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INTRODUCCIÓN
La preeclampsia es un trastorno hipertensivo del embarazo que afecta del 2 al 8% de las embarazadas en todo el mundo, en México constituye la principal causa de muerte en mujeres embarazadas.1,2
La etiología de la preeclampsia aún no está totalmente definida; sin embargo, se caracteriza por una implantación defectuosa de la placenta, lo que conduce a hipoxia placentaria, disfunción endotelial, alteración de la inmunidad celular y una respuesta inflamatoria sistémica materna.3
Se han propuesto diversos marcadores séricos para predecir preeclampsia, como el índice entre la tirosín cinasa 1 similar a fms soluble (sFlt-1) y el factor de crecimiento placentario (PIGF); sin embargo, su disponibilidad en países en desarrollo aún no es generalizada.4
La determinación de los parámetros de la biometría hemática es un método barato, sencillo, con amplia disponibilidad, y que permite evaluar la inflamación. Entre los diversos parámetros leucocitarios, el índice neutrófilo-linfocito ha demostrado ser un marcador con alto poder predictivo para eventos adversos y mortalidad en enfermedades cardiovasculares 5,6,7 de la misma manera que la relación plaquetas-linfocito y la distribución de la anchura de eritrocito.8-11
Lo anterior sugiere que el fondo inflamatorio subyacente en la preeclampsia puede medirse mediante los parámetros de la biometría hematica.17 Por lo anterior el objetivo de este trabajo fue determinar si existe diferencia significativa entre el índice neutrófilo-linfocito, la relación plaquetas-linfocito y la distribución de la anchura del eritrocito en pacientes con preeclampsia que cumplen criterios de severidad, en pacientes con preeclampsia sin criterios de severidad y los de mujeres con embarazos normales, atendidas en el Hospital de la Mujer de Aguascalientes, Aguascalientes, México.
MATERIALES Y METODOS
Estudio retrospectivo de casos y controles efectuado entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2019 en mujeres con preeclampsia con criterios de severidad, con preeclampsia sin criterios de severidad y con embarazo normal). El estudio fue aprobado por el Comité de Investigación y Ética del Instituto de Servicios en Salud del Estado de Aguascalientes.
El diagnóstico de preeclampsia se estableció según los criterios del Grupo de Trabajo sobre Hipertensión en el Embarazo del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología.13 Todas las pacientes fueron estudiadas después de la semana 20 de la gestación. El grupo control consistió en mujeres embarazadas quienes habían tenido un hijo previamente y antecedente de complicaciones durante su embarazo anterior. Las pacientes con preeclampsia y las embarazadas del grupo control fueron pareadas según su índice de masa corporal. Se excluyeron pacientes con enfermedad autoinmunitaria, diabetes gestacional, historia de enfermedad hematológica, cáncer, enfermedades inflamatorias crónicas o agudas y que estuvieran tomando algún medicamento que afectara los resultados de la biometría hemática
Las variables estudiadas fueron: edad de la paciente, semanas de embarazo, tensión arterial sistólica, tensión arterial diastólica, cantidad de embarazos, de partos, abortos y cesárea, antecedentes heredofamiliares de hipertensión, preeclampsia o diabetes; antecedente de preeclampsia en embarazos previos, alcoholismo, tabaquismo, cuenta de leucocitos totales y absolutos. Cuenta de: neutrófilos absolutos, de monocitos absolutos, de plaquetas totales, volumen plaquetario medio, hemoglobina, hematocrito, volumen globular medio, distribución de la anchura del eritrocito, índice neutrófilo-linfocito definido como el resultado de la división entre los neutrófilos absolutos y los linfocitos absolutos. También se analizó la relación plaquetas-linfocitos definida como el resultado de la división del número de plaquetas totales entre el número de linfocitos absolutos. Todos los estudios se realizaron en nuestro hospital utilizando un equipo Coulter LH750 (Beckman Coulter, Brea, CA, USA). El análisis estadístico se procesó en el programa SPSS versión 20.0 para Windows, (Chicago, Illinois, USA). Se empleó prueba de χ2 para las variables categóricas, prueba t Student para las variables con distribución normal, ANOVA y prueba de Kruskall-Wallis para la comparación entre tres grupos. La razón de momios se calculó con IC95%; se consideró un valor de p <0.05 como significativo y se construyeron curvas ROC para evaluar el área bajo la curva, sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de la relación plaquetas-linfocitos y de la relación neutrófilo-linfocito.
RESULTADOS
Se estudiaron 70 pacientes con preeclampsia y 70 sin ésta. En el Cuadro 1 se muestran las características generales de ambos grupos de pacientes.
Cuadro 1 Comparación de las características demográficas y los parámetros de la biometría hemática de pacientes con embarazo normal y con preeclampsia
| Parámetro | Embarazo normal n = 70 | Preeclampsia n = 70 | P |
|---|---|---|---|
| Edad (promedio) | 23.13 ± 6.56 | 25.11 ± 6.94 | 0.09 |
| Semanas promedio de embarazo | 38.63 ± 2.24 (34-42.2) | 37.02 ± 6.9 (25.3-41.6) | 0.0006* |
| Embarazos (mediana) | 2 (1-6) | 2 (1-6) | 0.9 |
| Partos (mediana) | 1 (0-6) | 0 (0-6) | 0.75 |
| Abortos (mediana) | 0 (0-1) | 0 (0-2) | 0.9 |
| Cesáreas (mediana) | 1 (0-3) | 1 (0-3) | 0.9 |
| Leucocitos -mm3 (promedio) | 10.75 ± 3.37 | 10.48 ± 3.68 | 0.67 |
| Linfocitos -mm3 (promedio) | 3.36 ± 3.41 | 2.13 ± 0.74 | 0.03* |
| Neutrófilos -mm3 (promedio) | 6.68 ± 2.95 | 7.64 ± 3.48 | 0.08 |
| Monocitos -mm3 (promedio) | 0.705 ± 0.34 | 0.607 ± 0.30 | 0.10 |
| Hemoglobina (g-dL) (promedio) | 12.71 ± 1.58 | 12.50 ± 1.63 | 0.45 |
| Hematocrito (%) (promedio) | 37.25 ± 3.51 | 36.94 ± 4.23 | 0.34 |
| Volumen globular medio (fl) (promedio) | 85.21 ± 6.57 | 83.89 ± 14.72 | 0.62 |
| RDW (promedio) | 13.56 ± 1.38 | 14.46 ± 1.9 | 0.0002* |
| Plaquetas - mm3 (promedio) | 232.60 ± 55.74 | 227.28 ± 69.37 | 0.63 |
| Volumen plaquetario medio (fl) (promedio) | 11.23 ± 1.05 | 11.33 ± 1.12 | 0.61 |
| Relación neutrófilo-linfocito (promedio) | 2.99 ± 1.60 | 4.11 ± 2.76 | 0.004* |
| Relación plaquetas-linfocitos (promedio) | 97.64 ± 43.67 | 117.61 ± 47.53 | 0.006* |
Los datos se expresan en cantidad, promedio ± desviación estándar, mediana (rango), * indica significación estadística. Se aplicó la prueba de t de Student para las variables continuas con distribución normal y prueba de χ2 para las variables categóricas.
Entre estas características se observó que ambos grupos fueron similares en cuanto a edad, gestaciones, partos, abortos, cesáreas, cuenta de leucocitos, neutrófilos absolutos, monocitos absolutos, valor de hemoglobina, hematocrito, volumen globular medio, cuenta de plaquetas, y volumen plaquetario medio.
El índice neutrófilo-linfocito fue significativamente mayor en las pacientes que cursaron con preeclampsia (4.11 ± 2.76, IC95% 3.47-4.75), versus el de las mujeres con embarazo normal (2.99 ± 1.6, IC95% 2.62-3.36), p=0.004; lo cual es similar para la anchura de distribución del eritrocito (14.46 ± 1.9 IC95% 14.02-14.90 vs 13.36 ± 1.54; IC95% 13.36-13.72; p=0.0002).
La relación plaquetas-linfocito fue significativamente mayor en las pacientes con preeclampsia (117.61 ± 47.53, IC95% 106.48-128.24), que la de las pacientes con embarazo normal (97.64 ± 43.67, IC95% 87.41-107.87; p = 0.006).
En el Cuadro 2 se puede observar que al comparar los diferentes parámetros hematológicos únicamente la cifra de hemoglobina alcanzó diferencia estadísticamente significativa entre los tres grupos [mujeres con embarazo normal (12.71 ± 1.58, IC95% 12.34-13.08), pacientes con preeclampsia que cumplen criterios de severidad (11.93 ± 1.89, IC95% 11.27-12.59) y las que cursan con preeclampsia sin criterios de severidad (12.95 ± 1.25, IC95% 12.56-14.2; p = 0.02)]; y que el índice neutrófilo-linfocito es diferente entre los tres grupos [mujeres con embarazo normal, (2.99 ± 1.6, IC95% 2.62-3.36); pacientes con preeclampsia con criterios de severidad (4.22 ± 2.62, IC95% 3.3-5.14), y pacientes con preeclampsia sin criterios de severidad (4.02 ± 2.89, IC95% 3.12-4.92); p = 0.01)], pero no entre las pacientes con y sin criterios de severidad (p = 0.75). La relación plaquetas-linfocito no alcanzó diferencia entre los tres grupos de pacientes [mujeres con embarazo normal (97.64 ± 43.67, IC95% 87.41-107.87), pacientes con criterios de severidad (116.54 ± 51, IC95% 98.46-134.62); y pacientes sin criterios de severidad (118.44 ± 44.97 IC95% 104.33-132.55), (p = 0.13)]; ni entre las pacientes con y sin criterios de severidad (p = 0.86).
Cuadro 2 Comparación de las características demográficas y los parámetros de la biometría hemática entre los tres grupos
| Parámetro | Embarazo normal n = 70 | Preeclampsia sin criterios de severidad n = 39 | Preeclampsia con criterios de severidad n = 31 | p (entre los 3 grupos) | p (normal vs preeclampsia sin criterios de severidad) | p (normal vs preeclampsia con criterios de severidad) | p (entre preeclampsia con y sin criterios de severidad) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Edad | 23.13 ± 6.56 | 23.85 ± 6.18 | 26.74 ± 7.68 | 0.057 | 0.56 | 0.06 | 0.08 |
| Semanas de embarazo | 38.63 ± 2.24 | 37.43 ± 3.27 | 36.49 ± 3.33 | 0.0001* | 0.04* | 0.002* | 0.24 |
| Embarazos | 2 (1-6) | 2 (1-5) | 2 (1-6) | 0.54 | 0.90 | 0.90 | 0.9 |
| Partos | 1 (0-6) | 0 (0-2) | 0 (0-6) | 0.98 | 0.90 | 0.90 | 0.75 |
| Abortos | 0 (0-1) | 0 (0-2) | 0 (0-1) | 0.56 | 0.90 | 0.90 | 0.50 |
| Cesáreas | 1 (0-3) | 1 (0-3) | 1 (0-3) | 0.89 | 0.90 | 0.90 | 0.90 |
| Leucocitos x103-mm3 | 10.75 ± 3.37 | 10.41 ± 3.96 | 10.57 ± 3.35 | 0.53 | 0.64 | 0.80 | 0.85 |
| Linfocitos x103-mm3 | 3.36 ± 3.41 | 2.14 ± 0.70 | 2.13 ± 0.80 | 0.01* | 0.004* | 0.005* | 0.95 |
| Neutrófilos -mm3 | 6.68 ± 2.95 | 7.65 ± 3.78 | 7.64 ± 3.12 | 0.54 | 0.168 | 0.15 | 0.98 |
| Monocitos totales x103-mm3 | 0.705 ± 0.34 | 0.578 ± 0.25 | 0.64 ± 0.35 | 0.13 | 0.02* | 0.42 | 0.35 |
| Hemoglobina (g-dL) | 12.71 ± 1.58 | 12.95 ± 0.25 | 11.93 ± 1.89 | 0.02* | 0.38 | 0.04* | 0.007* |
| Hematocrito (%) | 37.25 ± 3.51 | 38.05 ± 3.21 | 35.50 ± 1.89 | 0.06 | 0.76 | 0.05 | 0.01* |
| VGM (fl) | 85.21 ± 6.57 | 85.89 ± 7.28 | 85.72 ± 9.17 | 0.62 | 0.65 | 0.78 | 0.94 |
| RDW (%) | 13.56 ± 1.38 | 14.18 ± 1.74 | 14.82 ± 2.06 | 0.001* | 0.04* | 0.003* | 0.16 |
| Plaquetas x103- mm3 | 232.60 ± 55.74 | 233.50 ± 62.81 | 219.25 ± 77 | 0.26 | 0.94 | 0.39 | 0.39 |
| VPM (fl) | 11.23 ± 1.05 | 11.23 ± 1.11 | 11.46 ± 1.13 | 0.62 | 0.99 | 0.33 | 0.39 |
| Relación neutrófilo-linfocito | 2.99 ± 1.6 | 4.02 ± 2.89 | 4.22 ± 2.62 | 0.01* | 0.04* | 0.004* | 0.75 |
| Relación plaquetas-linfocito | 97.64 ± 43.67 | 118.44 ± 44.97 | 116.54 ± 51.38 | 0.13 | 0.25 | 0.13 | 0.86 |
Los datos se expresan en cantidad, promedio ± desviación estándar, mediana (rango), * indica significación estadística. Se aplicó la prueba de t de Student para las variables continuas entre dos grupos con distribución normal, prueba de χ2 para las variables categóricas entre dos grupos y ANOVA y prueba de Kruskall-Wallis para comparación entre los tres grupos.
Al comparar a las pacientes con preeclampsia sin criterios de severidad con las de embarazo normal, el índice neutrófilo-linfocito fue significativamente mayor en las pacientes con preeclampsia sin criterios de severidad que en las mujeres con embarazo normal (4.02 ± 2.89 IC95% 3.12-4.92, vs 2.99 ± 1.6 IC95% 2.62-3.36; p = 0.04), lo cual es similar para la anchura de la distribución del eritrocito (14.18 ± 1.74 IC95% 13.64-14.72 vs 13.56 ± 1.38 IC95% 13.24-13.81; p = 0.04)
El índice neutrófilo-linfocito fue significativamente mayor en las mujeres con preeclampsia con criterios de severidad (4.22 ± 2.62, IC95% 3.3-5.4) que el de las mujeres con embarazo normal (2.99 ± 1.6; IC95% 2.62-3.36; p = 0.0004), y también fue mayor que el de las mujeres con preeclampsia sin criterios de severidad (4.02 ± 2.89; IC95% 3.12-4.92; p = 0.04)).
La anchura de la distribución del eritrocito también fue significativamente mayor en las mujeres con preeclampsia con criterios de severidad que en las mujeres con embarazo normal (14.82 ± 2.06 IC95% 14.10-15.54 vs 13.56 ± 1.38 IC95% 13.24-13.81; p = 0.003)
Se construyó una curva ROC para evaluar la capacidad de discriminación del índice neutrófilo-linfocito entre las pacientes que cursan un embarazo normal con las de preeclampsia y encontramos que una relación neutrófilo-linfocito ≥ 5.1 fue capaz de discriminar entre ambos grupos, con un área bajo la curva del 0.746 (IC95% 0.664 -0.827), una sensibilidad del 42.8%, especificidad del 91.4%, valor predictivo positivo de 82%, valor predictivo negativo de 60%, con OR de 7.1 (IC95% de 2.7-18.6) (Figura 1).
También se construyó una curva ROC para evaluar la capacidad de la relación plaquetas-linfocito ≥ 113.4 para discriminar entre las mujeres que cursan con un embarazo normal y preeclampsia, obteniendo un área bajo la curva (AUC) de 0.617 (IC 95% 0.525-0.709), sensibilidad del 54%, especificidad de 62%, valor predictivo positivo de 59%, valor predictivo negativo del 57%, y un OR de 2.37 (IC95% 1.143-4.929).
DISCUSION
El índice neutrófilo-linfocito y la relación-plaquetas-linfocitos son pruebas rápidas y fácilmente accesibles para valorar el riesgo de preeclampsia en una paciente embarazada 14.
En este trabajo se encontró que el índice neutrófilo-linfocito en pacientes con preeclampsia es significativamente mayor que el de mujeres con un embarazo normal, al igual que otros autores 15-17. Así mismo, diversos autores también refieren que el índice neutrófilo-linfocito es más elevado en mujeres con preeclampsia severa que en mujeres con preeclampsia leve o moderada 18,19, lo que fue diferente a lo encontrado por nosotros. En este estudio el índice neutrófilo-linfocito no fue significativamente diferente entre mujeres con preeclampsia con criterios de severidad y mujeres con preeclampsia sin criterios de severidad, aunque es acorde a lo reportado por Kurtoglu y colaboradores y Yavuzcan y su grupo 20,21.
En la revisión de la bibliografía se encontró que el punto de corte en que el índice neutrófilo-linfocito es capaz de discriminar entre pacientes embarazadas con riesgo de padecer preeclampsia es muy variable. Algunos autores 14,18,22,23 han reportado que un índice neutrófilo-linfocito ≥ 3.08 agrega un mayor riesgo de preeclampsia 14, otros han reportado valores del índice neutrófilo-linfocito ≥ 4.01 18, 4.5 22 y ≥ 5.6 23 con AUC con adecuada capacidad de discriminación.
Hace poco, Hershko Klement y coautores 24 reportaron que el índice neutrófilo-linfocito es significativamente diferente en los tres trimestres del embarazo y que en el segundo trimestre alcanza su mayor valor (4 ± 1.4), para disminuir un poco en el tercer trimestre (3.5 ± 1.2). Estos valores caen dentro del rango de los valores referidos por otros autores con capacidad de discriminar entre preeclampsia y embarazo normal 14,18,25. Nosotros, junto con Whittaker, consideramos que un índice neutrófilo-linfocito con adecuada capacidad discriminatoria tendría que ser mayor que el referido en embarazos normales, debido a que en el embarazo se espera un incremento en la cifra de leucocitos y neutrófilos como una adaptación a este estado 26. Así mismo, en los diferentes estudios 14,18,22,23 no se determina con certeza el momento de la medición, por lo cual es factible que la variación en los valores reportados como capaces de discriminar en la literatura sea derivada de la variación propia del embarazo en sus diferentes trimestres.27
Nosotros encontramos que un índice neutrófilo-linfocito ≥ 5.1 discrimina de manera adecuada entre las mujeres con embarazo normal y las que tienen riesgo de presentar preeclampsia, lo cual es similar a lo reportado por Ghelfi y colaboradores 22 y Zheng y colaboradores.28
El estado proinflamatorio observado en las pacientes con preeclampsia, favorece también la hiperactivación de las plaquetas y aunque algunas pacientes con preeclampsia cursan con trombocitopenia, la relación plaquetas-linfocitos y el volumen plaquetario medio (VPM) se incrementan como lo reportan Gezer y colaboradores 14 Gogoi et al 16 y Kim et al 29. Sin embargo, los resultados de la literatura son contradictorios ya que otros autores reportan que la relación plaquetas-linfocitos es menor en las pacientes con preeclampsia que en las que cursan un embarazo normal.30 De la misma manera, algunos autores refieren que no existe una diferencia significativa entre la relación plaquetas-linfocito de mujeres con preeclampsia y embarazadas normales 31. Nosotros encontramos que nuestras pacientes con preeclampsia cursan con una relación plaquetas-linfocitos mayor que la de las pacientes con embarazo normal (117 ± 47.53 vs 97.64 ± 43.67; p=0.006). También es relevante comentar que el punto de corte para considerar la capacidad predictiva de la relación plaquetas-linfocito es diferente en los distintos estudios que así lo reportan.14-16,29-31 Nosotros encontramos que una relación plaquetas-linfocitos ≥ 113.1 tiene un AUC de 0.617 (IC 95% 0.525-0.709) y es capaz de discriminar entre preeclampsia y embarazo normal con una sensibilidad de 54% y especificidad de 57% por lo que consideramos son necesarios más estudios para determinar con certeza la capacidad predictiva de este parámetro en mujeres con preeclampsia.
Al igual que otros autores encontramos que la distribución de la anchura del eritrocito es significativamente mayor en mujeres con preeclampsia que en mujeres con embarazo normal 16,30, lo cual permite sugerir que el empleo conjunto de estos parámetros de la biometría hemática (distribución de la anchura del eritrocito, índice neutrófilo-linfocito y la relación plaquetas-linfocito) puede ser de utilidad clínica al momento de valorar pacientes en riesgo de padecer preeclampsia 32 y no agrega costo al estudio, debido a que todos estos parámetros se pueden obtener de una biometría hemática completa.
Entre las limitaciones de este estudio destacan: el pequeño tamaño de la muestra, haberse efectuado en un solo centro, la naturaleza retrospectiva y los pocos controles. Sin embargo, representa la experiencia de la institución que más pacientes atiende en la región.
CONCLUSIÓN
A pesar de los importantes avances en el entendimiento de la patogénesis de la preeclampsia, aún no existe un marcador único que prediga con certeza qué mujeres embarazadas evolucionarán a preeclampsia. En este ensayo se encontró que la relación neutrófilo-linfocito ≥ 5.1, con la de plaquetas-linfocito ≥ 113.1 es capaz de discriminar entre pacientes con embarazo normal y las que cursan con preeclampsia. La aplicación aislada o combinada de estos parámetros puede ser útil para predecir preeclampsia.
