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ANTECEDENTES
El carcinoma de endometrio es la neoplasia maligna ginecológica más común en Estados Unidos. En 2017 se registraron 61,380 nuevos casos, que representaron 7% de todos los cánceres, de los que 9% se diagnosticaron en mujeres menores de 44 años, con 10,920 defunciones. Se estima que el riesgo acumulado de por vida para el cáncer de endometrio es de 1.71%.1,2
En México, en 2003, el Reporte Histopatológico Nacional de Neoplasias publicó una incidencia de 1731 casos de cáncer endometrial, que representaron 12% de los tumores ginecológicos. En 2010 el Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática (INEGI) reportó 74,685 muertes por cáncer, que representaron 13% de las muertes en México, de las que 1142 casos correspondieron a cáncer de endometrio.3
El tratamiento conservador de pacientes con cáncer de endometrio lo describió primero Kirchner en 1959. Su casuística fue de seis mujeres con cáncer de endometrio temprano, con reporte de regresión tumoral confirmada por biopsia y diferentes dosis de progesterona oral. Hoy día no existe un consenso acerca del tipo de progestina, dosis y duración del tratamiento, ni de la vía de administración. Hasta el momento, la bibliografía internacional recomienda individualizar cada caso para minimizar los efectos colaterales que genera el tratamiento.4,5,6
El principal mecanismo de acción de las progestinas es la inhibición de la proliferación celular vía receptores de progesterona. Las progestinas se clasifican de la primera a la cuarta generación. Las tres primeras tienen utilidad clínica, como la noretisterona y levonorgestrel con efecto androgénico y buena potencia farmacológica; y desogestrel con menor efecto androgénico. Las progestinas de cuarta generación, como la 19 nortestosterona, carecen de efecto androgénico.7
Las progestinas orales más indicadas en el tratamiento conservador del cáncer endometrial son el acetato de medroxiprogesterona y de megestrol.
En la respuesta a las progestinas indicadas para tratar pacientes con cáncer endometrial, la regulación de los genes, como ciclina D1, MMP-1, -2, -7, Y -9 (matrix- metaloproteínas) y ETS (transformador específico del eritroblasto) están implicados numerosos genes en la inhibición del crecimiento celular e invasión miometrial. Watanabe y su grupo (2006)8 demostraron que los tumores RP-B incrementan la expresión de p21 y p27. Las mujeres con hiperplasia endometrial tratadas con acetato de medroxiprogesterona o DIU con levonorgestrel incrementan la apoptosis de las células endometriales con disminución en la expresión de genes anti-apoptosis Bcl-2 (célula-B linfoma) y BAX (regulador de la apoptosis asociado a X). Todo parece indicar que la progesterona, a través de los receptores A-B, los genes moduladores del ciclo celular, la apoptosis, la adhesión celular, la diferenciación y la inflamación regulan a la célula endometrial con cáncer.5,8
El objetivo de este trabajo fue: estimar la tasa de respuesta completa y de embarazo en mujeres con cáncer endometrial en tratamiento conservador con progestinas.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio de cohorte, retrolectivo y transversal efectuado en el Instituto Nacional de Perinatología (INPer) en mujeres con cáncer endometrial, en estadios tempranos, atendidas entre 2007 y diciembre de 2016. Se incluyeron pacientes con cáncer de endometrio tipo endometroide estadio IA G1 del sistema de estadificación de la FIGO, con edad entre 18 y 40 años, nulíparas, con deseo de preservar la fertilidad, sin contraindicación para progestinas, sin evidencia de invasión miometrial o al cérvix, sin daño en los ganglios pélvicos y paraaórticos o enfermedad ovárica diagnosticada por ultrasonido pélvico y resonancia magnética, con biopsia endometrial positiva a cáncer de endometrio a su ingreso al INPer.
Las pacientes incluidas en el estudio fueron referidas de otros hospitales de segundo y tercer nivel con diagnóstico de cáncer de endometrio. A su ingreso se les efectuaron estudios de laboratorio básicos, resonancia magnética, ultrasonido pélvico endovaginal y biopsia endometrial hasta tener certeza diagnóstica de que cursaban con cáncer de endometrio en estadio I (FIGO 2009) y que cumplían los criterios para recibir tratamiento conservador.
Todas las pacientes recibieron asesoría acerca del tratamiento conservador, seguimiento, riesgos de recurrencia y progresión de la enfermedad, opciones para preservar la fertilidad por parte del servicio de Oncología e información de los factores pronóstico de fertilidad por parte del servicio de Biología de la Reproducción de la institución. Todas otorgaron y firmaron el consentimiento informado respectivo.
Seguimiento
Visita 1. Integración del expediente y realización de los estudios mencionados.
Visita 2. Explicación del reporte de la biopsia de endometrio e inicio del tratamiento conservador de la fertilidad. Se indicaron 160 mg al día de acetato de megestrol, DIU-levonorgestrel y 400-600 mg de progesterona micronizada los días lunes, miércoles y viernes durante seis meses.
Visita 3. Seguimiento a los tres meses, repetición del examen pélvico y del ultrasonido pélvico endovaginal.
Visita 4. A los seis meses volvieron a practicarse el examen pélvico, la biopsia endometrial con cánula Pipelle y ultrasonido pélvico endometrial; si la paciente tenía respuestas completas por biopsia endometrial a la enfermedad se le recomendaba buscar el embarazo de forma inmediata.
Visita 5. Entrega del reporte de la biopsia endometrial y valoración de la respuesta completa, parcial, persistencia o progresión de la enfermedad; en los casos de respuesta completa envío al servicio de Biología de la reproducción para asesoramiento de técnicas de reproducción asistida; en caso de respuesta parcial o persistencia ofrecimiento de seis meses de re-tratamiento con progestinas hasta completar un seguimiento mínimo de 12 meses.
En el segundo tratamiento con progestinas, los esquemas indicados fueron: 160 mg al día de acetato de megestrol; DIU-levonorgestrel y 600 mg de progesterona micronizada los días lunes, miércoles y viernes. Una mujer se embarazó a los nueve meses después de una respuesta completa obtenida a los seis meses y un ciclo de fertilización in vitro. Cuando no se aceptó el tratamiento con progestinas se optó por el quirúrgico mediante histerectomía total más salpingo-ooforectomía bilateral o unilateral, lavado peritoneal y, según el reporte de patología y resonancia magnética, se valoró la posibilidad de linfadenectomía pélvica y paraaórtica, o preservación unilateral de ovario.
Para las variables cuantitativas y frecuencias se utilizó estadística descriptiva con medidas de tendencia central y de dispersión con porcentajes para variables cualitativas. Se efectuaron comparaciones entre las mediciones basal, a los 6 y 12 meses con χ2 o t de Student según la distribución de cada variable. Se utilizó un programa estadístico SPSS versión 23 para Windows (Chicago, USA).
RESULTADOS
Se estudiaron 11 pacientes; sus características clínicas al ingreso se detallan en el Cuadro 1. Hubo mujeres con nivel socioeconómico del 1 al 5, con predominio del nivel 3. Respecto a la escolaridad, predominaron las mujeres con preparatoria y licenciatura.
Cuadro 1 Características de las mujeres del estudio
| Caso | Edad |
Nivel socioeconómico |
Escolaridad | IMC inicio | IMC 6 meses | IMC 12 meses |
Morbilidad asociada |
Diagnóstico
al ingreso |
Etapa clínica del cáncer |
| 1 | 29 | 3 | Licenciatura | 36.2 | 36.5 | 36 | Síndrome de ovario poliquístico e hipotiroidismo |
Sangrado uterino anormal |
EC I G1 |
| 2 | 31 | 1 | Preparatoria | 30.13 | 31 | 33.8 | Colecistitis durante el tratamiento |
Embarazo de 11 semanas | EC I G1 |
| 3 | 30 | 2 | Licenciatura | 29.38 | 31.08 | 28.1 | Diabetes mellitus e hipotiroidismo |
Sangrado uterino anormal |
EC I G1 |
| 4 | 30 | 5 | Licenciatura | 26.02 | 29.7 | 29.44 | Sangrado uterino anormal |
EC I G1 | |
| 5 | 33 | 3 | Secundaria | 37.7 | 35.7 | 40 | Hipotiroidismo, diabetes mellitus y síndrome de ovario poliquístico, infertilidad (nueve años) |
EC I G1 | |
| 6 | 29 | 4 | Doctorado | 26.42 | 27.3 | 27 | Colecistitis durante el tratamiento |
Sangrado uterino anormal |
EC I G1 |
| 7 | 34 | 2 | Primaria | 26.1 | 27.3 | 27 | Hipotiroidismo | Sangrado uterino anormal |
EC I G1 |
| 8 | 36 | 3 | Licenciatura | 24.4 | 26 | 25 | Infertilidad (5 años) | Miomatosis uterina | EC I G1 |
| 9 | 31 | 3 | Preparatoria | 30.6 | 31 | 30 | Antecedente de miomectomía |
Miomatosis uterina | EC I G1 |
| 10 | 35 | 1 | Primaria | 36 | 36.3 | 36 | Diabetes e infertilidad (4 años) |
Sangrado uterino anormal |
EC I G1 |
| 11 | 34 | 3 | Preparatoria | 26 | 27 | 27 | Sangrado uterino anormal |
EC I G1 |
IMC: índice de masa corporal; EC: etapa clínica; G1: grado 1.
Por lo que se refiere a la morbilidad asociada, 10 mujeres eran nuligestas y una ingresó con 11 semanas de embarazo. Respecto a la morbilidad asociada, hubo mayor frecuencia de hipotiroidismo y diabetes mellitus. La edad promedio fue de 32 ± 2.4 años, con un intervalo de edad entre 29 y 36 años. La media del índice de masa corporal inicial fue de 29.9 ± 4.7 y a los 6 y 12 meses postratamiento de 30.8 ± 3.8 y 30.8 ± 4.8, respectivamente, sin diferencia significativa entre las tres mediciones (p = 0.85). Al ingreso, el síntoma más frecuente fue sangrado anormal en 7 de los 11 casos; el resto no tuvo sangrados anormales. El reporte de la biopsia y el estadio clínico fue de carcinoma de endometrio tipo endometrioide EC I G1.
En el Cuadro 2 se muestra el resultado del seguimiento de las mujeres con cáncer endometrial y tratamiento conservador; los esquemas de tratamiento indicados en los primeros seis meses fueron: a) 4 de 11 mujeres recibieron 160 mg al día de acetato de megestrol; b) a 3 de 11 mujeres se les colocó un DIU-levonorgestrel; c) a 3 de 11 se les prescribieron 400-600 mg al día de progesterona micronizada, los días lunes, miércoles y viernes.
Cuadro 2 Tratamiento conservador del cáncer endometrial
| Caso |
Tratamiento por seis meses |
Biopsia a seis meses |
Respuesta a los seis meses |
Tratamiento adicional a 12 meses |
Biopsia a los 12 meses |
Respuesta a los 12 meses |
Duración
del tratamiento en meses |
Tratamiento definitivo |
RHP pieza quirúrgica |
Seguimiento total meses |
| 1 | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | 21 | Continúa con DIU |
________ | 21 |
| 2 | Embarazo | NR | NR | Respuesta parcial (hiperplasia simple sin atipia) implante de progesterona |
6 | HTA+SOB | Adenocarcinoma G1 | 48 | ||
| 3 | Megestrol 160 mg/día |
Adenocarcinoma endometrioide G1 |
Persistencia | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | 12 | HT + SO derecha se conserva ovario izquierda |
Endometrio secretor | 48 |
| 4 | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | DIU-Levonorgestrel | Adenocarcinoma endometrioide G1 |
Persistencia | 19 | No acudió a consulta |
_______ | 19 |
| 5 | Megestrol 160 mg/día |
Hiperplasia adenomatosa simple |
RP | Megestrol 160 mg/día |
Negativo a malignidad |
RC | 24 | HT+SOB | Adenomiosis con hiperplasia simple con atipia focal |
36 |
| 6 | Megestrol 160 mg/día |
Negativo a malignidad |
RC | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | 26 | HT+SOB | Adenocarcinoma G1 | 38 |
| 7 | Megestrol 160 mg/día |
Negativo a malignidad |
RC | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | 36 | HTA + SO izquierda Se conserva derecho |
Endometrio secretor |
48 |
| 8 | DIU-Levonorgestrel | Negativo a malignidad |
RC | DIU-Levonorgestrel | Adenocarcinoma endometrioide G1 |
Persistencia | 12 | HTA + SO derecha se preseva ovario izquierdo |
Endometrio secretor |
12 |
| 9 | Progesterona micronizada 600 mg/día L-M-V |
Adenocarcinoma endometrioide |
Persistencia | Progesterona micronizada 600 mg/día L-M-V | Adenocarcinoma endometrioide G2 |
Progresión | 24 | HTA +SOB | Adenocarcinoma endometrial G2 |
24 |
| 10 | Progesterona micronizada 400 mg/día L-M-V |
Hiperplasia compleja con atipias |
RP | Progesterona micronizada 600 mg/día L-M-V |
Hiperplasia simple sin atipias |
RP | 24 | No acudió a consulta |
________ | 36 |
| 11 | Progesterona micronizada 400 mg/día L-M-V |
Negativa a malignidad | RC | 9 | HTA+SOB | Endometrio secretor |
18 |
RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; HTA: histerectomía total abdominal; SOB: salpingooforectomía bilateral; NR: no realizada
El reporte de la biopsia a los seis meses de iniciado el tratamiento con progestinas fue: respuesta completa en 6 de 11, respuesta parcial en 2 de 11 y persistencia en 2 de 11. De las respuestas completas, 3 fueron con DIU-levonorgestrel, 2 con acetato de megestrol y 1 con progesterona micronizada. De las dos respuestas parciales, una fue con acetato de megestrol y otra con progesterona micronizada. De las persistencias una fue con acetato de megestrol y otra con progesterona micronizada, no hubo mujeres con progresión de la enfermedad.
Los esquemas de retratamiento hasta completar 12 meses fueron: a) 1 de 11 continuó con 160 mg al día de acetato de megestrol; b) 6 de 11 recibieron tratamiento con DIU-levonorgestrel, de éstas, 3 mujeres continuaron con DIU-levonorgestrel y 3 se cambiaron de acetato de megestrol a DIU-levonorgestrel; c) 2 de 11 mujeres continuaron con progesterona micronizada. En el seguimiento de 9 mujeres hasta los 12 meses se observaron 5 respuestas completas, 1 respuesta parcial, 2 persistencias y 1 progresión de la enfermedad de G1 a G2. De las respuestas completas, 4 mujeres fueron con DIU-levonorgestrel, 1 con acetato de megestrol, 1 respuesta parcial con progesterona micronizada. Hubo 3 persistencias con DIU-levonorgestrel y 1 progresión con progesterona micronizada. La duración del tratamiento en meses fue de 19.3 ± 8, con intervalo de 6 hasta 36 meses. La duración del seguimiento total en meses fue de 31.6 ± 13, con intervalo de 12 a 48 meses.
A 8 mujeres se les practicó tratamiento quirúrgico definitivo; el reporte histopatológico de la pieza quirúrgica y el tipo de tratamiento, se muestran en el Cuadro 2. En 3 pacientes se preservó un ovario; 2 mujeres no acudieron a consulta después de un seguimiento de 19 y 24 meses, se les trató de localizar vía telefónica, sin respuesta. Una paciente continúa con progestinas locales (DIU-levonorgestrel) porque no se había embarazado ni aceptaba el tratamiento definitivo. A la paciente que ingresó con el diagnóstico de carcinoma endometrioide y embarazo de 11 semanas, se le tomó una biopsia endometrial a los 6 meses de finalizado el embarazo, con reporte de hiperplasia simple sin atipias, por lo que se decidió colocarle un implante con progesterona y, posteriormente, se decidió el tratamiento quirúrgico
En el Cuadro 3 se muestra lo que resultó luego de la aplicación de las técnicas de reproducción asistida a 7 mujeres con respuesta, 6 recibieron técnicas de reproducción asistida. Se efectuaron 8 ciclos de FIV, con una tasa de embarazo de 25%. Se obtuvieron 2 embarazos y 4 recién nacidos vivos, 1 embarazo de alto orden fetal que terminó en la semana 30.6 mediante cesárea, del que se obtuvieron gemelos. La paciente que ingresó con embarazo espontáneo concluyó a las 37.5 semanas mediante parto vaginal y recién nacida de 3180 g.
Cuadro 3 Repercusiones de las técnicas de reproducción asistida en mujeres con cáncer endometrial que recibieron tratamiento conservador con progestinas
| Caso | Tipo de tratamiento | Ciclos de tratamiento | Embarazo | Condiciones perinatales |
| 1 | ||||
| 2 | Adenocarcinoma Endometrioide a su ingreso con embarazo 11 semanas |
Parto femenino 3180 g | ||
| 3 | FIV | 2 | ||
| 4 | ||||
| 5 | FIV | 1 | ||
| 6 | FIV | 2 | Embarazo de alto orden fetal | Cesárea G1. Femenino 1500 g G1. Masculino 1510 g G3. Masculino 1545 g |
| 7 | FIV | 1 | ||
| 8 | FIV | 1 | ||
| 9 | ||||
| 10 | ||||
| 11 | FIV | 1 | Embarazo | Cesárea Masculino 2850 g |
Discusión
En este estudio se expusieron las repercusiones del tratamiento conservador de la fertilidad en mujeres con cáncer endometrial en etapas tempranas atendidas en una institución de tercer nivel, con una tasa de respuesta completa en 6 de 11 a 6 meses y tasa de embarazo en 2 de 7 mujeres. En los últimos 10 años las mujeres jóvenes con carcinoma de endometrio han aumentado significativamente y el tratamiento conservador de la fertilidad ha cobrado relevancia. A partir del decenio de 1980 se están publicado informes del tratamiento conservador de la fertilidad con tasas de respuesta completa que varían de 50 a 100% y la tasa de embarazo reportada en mujeres con respuesta completa va de 25 a 30%, similar a lo obtenido por nuestro grupo.9,10,11
En la actualidad no existe un consenso internacional que refiera el régimen y duración del tratamiento conservador de la fertilidad en mujeres con cáncer endometrial en etapas tempranas. Los esquemas más utilizados son con acetato de medroxiprogesterona o de megestrol durante 6 a 12 meses, dependiendo del estudio analizado. En los últimos años las progestinas de liberación local, mediante dispositivos intrauterinos, permiten una concentración estable, con la misma eficacia y menos efectos colaterales.
Por lo que se refiere a la duración del tratamiento, la mayor parte de los estudios recomienda una duración de 6 meses. De igual forma, Simpson y su grupo reportaron una ventaja adicional de solo 6% de respuestas completas cuando el tratamiento se prolonga durante 12 meses.12
En nuestro estudio hubo 5 de 11 respuestas completas, 2 de 11 de persistencia y 1 de 11 de progresión a 12 meses de seguimiento. La duración del tratamiento fue de 19 ± 8, con intervalo de 6 a 36 meses y duración total del seguimiento de 31.6 ± 13 con un intervalo de 12 a 48 meses. En todas las pacientes el tratamiento fue bien tolerado.
De nuestra experiencia se deriva que ante la persistencia de la enfermedad por más de 12 meses de tratamiento, el siguiente paso es el quirúrgico. Es importante reconocer que el tratamiento conservador es temporal y el riesgo de recurrencia después de finalizar el tratamiento se reporta entre 24 a 40%. En la mayoría de los casos aparece en los primeros 3 años después de un tratamiento exitoso. El riesgo acumulado a 3 años es de 51 y 72% a 7 años y la mayor parte de las recurrencias se confinan al útero. De las 3 pacientes que iniciaron el tratamiento con progesterona micronizada, sólo se obtuvo 1 respuesta completa; de las 4 pacientes en quienes el tratamiento inicial fue con megestrol, se obtuvo respuesta completa en 2; en tanto que de las 3 mujeres que iniciaron tratamiento con DIU-levonorgestrel, se obtuvo respuesta completa en todas las usuarias. Si bien nuestra muestra es limitada, se observa una tendencia a tener mejor respuesta con DIU-levonorgestrel, lo que es congruente con lo reportado en la bibliografía internacional. Laurelliy y su grupo reportaron una remisión histológica de 75% después de 12 meses de tratamiento.13
De igual forma, Falcone y colaboradores reportaron respuestas completas de 89% y persistencia de 7% a los 6 meses. La mayor parte de los estudios se basa en tratamientos orales con tasas de respuesta completas entre 50-100% y tasas de recurrencia de 35 a 40%; mientras que en nuestro estudio la tasa de respuesta completa fue de 60% (3 respuestas fueron con DIU-levonorgestrel y 2 con acetato de megestrol), respuestas parciales y persistencia de 20% a los 5 meses.14
Debe partirse del hecho de que el tratamiento con progestinas no cura la enfermedad. De acuerdo con la National Comprehensive Cancer Network Guidelines, el tratamiento conservador de la fertilidad en el cáncer endometrial no es convencional, por lo que es necesario un asesoramiento completo a la paciente, pues no son permisibles las pérdidas durante el seguimiento por las implicaciones graves de la enfermedad. En nuestro estudio hubo 2 pérdidas de seguimiento a 19 y 36 meses, a pesar de la vigilancia personalizada que se les ofrece al iniciar el tratamiento.15
El tratamiento quirúrgico definitivo se efectuó en 8 pacientes, en 5 se realizó salpingo-ooforectomía bilateral, a 3 se les practicó preservación ovárica unilateral y permanecen asintomáticas y con perfil hormonal normal, con lo que se evita la menopausia quirúrgica temprana. En el reporte de la pieza quirúrgica se confirmó la progresión de una mujer de G1 a G2; en 3 casos se reportó grado 1, y en el resto se reportó endometrio secretor.
Para iniciar el tratamiento conservador de la fertilidad, las mujeres deben cumplir estrictamente los criterios de selección oncológica y, posteriormente, un seguimiento estrecho. A pesar de los resultados satisfactorios reportados existen limitaciones para el tratamiento conservador. El diagnóstico preoperatorio se basa en un estudio de imagen (resonancia magnética), que reporta una seguridad diagnóstica para la invasión miometrial de 83% y existe una variabilidad de la toma de biopsia endometrial durante el seguimiento debido a las diferentes técnicas utilizadas. De igual forma, la necesidad de una doble lectura de la biopsia por dos patólogos oncólogos que permita incrementar la sensibilidad del estudio.
Respecto a la tasa de embarazo relativamente baja en mujeres con respuesta completa, la probabilidad de éxito depende, principalmente, de dos condiciones; una por la enfermedad de base, que por sí misma limita la posibilidad de embarazo, y la capacidad del centro de reproducción en donde se realice el procedimiento. En los últimos años las estrategias para la preservación de la fertilidad se han incrementado de 5% en 2006 a 15% en 2012 y representan otra opción adicional al tratamiento conservador en pacientes con cáncer de endometrio.16
Por lo que hace a la seguridad del tratamiento con progestinas en pacientes con cáncer endometrial en quienes se opta por la opción conservadora, no parece estar asociado con incremento del riesgo de recaída y el embarazo subsecuente no empeora el pronóstico oncológico. Hasta el día de hoy, la repercusión real de las concentraciones séricas de estradiol en el carcinoma de endometrio no se ha establecido claramente, así como tampoco lo están los intentos de estimulación ovárica que son seguros en cada paciente.17,18
Un tema importante a considerar en el futuro es el tratamiento conservador para pacientes con enfermedad avanzada del cáncer endometrial en el que deberán determinarse las dosis óptimas y duración del tratamiento.19
CONCLUSIONES
El tratamiento conservador de la fertilidad con progestinas está indicado en mujeres jóvenes, nulíparas, menores de 40 años, previa estadificación y vigilancia estrecha. El tipo de tratamiento debe individualizarse y la duración recomendada es de 12 meses para conseguir una respuesta completa y puede prolongarse hasta 18 meses en caso de respuesta parcial. El embarazo debe buscarse de forma inmediata luego de una regresión completa, en un periodo no mayor a dos años. En caso de persistencia de la enfermedad debe practicarse el tratamiento quirúrgico y hasta después completar la paridad. El tratamiento convencional para pacientes con cáncer de endometrio es quirúrgico; la modalidad del tratamiento conservador es temporal para tener una oportunidad reproductiva.
