Introducción

En la actualidad han aumentado las patologías que no responden a tratamientos convencionales, especialmente hablando de pacientes en situación terminal; así es como se abre el campo a los cuidados paliativos, una especialidad médica multidisciplinaria que involucra la atención espiritual así como el trabajo social y el manejo impecable de los síntomas para brindar apoyo a los pacientes y sus familias que enfrentan enfermedades que limitan su vida¹. Dicha especialidad abarca a los pacientes con VIH con poca mejoría que han presentado pérdida de peso, a los ancianos así como a los pacientes desahuciados, sin olvidar a todos aquéllos que desean de una u otra forma mejorar su sintomatología más que buscar una cura². En estos grupos de población se identifica a la caquexia como uno de los síndromes más prevalentes y devastadores asociados con el cáncer avanzado y todos aquellos pacientes que tienen un seguimiento en cuidados paliativos. La principal manifestación clínica en este grupo de pacientes es la anorexia profunda, náuseas crónicas, astenia y cambios en la imagen corporal³. Conforme ha pasado el tiempo se ha ido postulando el rol que los cannabinoides tienen en estos síntomas evidenciando que la interacción con los receptores en el hipotálamo (regulador de apetito e ingesta de alimentos) podrían modificar la conducta del apetito y por ende, mejorar la ingesta de alimentos⁴,⁵.

Uno de los síntomas que más generan intranquilidad entre el paciente terminal y los familiares ha sido la anorexia y la pérdida de peso, la cual suele manifestarse con una pérdida de 15% de la masa corporal con respecto a su basal⁶-⁸. Se debe destacar que quienes viven con alguna neoplasia pueden llegar a presentar el síndrome anorexia-caquexia considerado actualmente como un síndrome paraneoplásico que incluye cambios metabólicos, resultado de una fase de respuesta aguda, montada por el huésped como reacción a las células tumorales llevando a proteólisis y lipólisis⁹. La prevalencia de este síndrome en este grupo específico de pacientes no se ha determinado con certeza; sin embargo, se calcula que tiende a presentarse en 25% de los pacientes a quienes se les ha diagnosticado por primera vez cáncer así como en 26% de pacientes en tratamiento con quimioterapia, y de 14 a 38% en pacientes con VIH¹⁰. Por otra parte, es relevante mencionar que los procesos cancerígenos, el VIH y la vejez producen un desbalance energético con menos ingesta de alimentos y un incremento de catabolismo llevando a un balance negativo en el peso corporal del paciente, lo que nos permite evidenciar el gran impacto que esto puede generar en su entorno y en él mismo¹¹,¹².

Tratando de contrarrestar la inapetencia y la pérdida de peso se han generado estrategias para mejorar, siendo uno de los pilares el potencial que el cannabis puede llegar a tener partiendo de sus efectos en el centro regulador del apetito⁴; este efecto se le adjudica al derivado de la planta, el delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), a partir del cual se obtuvo un compuesto sintético denominado dronabinol¹³, un fármaco que se desarrolló con el fin de estimular el apetito y ganancia de peso, no sólo en pacientes que se encuentran en terapia de cuidados paliativos, sino también en quienes se encuentran en quimioterapias y en pacientes que desarrollan el síndrome de anorexia-caquexia, el VIH y en la vejez¹⁴,¹⁵. Este fármaco fue aprobado por la FDA el 28 de abril de 2006 para su uso orexigénico con el nombre de marinol^® en presentación en cápsulas de 2.5, 5 y 10 mg¹⁴,¹⁶.

La evidencia existente con el uso de derivados de cannabis en aplicaciones médicas no es tan sólida, existen estudios con ciertas limitantes que han generado gran controversia en cuanto a su eficacia, sobre todo con respecto al manejo del apetito y ganancia de peso en los pacientes en condiciones especiales dando reportes incluso anecdóticos de la eficacia⁷,⁸,¹⁷.

Material y métodos

Se lleva a cabo una revisión de la bibliografía utilizando como buscador PubMed con las palabras clave en leguaje MeSH palliative care, cannabinoids, cachexia, dronabinol, appetite, de 1990 a 2018, limitado a humanos, obteniendo un total de 259 artículos, de los que se eliminan 210 por repetirse o por no incluir información sobre el apetito, el dronabinol o la ganancia de peso, dejando un total de 51 artículos para revisión, posterior a la revisión y lectura de los artículos se eliminan 10, cuatro por no poder tener acceso al texto completo y seis más por no proporcionar información relacionada con la ganancia de peso o mejoría del apetito con el uso de dronabinol, dejando un total de 42 artículos para su análisis por contar con información de interés sobre este tema, por lo que se admiten para la descripción, y se agregan nueve artículos más, con una búsqueda independiente, que contenían información en general sobre la marihuana (Figura 1).

Figura 1: Algoritmo de búsqueda de artículos. 

Resultados

Del total de 51 artículos revisados se obtuvieron nueve estudios experimentales, 10 revisiones sistematizadas y un metaanálisis así como 31 artículos donde se habla de recomendaciones, algunas sugerencias del manejo, además de información en la que se comprueba la eficacia del dronabinol a diversas dosis, comparada contra placebo o incluso megestrol, el cual es un fármaco de origen estrogénico que está aprobado para la ganancia de peso²⁸. Un estudio piloto desarrollado por Struwe Melissa y colaboradores refiere que los pacientes presentan aumento de peso de 0.5 kg al cabo de cinco semanas de intervención con dronabinol a dosis de 5 mg, del cual 1% del peso fue por tejido graso²⁹. Mattes RD y su equipo, con un grupo de 24 pacientes conformado por 12 mujeres y 12 hombres, reportan que no existe ninguna diferencia estadísticamente significativa con respecto al grupo de intervención con dronabinol contra el grupo placebo³⁰. Beal JE y colegas describen que existe una estabilización del peso en pacientes a quienes se administra dronabinol; sin embargo, presentan una p = 0.14, pero con respecto al apetito muestran una gran mejoría con una p = 0.05 y en cuanto a la ganancia de peso no tienen un cambio estadísticamente significativo³¹. Por su parte, Jatoi A y colaboradores compararon en grupos de pacientes con dronabinol, dronabinol + megestrol y megestrol solo, y reportaron que 75% de los pacientes presentó aumento de apetito con megestrol contra 49% de aumento de apetito en el grupo de dronabinol con una p = 0.0001, lo descrito en el grupo que recibió dronabinol más megestrol refiere un aumento de apetito en 66% con una p = 0.17, en cuanto a la ganancia de peso se reportó en el grupo de dronabinol 3% comparado con 11% en el grupo de megestrol con una p = 0.02, cuando se comparó el grupo que recibió dronabinol y megestrol contra megestrol solo, no hubo diferencia significativa con una p = 0.43³².

F Nauck y colaboradores analizaron a 67 pacientes con VIH/SIDA que consumieron marihuana fumada o vía oral, y observaron que hubo un aumento significativo en peso en el grupo de dronabinol y marihuana vs. placebo, de 3.2 kg vs. 1.3 kg para placebo³³. Strasser F y su equipo aleatorizaron a 243 pacientes, compararon calidad de vida y apetito; un grupo de intervención de dronabinol a dosis de 2.5 mg, un grupo placebo y otro grupo de THC 1 mg, esto dos veces al día, y reportaron un aumento de apetito en 73, 58 y 69% respectivamente³⁴; no obstante, DeJesus E y colegas realizaron un ensayo clínico que incluyó a 155 pacientes con VIH que presentaron pérdida de peso, a este grupo se le administró dronabinol por tres semanas y posterior a la administración del fármaco se logró comprobar un aumento de 3.26 kilogramos en 113 de éstos, con una p = 0.008³⁵. Wilson MM y colaboradores realizaron un estudio piloto con la administración de dronabinol a 28 pacientes con anorexia-caquexia por 12 semanas, donde hubo un aumento de peso en un total de 21 pacientes reportando una p = 0.007³⁶. Patricia K y su equipo en un estudio incluyeron a 28 pacientes adultos masculinos portadores de VIH, en ellos se analizaron hormonas de la conducta alimentaria y la influencia que ejerce el cannabis sobre éstas demostrando que la ghrelina aumenta 42% por las mañanas al compararla contra placebo, la leptina aumenta 67.1% comparada contra placebo, con respecto al PPY, éste disminuye en el grupo de intervención y tiende a aumentar en el grupo placebo en 23.2%; la significancia estadística presenta una p < 0.001. Éste es uno de los primeros ensayos clínicos donde se involucran marcadores biológicos de la conducta de la alimentación con respecto a la administración de un derivado cannabinoide³⁷.

Al ser este tema controvertido ha motivado a diversos análisis, de aquí se han encontrado metaanálisis y revisiones, entre las que destaca la revisión de la literatura de Eduardo Bruera, que reportó que la ganancia de peso con dronabinol se logra con una dosis de 2.5 mg, siendo esto lo que originó el parteaguas para las futuras recomendaciones de posología de este fármaco³⁸. El tema fue retomado por Eliot M Berry y colaboradores agregando que los derivados de cannabinoides aumentan el apetito, pero su efecto se perdía después de unos días; sin embargo, se recomendaba dronabinol oral para el tratamiento de la anorexia y la pérdida de peso en la infección por VIH³⁹. Bagshaw SM y colegas en su revisión de la literatura hacen mención del potencial encontrado en el THC en el manejo del síndrome de anorexia-caquexia en pacientes con SIDA o cáncer, reportando que dosis de 2.5 mg de THC tres veces al día para los pacientes oncológicos habían demostrado un ligero aumento de peso así como mejoría del estado depresivo, mejoría del dolor, control de náusea y vómito. En cuanto a los pacientes con SIDA encontraron que presentaban estabilización del peso y en ocasiones un ligero aumento con el consumo de THC⁴⁰. Eduardo Bruera retoma el tema y lleva a cabo una revisión de la literatura mencionando la limitada evidencia sobre el impacto que tienen los cannabinoides en estimular el apetito, la información que se ha mostrado hasta esa fecha es positiva en estimular el apetito, pero negativa en cuanto a las ventajas nutricionales que puedan aportar por sí solos⁴¹. Corey S lleva a cabo un análisis de 15 ensayos clínicos en hasta 100 pacientes, llegando a la conclusión de que el dronabinol no mostró superioridad contra la administración de placebo⁴². Esto ha llevado a una discusión sobre el papel que los derivados cannabinoides tienen en específico en la ganancia de peso y el apetito, dejando el campo abierto para realizar más ensayos clínicos, por lo cual Shing-Shing Yeh y colaboradores concluyen que para el manejo de la caquexia en pacientes ancianos se debe considerar al aporte calórico para mejorar esta situación. En cuanto a la intervención farmacológica el megestrol ha demostrado efectividad en el apetito en pacientes con VIH, pero se han enfatizado sus desventajas como causar tromboembolismo y alteraciones en glicemia. Con respecto al dronabinol la evidencia es principalmente anecdótica y tiene como desventaja que puede generar alucinaciones, sedación y somnolencia⁴³.

El dronabinol es un fármaco que ha presentado información controversial, por tal motivo Mantovani G y su equipo han realizado una nueva revisión de la bibliografía; sin embargo, la conclusión a la que llegaron hace notar que la evidencia generada no era suficiente para poder demostrar el impacto que tiene en el apetito y el peso⁴⁴. Al ver la gran controversia que giraba en torno al tema, en 2013 The Cochrane Library, encabezada por Lutge EE y colegas, llevó a cabo una revisión sistematizada enfocada básicamente en pacientes con VIH/SIDA y logró dilucidar que el dronabinol es superior al placebo con una p = 0.04, en cuanto al apetito mostró que 37% de los pacientes analizados tenían más hambre y a quienes se les administró placebo el apetito se presentó en 17%, con una p = 0.05, demostrando así que la ingesta calórica se ve aumentada con el uso de cannabinoides⁴⁵. Reuter SE y Martin JH en una revisión de los cannabinoides y el impacto que tienen en el síndrome de caquexia-anorexia, incluyen un total de 26 artículos, los resultados distan mucho de coincidir con los anteriores, y revelan que existe escasa evidencia sólida para demostrar su eficacia, por lo que concluyen que hacen falta más ensayos clínicos⁴⁶. Otro punto retomado por Claudia Cabeza y colaboradores con respecto al síndrome de anorexia-caquexia donde reportaron 10 revisiones sistemáticas y tres estudios, entre ellos dos ensayos aleatorizados, observaron que no está claro si los cannabinoides logran o no un aumento de peso en pacientes con anorexia-caquexia, esto debido a que la evidencia es poco sólida, dejando como conclusión que podrían no tener ningún efecto en el apetito y probablemente su uso se asocia a efectos adversos frecuentes⁴⁷, mientras tanto Melissa E Badowski y su equipo incluyeron en su búsqueda pacientes con VIH/SIDA y cáncer, llegando a la conclusión de que la caquexia en pacientes con VIH/SIDA y cáncer está infraestimada. El dronabinol quizá sea un fármaco de tratamiento adicional adecuado en pacientes con anorexia y pérdida de peso en VIH/SIDA y cáncer, haciendo hincapié en que puede ser útil como coadyuvante; sin embargo, no sería útil como monoterapia. Con todo esto se genera polémica en torno a los beneficios que podría aportar a los pacientes así como los efectos adversos que con su administración pueden aparecer¹⁰.

Al continuar con esta incertidumbre Martin Mücke y colegas llevaron a cabo un metaanálisis donde concluyen que no se demostró diferencia estadísticamente significativa entre seguridad, tolerancia y calidad de vida entre cannabinoides y placebo¹³.

Al identificar el problema de la pérdida de apetito y con ella el peso corporal diversos grupos se han dado a la tarea de formular recomendaciones y guías para su manejo. Gorter R refiere que los intentos anteriores para revertir la anorexia-caquexia han sido en general decepcionantes y en ese momento se estaban evaluando varios enfoques farmacológicos nuevos y prometedores que incluyen acetato de megestrol, sulfato de hidrazina, metoclopramida y dronabinol¹¹. Bruera E menciona que es importante brindar un buen apoyo alimenticio a pacientes con cáncer avanzado y SIDA para revertir la anorexia agregando que los corticosteroides también parecen producir un aumento del apetito, pero estos efectos son de corta duración; agrega que se están realizando estudios con la ciproheptadina, el sulfato de hidrazina y los cannabinoides para ver la utilidad en el tratamiento a largo plazo; él mismo, un año después, habla de que la evidencia del impacto que tienen los cannabinoides en estimular el apetito es positiva, pero escasa en cuanto a las ventajas nutricionales que puedan aportar por sí solos; sin embargo, pueden tener un punto extra a su favor que es la disminución de las náuseas por la unión a recetores 5-HT 3A, lo que favorecería la ingesta calórica⁷,⁸. Más tarde Inui A agrega que las estrategias farmacológicas y nutricionales pueden dar mejores resultados si se acompañan de psicoterapia⁴⁸. Conforme el tiempo transcurre Cardona D llegaba a la conclusión de que los derivados estrogénicos y cannabinoides presentan una evidencia poco sólida aún; sin embargo, postula que la primera línea en el manejo de los síntomas de pérdida de peso son los corticoides y los derivados estrogénicos como el megestrol¹². La aportación de L Scott Wilner y colaboradores es que la dosis de dronabinol para mejorar el apetito es de 2.5 mg cada 12 horas, con una dosis máxima de 20 mg al día, lo cual tiende a aumentar el apetito en desayuno y cena¹⁴.

Ernst G demuestra que el cannabis ha tenido buenos resultados para el manejo de los síntomas de pacientes en cuidados paliativos, y aporta que tiende a ser efectivo en el manejo de dolor neuropático, con moderado efecto antiemético, y en algún subgrupo de pacientes puede mejorar el apetito, pero en este último tiende a tener escasa evidencia⁴⁹.

Gullett N y su equipo sugieren que el manejo del apetito y la pérdida de peso se debe llevar a cabo con dietas hipercalóricas, estimulantes del apetito como esteroides y megestrol para coadyuvar la ingesta de los alimentos hipercalóricos, recalcando que con los cannabinoides aún se están realizando estudios experimentales para demostrar su eficacia y seguridad⁹. Un punto de importancia es que posterior a la aprobación por la FDA de los derivados de cannabinoides para el manejo del apetito y la ganancia de peso, Ahmed AI y colegas mencionan de forma destacada que los efectos del dronabinol y la nabilona en el apetito tienden a ser en parte atribuidos a las consecuencias como la náusea en pacientes con quimioterapia o inmunodeficiencia, y que esto ha sido poco considerado en pacientes añosos⁵⁰. Beal JA dirige una carta al editor donde refiere que el dronabinol ha sido utilizado para el manejo de anorexia en pacientes con VIH y SIDA, encontrando que algunos de los pacientes que recibieron dronabinol presentaron ganancia de peso de hasta 2 kilogramos, pero que esto sólo se observa cuando se usa de forma apropiada, y finaliza el comentario haciendo notar que el dronabinol no ha mostrado propiciar el edema en los pacientes, por lo que podría ser una buena opción para el manejo de la anorexia⁵¹.

Discusión

La presencia de pérdida de peso y apetito en un paciente enfermo siempre genera intranquilidad en los familiares, los cuidados paliativos deben englobar de manea continua no sólo al paciente y sus padecimientos, sino a su vez a toda su red de apoyo familiar, ya que esto genera bienestar. Hay que tener claro que el manejo de un paciente que está en cuidados paliativos, quimioterapia, los ancianos y quienes viven con VIH es muy complejo y se deben cubrir muchos puntos.

Se ha discutido con grupos de expertos la forma en que se podrían manejar los síntomas de la pérdida de peso y apetito en pacientes en cuidados paliativos, VIH, o ancianos, viendo que hasta la fecha no existen lineamientos específicos para este manejo. La evidencia hasta el momento ha resaltado que el dronabinol, el cual es un fármaco derivado de cannabinoides, tiene un potencial para el manejo de estos síntomas; sin embargo, hasta la fecha los resultados no han sido contundentes; los ensayos clínicos han mostrado resultados favorables, pero no son tan sólidos, dejando el tema con cierta incertidumbre. Ya se ha iniciado un estudio más exhaustivo de los efectos que el dronabinol puede tener, analizando a nivel molecular si existe o no un cambio en las hormonas reguladoras del apetito; no obstante, no hay que olvidar que los pacientes en condiciones especiales como cáncer terminal, VIH, e incluso ancianos no tienen todos sus sistemas funcionando de forma íntegra.

Se ha descrito que el dronabinol tiene impacto en el apetito; sin embargo, con el paso de los días, el efecto pareciera disminuir e incluso perderse. Ese posible efecto no había sido reportado con antelación, pero podría limitar en gran medida la utilidad de estos fármacos. Por otro lado, el surgimiento de esta información también hizo resaltar que no todos los pacientes respondían de igual forma con estos fármacos, por lo que es muy probable que existan ciertas características individuales que no se han estado considerando y que podrían ser los puntos clave para poder decidir quiénes son los pacientes que se beneficiarían con esta terapia logrando distinguirlos de aquéllos que no responderían, e incluso tendrían mayor número de efectos adversos. Hay quienes han postulado que el potencial del dronabinol en estos pacientes se debe a su importante efecto en disminuir las náuseas y vómito que pueden aparecer con ciertos tratamientos, entre los que se incluye la quimioterapia, observando que al disminuir la náusea o el vómito es altamente probable que el paciente logre tener apetito y así la necesidad de ingerir algún alimento, favoreciendo su manejo.

No obstante, el dronabinol no es el único fármaco que se ha postulado para el manejo de estos síntomas, hay otras opciones para el manejo de la pérdida de peso en pacientes en cuidados paliativos, VIH, ancianos y pacientes en tratamiento de quimioterapia. De los resultados obtenidos se destaca que el megestrol ha demostrado mayor efectividad para la ganancia de peso y aumento del apetito, por otra parte los corticosteroides parecen ser efectivos; sin embargo, no tanto como el anterior, el dronabinol aún no presenta evidencia sólida para el manejo de estos síntomas, pero ha logrado demostrar que puede aumentar el apetito y generar ganancia de peso e incluso mantener estable el peso corporal de los pacientes. Otro punto que podría posicionar al dronabinol como opción de tratamiento es que es útil para el manejo del dolor, lo que podría darle una superioridad con respecto al megestrol, el cual no tiene ningún efecto en la vía del dolor, además de que su uso tiene reportes de generar trombosis venosa. En cuanto a los corticosteroides, se sabe bien que tienen un papel importante en la modulación de dolor; no obstante, también se sabe de su impacto en el sistema inmunológico y de que propician infecciones, además de que suprimen algunos ejes hormonales al ser utilizados de forma constante; estos efectos no han sido reportados ni observados con el uso de dronabinol.

El manejo de la pérdida de peso y apetito en pacientes en cuidados paliativos, VIH, y ancianos no es una tarea fácil de llevar acabo y no existe un manejo único o una monoterapia que resuelva el problema, se debe individualizar el manejo de cada uno, abarcando el aporte nutricio en el que se recomienda una dieta hipercalórica, y se debe recordar que la mayoría de estos pacientes acompaña su enfermedad de síntomas que perpetúan la inapetencia como la parosmia, por lo que se ha sugerido que agregar fármacos antieméticos puede contribuir a que se continúe con la ingesta de alimentos. El uso de psicoterapia ha demostrado tener impacto para estimular el apetito, por lo que agregarla al manejo de estos pacientes es una buena recomendación. Una vez llevados a cabo estos manejos se debe considerar agregar un fármaco orexigénico, individualizando las características del paciente, el dronabinol podría ser de primera línea en aquellos pacientes cuya enfermedad se acompaña de dolor, síndromes de inmovilidad, o incluso de alguna infección que se vería agravada con el uso de corticosteroides o derivados estrogénicos.

Conclusión

El manejo del apetito y pérdida de peso en pacientes en cuidados paliativos, VIH, ancianos o en tratamiento de quimioterapia debe ser una tarea multidisciplinaria que involucra a personal de nutrición, psicología y médicos.

Se debe individualizar a cada paciente y ajustar el manejo de acuerdo a las características que se presentan al momento de la valoración inicial e irse modificando conforme se genere la evolución de su enfermedad.

El dronabinol es un fármaco útil para el manejo de la pérdida de apetito y peso; sin embargo, no se debe emplear como monoterapia, sino que debe acompañarse de una dieta hipercalórica y de ayuda psicológica.

El dronabinol es un fármaco de primera elección para el manejo de la pérdida de apetito y peso cuando la historia natural de la enfermedad se acompaña de náusea o vómito así como de dolor, esto por su efecto en estos síntomas. Su uso no se ha asociado con aumento de infecciones, supresión de ejes hormonales o trombosis.