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ANTECEDENTES
El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer y la principal causa de muerte por cáncer en todos los países y regiones.1),(2 En la mayor parte de los países de Latinoamérica y el Caribe la incidencia y morta-lidad por cáncer de mama se ha incrementado, incluso, 50% en las últimas dos décadas y se considera que aumentará a 66% para el año 2030; eso representará 1.6 millones de nuevos casos.3
En México, en el primer estudio con base po-blacional se calcularon las tasas de incidencia y mortalidad por grupo de edad en tres regiones del país; la tasa de incidencia pasó de 14.2 por cada 100,000 en 2001 a 25.2 en 2011. La tasa de mortalidad pasó de 14 por cada 100,000 personas-año a 14.6.4
Los registros hospitalarios reúnen la información procedente de pacientes tratados por cáncer en uno o más hospitales. Su utilidad tiene fines administrativos porque ayuda a priorizar los recursos, evaluar los protocolos de atención y los resultados de los tratamientos, supervivencia y complicaciones de los tratamientos del cáncer. La desventaja es que solo representan a la po-blación atendida en esos hospitales y, por tanto, no expone un panorama general del perfil de la problemática.5
El objetivo de este estudio fue: determinar la supervivencia a 5 años (global y libre de enfermedad) y su relación con las variables: recurrencia, etapa clínica, tipo y grado histológi-cos, tamaño tumoral, invasión ganglionar axilar e inmunohistoquímica.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo y transversal en el que se obtuvieron los registros de pacientes con diagnóstico de cáncer de mama atendidas durante el 2010 en el Hospital Militar de Especialidades de la Mujer y Neonatología en la Ciudad de México. Se utilizó el Sistema de Informática y Administración Hospitalaria de la Clínica de Especialidades de la Mujer. Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico histopato-lógico confirmado, estudio inmunohistoquímico y reporte histopatológico del procedimiento qui-rúrgico efectuado (ganglios resecados, tamaño del tumor, afectación ganglionar). Criterios de exclusión: pacientes con cáncer recurrente (diagnosticado antes de 2010) y recidiva de la en-fermedad en ese año, expedientes repetidos o con información insuficiente para el correcto análisis de las variables o que se perdió su seguimiento por abandono o que no se pudieron localizar posteriormente por cualquier medio de contacto efectuado a través de las trabajadoras sociales; por lo tanto, no pudo determinarse si seguían vivas o no, en este último caso la fecha de defunción.
Las fuentes de información del estudio fueron: historia clínica obtenida del expediente y un cuestionario epidemiológico personal estructu-rado y diseñado para los fines del estudio.
Para cada caso se analizó la información de 2010 a 2015 referente a la evolución clínica de la enfermedad y el estado vital de las pacientes. Las variables supervivencia global y libre de enfermedad a los cinco años se construyeron en función del tiempo trascurrido desde el mo-mento del diagnóstico hasta la ocurrencia de un evento (recidiva, metástasis o muerte) o fecha del último contacto. Como límite de seguimiento se estableció el mes de diciembre de 2015. Para la clasificación del estadio se siguieron los crite-rios del American Joint Commission on Cancer (AJCC 6ª ed.) y se definió como recurrencia de la enfermedad la recidiva local o de metástasis a distancia.
El muestreo fue de tipo no probabilístico conven-cional y el método de investigación utilizado fue la observación y recolección de datos por medio de un registro, con el instrumento de la cédula de recolección de información. El análisis esta-dístico de los resultados se efectuó con Excel® y SPSS Statistics® v20; IBM) mediante estadística descriptiva; para las variables cuantitativas se usaron medidas de tendencia central, dispersión y frecuencias; para las variables cualitativas, proporciones. Para el cálculo de supervivencia libre de enfermedad se utilizaron: curvas de Kapplan-Meier, comparaciones con la prueba de Log Rank y múltiples por pares con el método de Holm-Sidak
El estudio lo autorizó el Comité de Investiga-ción del Hospital Militar de Especialidades de la Mujer y Neonatología, con apego estricto a los lineamientos vigentes de la Ley General de Salud, Capítulo I referente a los aspectos éticos de la investigación en seres humanos, en su artículo 17.
RESULTADOS
Se analizaron 197 expedientes pero se descar-taron 78: por repetición de casos (49), por falta de información (21) y debido a recurrencias de años previos (8). Los límites de edad fueron 30 y 84 años, con una media de 56.2 años y des-viación estándar de 12 ± 064. Entre los factores de riesgo se observó que 4 pacientes tuvieron su primer hijo después de los 30 años, 16% tenía antecedente heredofamiliar en primer grado, 69% no recibió terapia de reemplazo hormo-nal. La autodetección del nódulo mamario fue el signo más frecuente (86%). Se resumen las características de edad, tipo y grado histológico del tumor. Cuadro 1
El 76% de los casos correspondieron a carcino-ma ductal, 13% a carcinoma lobulillar y 11% a mixto. El grado histológico más frecuente fue el (33%), seguido del II (29%) y el grado I (13%), este dato no aparecía en 31 casos. Se demostró metástasis a ganglios axilares en 59 casos (45%). A 13 se les practicó cirugía reconstructora duran-te el periodo estudiado (11%). La etapa clínica más frecuente fue la IIB (Cuadro 2) y los patrones de biología molecular más frecuentes: receptores hormonales positivos 63%, Her2 positivo 17% y 20% de los casos triple negativos. Cuadro 3
De los 119 casos analizados, 22 fallecieron. El tiempo medio de supervivencia fue de 52.3 meses (IC 95%: 49.1-55.5). La probabilidad de supervivencia global a cinco años fue de 81%. Figura 1
Cuadro 1 Características demográficas de las pacientes del estudio
| Edad (años) | Media (56.26) | Mediana (56) | Límites (30 y 84) |
|---|---|---|---|
| Tipo histológico (%) | Ductal infiltrante (76.4) | Lobulillar infiltrante (12.6) | Mixto (10.9) |
| Grado histológico (%) | Grado I (12.8) | Grado II (28.5) | Grado III (33.3) |
Cuadro 2 Etapas clínicas
| Estadio clínico | Numero | Porcentaje |
|---|---|---|
| In situ | 2 | 1.68 |
| IA | 12 | 10.08 |
| IB | 6 | 5.04 |
| IIA | 29 | 24.36 |
| IIB | 46 | 38.6 |
| IIIA | 11 | 9.24 |
| IIIB | 8 | 6.72 |
| IIIC | 1 | 0.84 |
| IV | 4 | 3.36 |
| Total | 119 | 100 |
***Distribución de los casos por estadio clínico, de acuerdo con los criterios establecidos por la American Joint Comission for Cancer (AJCC)
De las 22 pacientes fallecidas: 6 tuvieron recurrencia (5%). El análisis arrojó una super-vivencia libre de enfermedad a 5 años: en las pacientes sin recurrencia la media fue de 49 meses, con una probabilidad de supervivencia aproximada de 85%. En las pacientes con re-currencia la mediana menor fue de 47 meses con probabilidad de supervivencia de 51%; esta representa una disminución en la probabilidad de supervivencia de 34% en las pacientes con recurrencia. Figura 2
En la evaluación del factor etapa clínica se encontraron diferencias estadísticamente sig-nificativas al comparar las etapas IA, IIA, IIIA, IIB cada una contra el grupo en etapa IV, con supervivencia de 0% y media de 6.8 meses de vida (Cuadro 4). En la etapa IA solo se registró un deceso con supervivencia de 83% y mediana de 46 meses. En la etapa IB la supervivencia fue de 83% con media de 41.08 meses. En la etapa IIA la media de supervivencia fue de 50.8 meses con probabilidad de supervivencia de 71%. En la eta-pa IIB la media de supervivencia fue de 54 meses con probabilidad de supervivencia de 87%. En la etapa IIIA no hubo muertes y la supervivencia fue de 100%. Para las pacientes de la etapa IIIB la media y probabilidad de supervivencia fue de 38 meses y 62.5%, respectivamente.
Cuadro 3 Tipo histológico y patrón de biología molecular de las pacientes estudiadas.
| Biología molecular (%) | Luminal A (35.8) | Luminal B (27.3) | Sobreexpresión del Her-2 (16.3) | Triple negativo (19.6) |
| Tipo histológico (%) | Etapa I (16.8) | Etapa II (62.96) | Etapa III (16.8) | Etapa IV (3.36) |
Figura 1 Curva de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer de mama después de cinco años de seguimiento, donde la media de supervivencia fue de 52.6 meses.
Al hacer una comparación entre los grupos IA, IIA, IIIA, IB, IIB, IIIB las diferencias observadas no fueron lo suficientemente grandes para ser estadísticamente significativas. Para este factor se concluye que la etapa clínica se asocia con la supervivencia; la etapa IV es la de mayor repercusión: disminuye el tiempo y la probabilidad de supervivencia. (Figura 3) Veinte pacientes tuvieron indicación de quimioterapia neoadyu-vante (etapa III), pero no se analizó si ese factor influyó o no en su mayor o menor supervivencia.
Figura 2 La prueba estadística de Log Rank para curvas de supervivencia es mayor a la esperada al azar; hay una diferencia estadísticamente significativa entre las curvas de supervivencia (p < 0.01). Con el método de Holm-Sidak se hicieron múltiples comparaciones por pares.
Cuadro 4 Comparaciones por pares (Holm-Sidak) con diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (p < 0.05). Solo resultados de las comparaciones con valor de p significativo.
| Comparaciones | Estadístico | Valor p |
|---|---|---|
| IA vs. IV | 17.077 | 0.00118* |
| IIA vs. IV | 47.861 | 0.000000000165* |
| IIIA vs. IV | 18.880 | 0.000473* |
| IIB vs. IV | 42.937 | 0.00000000198* |
| IIIA vs. IIIC | 11.000 | 0.0287* |
**Hubo dos casos analizados de pacientes con cáncer de mama in situ
***Distribución de los casos por estadio clínico, de acuerdo con los criterios establecidos por la American Joint Comission for Cancer (AJCC)
En el análisis de supervivencia evaluando, el factor tamaño del tumor se comparó con los tumores menores de 1 cm versus los mayores de 1 cm. En el grupo de pacientes con tumores menores de 1 cm la media de supervivencia fue de 50.34 con 81% de supervivencia al final del estudio. Por lo que se refiere al grupo de pacien-tes con tumores mayores de 1 cm, la media de supervivencia calculada fue de 52.6 meses, con supervivencia de 83% al final del seguimiento. Las diferencias entre los grupos no fueron lo suficientemente grandes para excluir la posibi-lidad que se debieran al azar. La pendiente de supervivencia del grupo de pacientes con mayor tamaño mostró un incremento de la mortalidad en relación con el grupo de comparación. No hay asociación del tamaño del tumor con la supervivencia para este grupo de pacientes con cáncer de mama. Figura 4
Figura 3 Al analizar la supervivencia con el método Kaplan-Meier y compararlo con Log Rank hay una diferencia estadísticamente significativa entre las curvas de supervivencia en las etapas clínicas del cáncer de mama (p < 0.05)* versus la etapa IV. También existió diferencia estadísticamente significativa (p < 0.05)** al comparar con la etapa IIIC.
Las curvas de supervivencia en las que se com-paró el grado histológico I, II y III no mostraron diferencias estadísticas significativas. Para el grado I la supervivencia fue de 83% con una media de 47.7 meses. Para el grado II, la super-vivencia fue de 75% con una media de 49.6 meses. Y para el grado III, la supervivencia fue de 90% con una media de 50.9 meses. A pesar que la supervivencia del grupo de pacientes con grado II disminuyó en comparación con las del grupo I, en el grupo III mostró un incrementó; por esto no pudo asociarse el grado histológico del tumor con la supervivencia de este grupo de pacientes. Figura 5
Figura 4 La diferencia entre las curvas de supervivencia no es suficientemente grande como para excluir la posibilidad de que la diferencia se debe a la variabilidad del muestreo al azar, no hay diferencia estadísticamente significativa (p = 0.15).
La supervivencia global se estudió en relación con los tipos histológicos de tal manera que para el tipo ductal infiltrante la probabilidad de supervivencia fue de 98% con una media de supervivencia de 49.04 meses; en este grupo hubo un fallecimiento. En cuanto al tipo lobuli-llar infiltrante la media fue de 55.26 meses con supervivencia del 87%, con 2 fallecimientos en este grupo. En el tipo mixto se registraron 2 muer-tes y la media de supervivencia fue de 42% con 80% de supervivencia. En los tipos ductal in situ y lobulillar in situ no hubo muertes. La estadística de Log Rank para curvas de supervivencia no es lo suficientemente grande como para excluir la posibilidad de que la diferencia se deba a la varia-bilidad del muestreo al azar; no hubo diferencia estadísticamente significativa. Figura 6
Figura 5 Luego de analizar las curvas de supervivencia y compararlas con la prueba Long Rank se concluyó que las diferencias no son suficientemente grandes para ser estadísticamente significativas (p = 0.506).
Los tumores de las pacientes con cáncer de mama triple negativo, luminal A, luminal B y sobreexpresión del HER 2 también se clasifi-caron mediante inmunohistoquímica. El grupo de pacientes con tumores triple negativo tuvo 4 muertes, con supervivencia de 82% y media de 46.9 meses. En el grupo de pacientes con tumores luminal A se registraron 6 muertes y la supervivencia fue la más baja, con solo 72% y media de 49.9 meses. En el grupo de pacientes con tumores luminal B sucedieron 4 muertes, con probabilidad de supervivencia de 87% y media de 48.8 meses. Por último, en el grupo de pacientes con tumores con sobreexpresión del HER 2 hubo dos fallecimientos y la media de supervivencia fue de 55.3 meses (88%). A pesar de las diferencias entre los grupos, estas no fueron estadísticamente significativas, por eso no pudo asociarse la supervivencia con este factor. Figura 7
Figura 6 Luego de analizar las curvas de supervivencia y compararlas con la prueba Log Rank se concluyó que las diferencias no son suficientemente grandes para ser estadísticamente significativas (p = 0.506).
La curva de supervivencia para invasión gan-glionar no mostró diferencias estadísticas significativas entre los grupos. Para el grupo sin invasión ganglionar la supervivencia calculada fue de 83%, con una media de 49.3 meses. En el grupo de pacientes con invasión ipsilateral se registraron 11 eventos y la supervivencia fue de 81%, con media de 51.03 meses. Por último, el grupo con conglomerados ganglionares obtuvo una media de supervivencia igual a 42.45 meses de vida, es decir, de 40%. En la población estu-diada, conforme aumentó la invasión ganglionar disminuyó la probabilidad de supervivencia al final del seguimiento. El grupo de pacientes con conglomerados ganglionares fue el de menor supervivencia; esta diferencia no alcanzó a ser lo suficientemente grande para ser estadísticamente significativa (Figura 8). No existe asociación para este grupo de pacientes entre la invasión ganglionar y la supervivencia, pero es importante resaltar que la diferencia de las supervivencias observadas tiene características clínicas relevan-tes que podrían modificar el pronóstico.
Figura 7 Luego de analizar las curvas de supervivencia y compararlas con la prueba Log Rank se concluyó que las diferencias no son suficientemente grandes para ser estadísticamente significativas (p = 0.914).
En el análisis con regresión de Cox, donde las variables a comparar fueron la recurrencia versus la etapa clínica; se determinó que los coeficien-tes aumentan conforme se incrementa la etapa clínica, ajustado a la recurrencia.
DISCUSIÓN
En México, a partir de 2006, el cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en las mujeres.6),(7 En este trabajo se ob-servaron tendencias epidemiológicas similares a lo reportado en América Latina en cuanto a sobrepeso y obesidad, pero diferentes en otros como el promedio de edad al diagnóstico (56 años) y en el porcentaje de diagnóstico tem-prano (40%). 8),(9
Los resultados obtenidos de las medidas terapéu-ticas del cáncer de mama se valoran mediante criterios, como la supervivencia, variable rela-cionada con la etapa clínica al momento del diagnóstico. En nuestra investigación no encon-tramos diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre las etapas clínicas I a III, pero sí al compararlas en conjunto con la etapa clínica IV, en donde se demostró una supervivencia de 0% (4 casos) y una media de supervivencia de 6.8 meses.
La supervivencia global encontrada a 5 años fue de 81%, equiparable con la de Europa (81%) y Estados Unidos (84%). Para todos los estadios combinados la tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer de mama es de 89%, la tasa a 10 años es de 83% y la tasa a 15 años de 78%;10 todas relacionadas con el diagnóstico en etapas tempranas (I a IIA) que en nuestro caso fue de 40%. No pudo demostrarse que la supervivencia se relaciona con las demás variables estudiadas (tamaño tumoral, invasión ganglionar, grado his-tológico, tipo histológico, inmunohistoquímica). Esto quizá debido al número de pacientes y la distribución de la población estudiada. La inci-dencia en mujeres posmenopáusicas fue mayor que en las premenopáusicas del estudio, aunque no se efectuó el análisis para saber si esto influyó en la supervivencia, aunque se infiere que las primeras, por su mayor edad, tuvieron mayor susceptibilidad a morir.
La NOM-041- SSA2-2011 para la Prevención, diagnóstico, tratamiento, control y vigilancia epidemiológica del cáncer de mama establece algunos estándares de referencia en relación con la supervivencia esperada vinculada con la etapa clínica.11 En nuestro estudio encontramos, por etapa clínica, la siguiente supervivencia a 5 años: I (83%), II (79%), III (82.5%), IV (0%), resultados que contrastan con otros reportes: Cancer org. I (100%), II (93%), III (72%), IV (22%).12 Nuestro estudio está más cerca de lo que señala la NOM como estándares de referencia: I (93%), II (72%), III (41%), IV (18%).
Al analizar la repercusión de la recurrencia en la supervivencia, 5% de las pacientes que falle-cieron la tuvieron y 13.4% no, lo que se tradujo en que el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad fue de 85%, mientras que la super-vivencia disminuye a 51% si había recurrencia, lo que fue estadísticamente significativo. Un reporte que estudió la relación entre la super-vivencia a 5 años y las recurrencias encontró un valor para la primera de 65% cuando había recurrencia, lo que refleja un porcentaje mayor a lo demostrado en nuestro estudio y sugiere, por lo tanto, una capacidad mayor de lidiar con la enfermedad recurrente.13
En cuanto a poblaciones definidas con respecto a los marcadores inmunohistoquímicos, en México se han reportado los siguientes: receptores hormo-nales positivos 60%, Her2 positivos 20.4%, triples negativos 23.1%.9 En nuestro estudio obtuvimos, comparativamente, los siguientes valores: 63.2, 16.2 y 19.65%, respectivamente. Las pacientes con marcadores triple negativo no representaron el mayor número de muertes.
En un estudio que comparó la supervivencia libre de enfermedad a 5 años en dos periodos se observó que cuando la etapa clínica era tem-prana y los receptores hormonales positivos, la tasa de mortalidad disminuyó, en promedio, de 1.8 a 3.2% anual y la tasa de supervivencia au-mentó de 74.6 a 90.6% para las diagnosticadas antes de 1980 y en el año 2006, respectivamen-te.14 En la población estudiada por nosotros no encontramos alguna diferencia estadísticamente significativa en cuanto a los marcadores inmu-nohistoquímicos, por lo que no pudimos asociar la supervivencia con este factor.
CONCLUSIONES
En nuestro país los reportes de supervivencia son escasos y esta investigación representa un esfuerzo institucional para establecer la supervi-vencia a cinco años. En la población estudiada la supervivencia global fue aceptable y refleja un adecuado desempeño institucional, que puede mejorarse. Este estudio demostró, nuevamente, que las pacientes en etapas avanzadas tienen menores probabilidades de supervivir, por lo que es imperativo que se continúen los esfuerzos en promoción de la salud, para conseguir que la detección sea en etapas curables.
