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ANTECEDENTES
El cáncer cervicouterino es un problema de salud pública en todo el mundo, suele afectar, sobre todo, a mujeres de países en vías de industrialización.1,2 En 2012 se registraron, aproximadamente, 528,000 nuevos casos de cáncer cervicouterino en todo el mundo, con 266,000 muertes.1 Latinoamérica, el Caribe y África1 son países con alto índice de susceptibilidad. En Estados Unidos se estiman 12,800 casos anuales, con 4210 mujeres.1 Figura 1
Figura 1 Incidencia de neoplasias. Mortalidad en mujeres de 20-49 años (WHO; Globocan 2018, Globocan 2018).3
En México y Latinoamérica el cáncer cervicouterino ocupa el segundo lugar entre las neoplasias ginecológicas, y es la segunda causa de muerte por cáncer en nuestro medio. En México se ha estimado una tasa de 9.8 por cada 100,000 mujeres de 1 a 75 años, cifra superior a la expuesta en países industrializados.4,5 Entre 95 y 99% de los casos de cáncer cervicouterino se originan por el virus del papiloma humano (VPH), y la evolución de la enfermedad, desde el momento de la infección hasta el diagnóstico de cáncer in situ, ocurre entre los 15 y 20 años, hecho que permite un amplio margen para su detección en etapas tempranas.6 La citología cervical, realizada mediante la prueba de Papanicolaou, ha disminuido la incidencia de cáncer, pues su especificidad varía de 90 a 95%;1,7 sin embargo, en la actualidad se considera de muy baja sensibilidad (40 a 60%).2 Después de la detección mediante el tamizaje es necesario llevar a cabo un estudio más especializado: la colposcopia con biopsia dirigida, que requiere de capacitación especial y no está disponible para todas las comunidades.8,9 Otro inconveniente supone la tipificación del virus. La vacuna disponible en nuestro medio protege contra los serotipos 6, 11, 16 y 18, tomando en cuenta la epidemiología de países industrializados donde fue desarrollada.10 Sin embargo, diversos estudios efectuados en México señalan que los serotipos con mayor prevalencia son el 31, 33, 35, 52 y 58, que escapan de los métodos preventivos, como la vacuna.10,11 A pesar de los grandes avances en la detección del VPH y las displasias cervicales, la incidencia de la enfermedad sigue siendo elevada en países en vías de industrialización, con subsiguientes tasas altas de mortalidad y bajos índices de detección oportuna.12-14 Cuadro 1
Cuadro 1 Estudios de tipificación de VPH en México
| Estudio | Entidad | Serotipos aislados con mayor frecuencia |
|---|---|---|
| Flores-Medina S, et al.22 | Ciudad de México | 52, 51 |
| Gallegos-Bolaños J, et al.11 | Ciudad de México | 51, 52, 16, 33 |
| Navarro-Vidal E, et al.23 | Cozumel | 58, 59 |
| Sánchez-Anguiano LF, et al.24 | Durango | 16 |
| Ortega-Cervantes L, et al.25 | Nayarit | 16, 18, 31, 58, 70 |
| Fajardo-Ramírez OR, et al.10 | Noreste de México | 59, 52, 16, 56 |
Se han identificado, por lo menos, 200 tipos de VPH; alrededor de 25 afectan el aparato anogenital masculino y femenino.2,15 Los serotipos más frecuentes de VPH que afectan el área anogenital se dividen en 3 grupos (predicen su capacidad para provocar neoplasias) y se asocian con condilomas. Los subtipos 6 y 11 son responsables de 90% de las verrugas genitales (condilomas) benignas observadas en Estados Unidos. Los serotipos de bajo riesgo se asocian con cambios descritos en pacientes con neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de bajo grado, pero rara vez o nunca se relacionan con displasias de alto grado ni con cáncer invasor.1,16 (Cuadro 2) Los serotipos de alto riesgo oncogénico más frecuentes en pacientes con lesiones cervicales de alto grado son el 16 y 18.2,13
Cuadro 2 Serotipos de VPH asociados con lesiones anogenitales y sus respectivos grados de riesgo11,14
| Serotipos de bajo riesgo | 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 |
| Serotipos de alto riesgo | 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 |
| Posibles serotipos de alto riesgo | 26, 53, 66 |
El objetivo de este estudio fue: identificar los serotipos más frecuentes de virus del papiloma humano mediante pruebas al azar en pacientes previamente diagnosticadas con cáncer cervicouterino.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio prospectivo, observacional, llevado a cabo en el Hospital Regional Materno Infantil de Alta Especialidad y en el Centro de Innovación y Transferencia en Salud del Tecnológico de Monterrey (CITES), en la ciudad de Monterrey, Nuevo León, entre enero y marzo de 2016. El protocolo fue revisado y aprobado por los comités de ética e investigación institucionales. Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años, que acudieron a la Clínica de Displasias del Hospital Regional Materno Infantil de Alta Especialidad para seguimiento y control ginecológico, con reporte anormal en la prueba de Papanicolaou, confirmado por histopatología, mediante biopsia dirigida por colposcopia. Antes de los procedimientos (citología cervical), las participantes firmaron el consentimiento informado y se les hizo saber que la negativa no tendría repercusión en la atención clínica. El diagnóstico debió establecerse mediante biopsia dirigida por colposcopia, por personal certificado en el procedimiento. Criterios de exclusión: mujeres con histerectomía total por indicación de enfermedad benigna, sin antecedente de neoplasia intracervical; mayores de 70 años después de 3 citologías cervicales negativas en la década previa; pacientes que recibieron quimioterapia, radioterapia u otros tratamientos farmacológicos (incluido, pero no limitado a antifúngicos, espermicidas, entre otros, pues intervienen con el patrón proteico de las muestras) y quienes acudieron a revisión médica durante su ciclo menstrual.
El grupo control lo conformaron las mujeres que asistieron a seguimiento ginecológico de rutina y tuvieron resultado negativo para VPH. Sus muestras fueron adicionadas al análisis, como control de calidad de la determinación.
Procesamiento de las muestras
Las muestras se procesaron con el reactivo INNO-LIPA HPV Genotyping® (un ensayo de PCR múltiple e hibridación de línea reversa, que tiene la capacidad de detectar 28 diferentes genotipos de HPV, según su grado de riesgo: 18 de alto; 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73 y 82 de mediano riesgo; 6, 11, 40, 43, 44, 54 y 70 de bajo riesgo y 69, 71 y 74 de riesgo indeterminado), en el laboratorio ubicado en el CITES del Tecnológico de Monterrey, con la intención de obtener los diferentes serotipos de cada paciente. Barbieri y su grupo determinaron una especificidad de 97.1% (IC95% de 0.96-0.98) y sensibilidad de 84.5% (IC95% de 0.75-0.94) del ensayo. Esta prueba se utiliza para evaluar otros métodos emergentes, porque está aprobada por las normas internacionales.17
RESULTADOS
Se realizó genotipificación en 30 pacientes de 18 a 52 años (mediana de 37 años). De éstas, 15 pacientes resultaron con NIC1, 9 con NIC2 y 6 con NIC3. Todas las pacientes tuvieron, al menos, 1 serotipo de alto riesgo, 21 de 30 reportaron 2 o más y 18 de 30, al menos, 4 serotipos de alto riesgo. Cuadro 3, Figura 2
Cuadro 3 Grupos de edad y clasificación NIC
| Grupos | Total NIC | LSIL (NIC-1) | HSIL (NIC-2 y 3) |
|---|---|---|---|
| n | 30 | 15 | 15 |
| Límites (años) | 19-52 | 29-49 | 19-52 |
| Promedio (años) | 37.4 | 38.1 | 36.6 |
| Mediana (años) | 37 | 37 | 36 |
Figura 2 Pacientes con lesiones de bajo y alto grado. En amarillo se indican los serotipos de alto riesgo (n = 30), en naranja los de riesgo intermedio (n = 18), en verde los de bajo riesgo (n = 18) y en azul los de riesgo indeterminado (n = 5).
El Cuadro 4 muestra la asociación de serotipos más frecuentes de alto riesgo de las pacientes afectadas con VPH.
Cuadro 4 Serotipos identificados en pacientes con VPH, con lesiones de bajo y alto grado
| Serotipos | Casos (n) |
|---|---|
| 31, 33 | 18 |
| 31, 33, 52, 58 | 15 |
| 18, 31, 33 | 7 |
| 16, 33 | 5 |
En las pacientes con lesiones de alto grado (NIC-2 y NIC-3), la mediana de edad al momento de las manifestaciones fue de 35 años (19 a 52 años). Del grupo de estudio, 16 de las pacientes tuvieron 4 serotipos o más de alto riesgo en su evaluación. Los serotipos 31 y 33 fueron los más frecuentes en 8 pacientes. Cuadro 5
Cuadro 5 Pacientes con lesiones de alto grado, asociación con serotipos
| Serotipos | Casos (n) |
|---|---|
| 31, 33 | 8 |
| 31, 33, 52, 58 | 6 |
| 18, 31, 33 | 5 |
| 16, 33 | 2 |
Del total de pacientes, en 8 se aisló solo 1 serotipo de VPH. El serotipo 16 se identificó de forma aislada en 5 casos. Figura 3
Figura 3 Identificación de serotipos en pacientes con lesión de alto grado. En amarillo se muestran los serotipos de alto riesgo, en naranja los de riesgo intermedio, en verde los de bajo riesgo y en azul los de riesgo indeterminado. El serotipo 16 es el más frecuentemente aislado en las lesiones de alto grado.
DISCUSIÓN
El cáncer cervicouterino es un problema de salud pública en México, representa la segunda causa de muerte por neoplasias en mujeres. La asociación entre cáncer cervicouterino y virus del papiloma humano (VPH) se encuentra bien establecida y es responsable de 99.7% de los casos de cáncer. A nivel mundial, las estadísticas epidemiológicas de países industrializados muestran que los serotipos 16 y 18 son los más frecuentemente identificados en 70 y 90% de los casos, respectivamente. Sin embargo, en nuestro medio y en diversos países latinoamericanos se informa que existe una prevalencia importante de otros serotipos de alto riesgo.18Los estudios recientes en México han identificado diferentes serotipos de VPH de alto riesgo asociados con displasias severas, que no corresponden necesariamente con los serotipos comunes reportados en países industriazliados.19
Las guías internacionales sugieren que el cáncer cervicouterino se centra solo en dos serotipos de VPH: el 16 y 18. En Latinoamérica, las campañas de vacunación se enfocan en esta premisa, sin tomar en cuenta la epidemiología de los diferentes sitios geográficos. Muñoz y sus colaboradores14 describieron los diferentes serotipos asociados con el cáncer cervicouterino en diferentes países y determinaron que, independientemente de los serotipos 16 y 18, los de alta prevalencia en los casos registrados fueron: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.
La citología cervical es un estudio que ha permitido identificar de forma oportuna a las pacientes con lesiones precursoras de cáncer cervicouterino; sin embargo, entre sus desventajas se encuentra la sensibilidad y su detección es mucho mejor cuando existen lesiones de alto grado o cáncer in situ.20 Uno de los problemas de países en vías de industrialización es la cobertura para realizar el tamizaje para cáncer cervicouterino. Si a esto aunamos que 80% de los nuevos casos de la enfermedad ocurren en este grupo poblacional y la sensibilidad de la citología es baja, se comprueba que el problema es más profundo y no sirve de mucho tipificar el serotipo de VPH.15,21 La importancia de establecer con claridad la epidemiología y los serotipos más prevalentes de VPH se asocia con la efectividad de prevenir el contagio del virus. Diversos estudios en Latinoamérica y algunos estados de México establecen que la mayor incidencia de VPH se asocia con los serotipos 31, 33 y 58. Por tanto, es importante la prevención primaria mediante la vacunación adecuada en estos países. Hoy día la vacuna nonavalente no se encuentra disponible en Latinoamérica, pero en reportes recientes se ha observado una elevada efectividad en el control de las displasias originadas por los serotipos 31, 33, 45, 52 y 58, que coinciden con los de mayor frecuencia en nuestro estudio.21
Los resultados de las muestras obtenidas al azar en pacientes con lesiones cervicales de diferentes grados muestran aspectos interesantes que deben considerarse. Todas tuvieron, por lo menos, un serotipo de alto riesgo y múltiples de alto riesgo asociados con las diferentes displasias. Si consideramos que en los países industrializados ha disminuido de forma importante la incidencia de cáncer cervicouterino, incluso desapareció de las 10 causas de cáncer en mujeres, y que los países en vías de industrialización y subindustrialización tienen una alta mortalidad, por encima de otras causas de cáncer en este grupo, es importante cuestionarnos varias preguntas. ¿Estamos considerando el aspecto epidemiológico de cada sitio geográfico para llevar a cabo las medidas de prevención y detección? ¿El personal que realiza las diferentes pruebas de tamizaje las ejecuta de forma adecuada? ¿Es adecuada la cobertura para prevenir de forma efectiva este problema de salud pública? ¿El personal médico confía ciegamente en las guías elaboradas por países industrializados sin tomar en cuenta nuestra propia epidemiología?
Existen diversos aspectos que influyen en la prevalencia y persistencia del VPH: nivel socioeconómico, inicio de vida sexual, aspectos nutricionales, concientización de la población para realizarse los estudios de detección temprana. Es válido pensar que se están tomando medidas demasiado conservadoras para la detección de lesiones cervicales, con el afán de no exagerar en sus tratamientos, pero es una realidad que el cáncer cervicouterino sigue siendo, en muchos países latinoamericanos, la primera causa de muerte en mujeres, un gran problema de salud pública y, lo más destacable, es producido por un agente totalmente prevenible.
CONCLUSIONES
El cáncer cervicouterino es un problema de salud pública totalmente prevenible, que afecta en gran medida a las mujeres de países en vías de industrialización y subindustrialización. De acuerdo con diferentes estudios latinoamericanos, los serotipos más frecuentes de VPH dejaron de ser el 16 y 18, para ahora formar parte del tamiz: 31, 33, 52 y 58. Desafortunadamente, la vacuna nonavalente que protege contra los serotipos más frecuentes de VPH no se encuentra disponible en Latinoamérica.
