPC

Además de las IPC, otras neuronas expresan los Ilp . Hay alrededor de veinte neuronas en el ganglio subesofágico que expresan Ilp7 , algunas de las cuales expresan también el neuropéptido F corto y posiblemente acetilcolina, y algunos de sus axones terminan cerca de las IPC, sugiriendo una regulación de éstas por el neuropéptido F corto, acetilcolina e Ilp7 ^{1 18}. Esto implica que tanto jellybelly como Ilp7 activan la vía de la insulina en las IPC para activar la secreción de los Ilp . Por otro lado, Ilp6 secretado del cuerpo graso actúa en las IPC para inhibir la secreción de los Ilp . El neuropéptido F (tanto el corto como el largo) influye en la conducta de alimentación y sus niveles circulantes están, a su vez, regulados por la vía de la insulina. El receptor para el neuropéptido F se expresa en las IPC, y activa a la vía de las MAPcinasas (como la royalactin ), y a través de la activación de las MAPcinasas se activa la secreción de los Ilp ³², lo que hace comprensible el por qué la royalactin también tiene efectos en D. melanogaster ¹³. Las neuronas que secretan el neuropéptido F también co-secretan el neuromodulador corazonin, y el receptor de corazonin se expresa en las IPC. La reducción de la expresión de corazonin o de su receptor reduce la función de las IPC, alterando el metabolismo³³.

Existen neuronas serotoninérgicas, que expresan la GTPasa NS3, que regulan el crecimiento y el metabolismo a través de la vía de la insulina³⁴. Las IPC expresan el receptor de histamina 5-HT_IA, que en condiciones mutantes de falta de función, desregula la vía de la insulina³⁵. Los productos del locus de la taquicinina, un neuromodulador, se expresan en el cerebro, y uno de sus receptores se expresa en las IPC. Mutantes de falta de función de este receptor en las IPC tienen fenotipos que sugieren que la taquicinina regula los transcritos de los Ilp en las IPC³⁶.

Las IPC tienen receptores a la octopamina, y esta amina biogénica regula patrones de vigilia/sueño a través de la activación de las IPC aumentando el AMPc intracelular, pero no se sabe si esta regulación afecta la secreción de los Ilp ¹⁸. Además de la taquicinina, octopamina y la serotonina, otros neuromoduladores regulan/modifican la actividad de las IPC. Entre ellos se ha sugerido a la alostatina A, y las hormonas diuréticas 31 y 44. Las dos primeras se secretan en el intestino medio, y podrían servir de señalizadores de la ingesta y digestión de comida, ya que las IPC tienen receptores a estos neuromoduladores¹⁸. También se ha sugerido que el receptor Gr43A, sensible a la fructosa, este último un disacárido presente en la dieta de la mosca, puede ser percibido por neuronas en el cerebro que se conectan con las IPC, e influir en la actividad de éstas^{37 38}. Algunas IPC secretan Drososulfacininas, que señalan saciedad^{18 39}. Los olores pueden modificar la secreción de insulina: olores a comida por periodos de tiempo breves aumentan la secreción de los Ilp , y el comportamiento de alimentación, mientras que exposiciones prolongadas derivan en saciedad⁴⁰.

Finalmente, algunos de los Ilp pueden ser partes de asas de retroalimentación y regular la secreción de los mismos¹⁸.

En resumen, la capacidad de las IPC de percibir carbohidratos directamente y de responder a los mismos, la diversidad de péptidos parecidos a la insulina (Ilp ), con funciones sólo parcialmente redundantes, secretados en distintos tejidos y a distintos tiempos, y los reguladores extracelulares (IMP-L2, ALS, SDR), además de la regulación hormonal por otros tejidos y neural, muestran un nivel de regulación complejo al inicio de la señalización de la vía de la insulina.

Vía de la insulina en la mosca

Una vez que se secretan los Ilp1 -7 al espacio extracelular, éstos, si no son capturados por proteínas que unen a los Ilp (ver arriba), interactúan con el receptor de insulina en la mosca^{4 41} (Figura 3). Este receptor de membrana, que posee dos isoformas, se activa por fosforilación cruzada en residuos de tirosina, y fosforila a proteínas adaptadoras (conocidas como IRS, por sus siglas en inglés, insulin receptor substrates) en la mosca: chico ⁴² y lnk ^{43 44 45}. Ésto genera sitios de unión para otras proteínas en la membrana plasmática, como la subunidad reguladora de la fosfatidilinositol 3 cinasa (o PI3K, por sus siglas en inglés, phosphatidylinositol 3 kinase), que fosforila a un lípido de membrana, el fosfatidilinositol bisfosfato (o PIP2, por sus siglas en inglés, phosphatidylinositol biphosphate), para convertirlo en fosfatidilinositoltrisfosfato (o PIP3, por sus siglás en inglés)⁴⁶. Este fosfolípido une a la PDK1 (proteína cinasa 1, por sus siglas en inglés)⁴⁷, que fosforila y activa a la proteincinasa B (PKB o AKT; oficialmente se le designa AKT en la mosca, aunque ambos nombres se refieren a la misma molécula, y vienen de sus siglas en inglés). AKT es una cinasa central en la vía, pues tiene varios blancos críticos para la señalización⁴⁸. Una fosfatasa que actúa para desactivar a la vía es PTEN, que es la fosfatasa del PIP3, convirtiéndolo en PIP2⁴⁹.

Figura 3 La vía de la insulina en la mosca de la fruta. Los péptidos parecidos a la insulina/factores de crecimiento semejantes a la insulina (Ilp, en forma de triángulo) se unen al receptor de insulina (receptor) y éste se autofosforila (en forma de hexágonos). Ésto crea sitios de unión para proteínas de anclaje como Chico. La fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K) se une a Chico y al receptor activado, y genera fosfatidilinositoltrisfosfato (PIP3) de fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2), y genera sitios de unión para PDK1 (proteína cinasa 1), que fosforila y activa a AKT (proteincinasa B). La fosfatasa PTEN cataliza la reacción contraria, de PIP3 a PIP2 y forma un asa de retroalimentación negativa. AKT fosforila e inhibe (hexágonos) a GSK3β (la glucógeno sintasa cinasa β), que activa a la glucógeno sintasa (GS), a Foxo, y al complejo TSC1/TSC2 (complejo de esclerosis tuberosa, con actividad de GAP), que normalmente inhibe a la proteína G monomérica Rheb. AKT también activa a la cinasa inducida por sal (Sik3), que inhibe a una deacetilasa (HDAC4), que normalmente activa a Foxo. El complejo de RAG (con actividad de proteína G parecido a Ras) y Rheb activan al complejo TOR (TORC1/2) y esta cinasa, TOR, fosforila y activa a la cinasa S6K, que fosforila y activa a la proteína del ribosoma S6 para activar la síntesis de proteínas. El complejo TOR inhibe a la proteína que une al factor de elongación 4E (4E-BP), ya que éste último normalmente inhibe la síntesis de proteínas. TOR también inhibe a la cinasa de AMP (AMPK). Se ha sugerido que la activación del complejo TOR se lleva a cabo en los lisosomas. Fosforilaciones con efecto activador están marcados con hexágonos oscuros y fosforilaciones con efecto inhibidor con hexágonos claros. 

AKT fosforila a varias proteínas: a) un blanco es la glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK3β), conocida como shaggy en D. melanogaster , que al ser fosforilada por AKT se inhibe su acción sobre la glucógeno sintasa, y así libera a esta enzima anabólica para sintetizar glucógeno⁵⁰. b) Otro blanco es el homólogo en la mosca de los factores de transcripción con dominio forkhead tipo O, foxo , factor de transcripción que al ser fosforilado se exporta del núcleo y se degrada. Normalmente foxo activa el catabolismo y ayuda a la supervivencia en condiciones de poca comida, de modo que su activación puede ocurrir como consecuencia de la activación del anabolismo^{51 52 53}. c) Otro blanco es una de las proteínas del complejo tsc1/2 (cuyas siglas vienen del inglés de tuberous sclerosis complex ), la tsc2,, llamado gigas en D. melanogaster . tsc1/2 es un complejo descubierto inicialmente en el síndrome humano de esclerosis tuberosa. Los pacientes con este síndrome desarrollan tumores benignos en varios tejidos. En la mosca este complejo también es catabólico, de manera que su inactivación es por fosforilación de gigas ^{54 55 56}. El complejo tsc1/2 inhibe, actuando como una GAP (GTPase activating protein, por sus siglas en inglés; las Gap actúan acelerando la hidrólisis en proteínas G monoméricas de GTP a GDP más fosfato inorgánico) a Rheb , una proteína G^{57 58} que activa a la cinasa TOR (ver más abajo), y la fosforilación de gigas evita la formación del complejo⁵⁹. d) AKT también fosforila a las salt-inducible-kinase3 , o sik3 , por sus siglas en inglés, y ésta a su vez regula a una deacetilasa, HDAC4, que normalmente deacetila a Foxo y lo activa, de manera que cuando Sik3 fosforila a HDAC4, la inactiva, y Foxo permanece acetilado e inactivo⁶⁰.

Al igual que en los vertebrados, la cinasa de serina-treonina TOR (target of rapamycin , por sus siglas en inglés), es un integrador de la información crítica para el control del crecimiento, pues recibe información tanto de la parte de la vía de la insulina que viene del receptor de insulina, como de slimfast , el transportador de aminoácidos⁶¹. Forma dos complejos, TORC1 y TORC2. TOR en el complejo TORC1 es la proteína afectada por la droga rapamicina. La rapamicina es un compuesto que se aisló primeramente de bacterias colectadas en la isla de Rapa Nui, o la isla de Pascua, en Chile⁶².

La actividad de TOR se regula por Rheb directamente y por otra parte por las proteínas G monoméricas RagA-B y RagC-D . Estas últimas proteínas G forman un heterodímero y regulan la actividad de TORC1 positivamente; transducen el mensaje de la presencia de aminoácidos en la célula⁶³. En mamíferos se piensa que lo hacen -estando unidos a GTP- traslocando el complejo mTORC1 a la membrana del lisosoma, donde se encuentra Rheb . Rheb-GTP se une y activa a mTORC1⁶⁴. En D. melanogaster , las proteínas G de las familias Rab y Arf se requieren para la activación de TORC1⁶⁵. Dado que las Rab y Arf median el transporte intracelular, esto sugiere que al igual que en los mamíferos, TORC1 se trasloca intracelularmente, probablemente hacia la membrana del lisosoma para que sea activado por Rheb .

TORC1 fosforila y activa a varias proteínas⁶⁶, entre ellas a la cinasa S6, que fosforila a la proteína ribosomal S6 y activa a los ribosomas^{67 68}. También fosforila a Elf4-BP⁶⁹, el factor que une al factor de iniciación 4E de eucariotes, y al quitar la inhibición que tiene este factor sobre el factor de elongación 4E se inicia la traducción. TOR también fosforila a varios componentes de la vía de la insulina, regulándolos a la baja, como Tsc1, Gigas, PTEN y Rheb¹⁹. De este modo, TOR activa el anabolismo e inhibe el catabolismo.

Finalmente TORC1 también fosforila a la cinasa de AMP, o AMPK y la inhibe. Esta cinasa forma parte de un sistema evolutivamente muy antiguo de regulación de la nutrición, porque percibe la proporción que guarda en la célula el AMP, ADP y el ATP. Está constituida por tres subunidades (alfa, beta y gama) y estimula la síntesis de ATP cuando éste está bajo (catabolismo). Interacciona con otros elementos de la vía de la insulina, como Rheb y TSC2, pasando a imbricarse con la vía de la insulina^{70 71}.

Comentarios Finales

La vía de la insulina coordina el estado nutricional y de desarrollo del organismo con el crecimiento. En ella convergen distintos estímulos (nutrición y estado del desarrollo), y a través de ella se integra la información para dar una respuesta coordinada en todo el organismo y regular el crecimiento.

El estudio de la vía de la insulina en D. melanogaster se ha convertido en un sofisticado modelo para el estudio del control del metabolismo, y para estudiar sus desviaciones, como la Diabetes mellitus⁷². Existen muchos ejemplos en la literatura sobre el uso de la mosca, ya sea utilizando dietas especiales^{2 73}, uso de mutantes hipomorfas de la vía^{74 75}, o ablación de las células productoras de insulina⁷⁶, que recapitulan los efectos de la Diabetes mellitus en la mosca. Esto es muy importante hoy en día, por la cercanía y conservación evolutiva de la vía, y el incremento de la enfermedad en la población mundial, particularmente, en México⁷⁷.