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ANTECEDENTES
Durante los últimos 10 años un tema de investigación básica y clínica en el ámbito de la patología ginecológica que había estado rezagado desde el decenio de 1990 era el origen del carcinoma seroso del ovario en sitios extragonadales, como las trompas uterinas, como lo anticipó Salazar1 "en el examen de piezas de salpingo-ooforectomías profilácticamente tomadas de pacientes proclives al cáncer de ovario pueden encontrarse numerosos cambios no neoplásicos e, incluso, neoplasias malignas invasoras". Este tipo de observaciones dio pie al planteamiento de que algunas neoplasias ováricas pueden tener lesiones precursoras en estructuras circunvecinas del aparato genital femenino. Estas aseveraciones pueden tener gran repercusión en el tratamiento y la prevención.
La bibliografía describe que entre 10 y 15% de los casos de cáncer de ovario ocurren antes de la menopausia,2 y 58% de estos suceden en los países con menor desarrollo. De acuerdo con estadísticas recientemente publicadas por la International Agency for Research on Cancer, el cáncer de ovario es el séptimo cáncer más común y la octava causa más frecuente de muerte por cáncer en las mujeres de todo el mundo, responsable de, aproximadamente, 150,000 muertes anuales, con supervivencia a cinco años inferior a 45%. Es excepcional en mujeres menores de 40 años; el tipo de tumor más frecuente en este grupo etario son los tumores de células germinales, mientras que en mujeres mayores de 40 años más de 90% son tumores epiteliales; el riesgo de aparición se incrementa con la edad y es mayor hacia la séptima década de la vida.3 Se estima que entre 70 y 75% de los casos de tumores malignos del ovario se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad, cuando ocurren metástasis a distancia y siembras peritoneales, de los que solo 30% supervivirán a 5 años.4,5
El objetivo de esta revisión sistemática de la bibliografía internacional consiste en resumir los avances recientes en relación con las teorías de la carcinogénesis de los tumores serosos del ovario, sus implicaciones en el diagnóstico patológico y las repercusiones clínicas que estos nuevos conceptos plantean para los clínicos.
METODOLOGÍA
Se efectuó una búsqueda bibliográfica sistemática de artículos publicados entre 2007 y 2017 con las palabras clave (MeSH): "Development of serous ovarian neoplasms, carcinogenesis, low grade serous carcinomas, high grade serous carcinomas, origin in fallopian tubes" en las bases de datos MedLine-PubMed, Ovid, Embase, Scielo Latinoamérica y Google Scholar. La búsqueda en este último sitio se llevó a cabo con la combinación de términos, utilizando un intervalo específico entre 2007 y 2017, obteniendo 2,330 resultados. La búsqueda en SciELO se efectuó con los términos: "cáncer de ovario", "carcinoma de ovario", "carcinoma seroso de ovario", "neoplasias de ovario", "carcinoma seroso de bajo grado", "carcinoma seroso de alto grado". Se seleccionaron los filtros de las publicaciones de los últimos diez años, y artículos originales, y de revisión. La búsqueda en Embase y Ovid se emprendió con las palabras clave: "serous ovarian neoplasms", "carcinogenesis", "low grade serous carcinoma" y "high grade serous carcinoma" y se encontraron 495 publicaciones. La búsqueda en MedLine-PubMed se realizó con los MeSH: "serous ovarian neoplasms", "carcinogenesis", "low grade serous carcinoma", "high grade serous carcinoma", con un filtro de 10 años: se encontraron 478 artículos. Con estas publicaciones se emprendió una revisión que tuvo en cuenta el tipo de artículo: se incluyeron meta-análisis, revisiones de tema, revisiones bibliográficas sistemáticas, estudios originales de investigación básica con técnicas de biología molecular para el estudio de marcadores de cáncer ovárico, e investigación clínica en las que se mencionara la hipótesis dual de la carcinogénesis ovárica. Se excluyeron reportes, series de casos y estudios clínicos de conductas particulares referentes al tratamiento de la enfermedad.
RESULTADOS
Se obtuvieron 2330 artículos y, al final, luego de aplicar distintos filtros, solo se analizaron 66 publicaciones. Dos médicos patólogos hicieron una evaluación independiente y la lectura exhaustiva de los resúmenes de los artículos preseleccionados, con base en la pertinencia del objetivo de la revisión. Cada evaluador seleccionó los considerandos más adecuados a incluir. En caso de discrepancia se solicitó la colaboración de un evaluador externo (médico patólogo), quien determinó la inclusión o exclusión del artículo. En la Figura 1 se evidencia el proceso de recolección de la información bibliográfica.
Teorías de la carcinogénesis ovárica
Kurman y colaboradores desarrollaron un modelo de la carcinogénesis de los tumores ováricos epiteliales que los separa en dos grupos con base en sus hallazgos morfológicos y moleculares.6 Se clasifican según los diferentes aspectos: grado tumoral, proliferación, respuesta a la quimioterapia, progresión, origen, estabilidad cromosómica y factores de riesgo. En el Cuadro 1 se detallan los principales aspectos del modelo.
Cuadro 1 Modelo dual de carcinogénesis ovárica. Es infrecuente (<1%) encontrar carcinomas ováricos que expresen hallazgos histopatológicos mixtos evidenciados mediante los criterios diagnósticos e inmunohistoquímica. Tomado y adaptado de Kurman RJ y Shih IM7
| Tumores tipo I | Tumores tipo II | |
|---|---|---|
| Observación | Representan 10% de la mortalidad por cáncer ovárico |
Comportamiento muy agresivo, se originan en las trompas uterinas y se diseminan para afectar al ovario (suele ser bilateral, pero en menor proporción que los tipo I) y estructuras extraováricas sumamente dañadas. |
| Mayor estabilidad genética | Común en etapas avanzadas, con ascitis (>75%) carcaterística. Tienen una mutación en el gen TP53 y alta inestabilidad comosómica. |
|
| Subdivisión | 1.Relacionados con endometriosis: Endometrioides Células claras (único considerado de alto grado) Carcinoma seromucinoso o tumores mullerianos mixtos: adenomas quísticos, tumores proliferativos atípicos, y carcinomas |
Carcinoma seroso de alto grado Tipo histológico: SET (pseudoendometrioide sólido transicional) Subtipos moleculares (aún no se ha descrito una correlación morfológica): 1. Tipo inmunorreactivo 2. Proliferativo 3. Diferenciado 4. Mesénquima |
| 2. Trompa uterina: Carcinomas serosos de bajo grado |
2. Carcinosarcoma | |
| 3. De células germinales Carcinomas mucinosos |
3. Carcinoma indiferenciado | |
| 4. De células transicionales (epitelio transicional en la unión tuboperitoneal) Carcinomas mucinosos Tumores malignos de Brenner |
De manera similar al modelo adenoma-carcinoma del cáncer de colon, en el que ocurren reordenamientos moleculares fundamentalmente en genes de la vía RAS, se propone que la carcinogénesis ovárica se inicia con la ovulación incesante y el flujo retrógrado desde la trompa uterina, lo que genera quistes de inclusión en el epitelio superficial del ovario.7,8 Posteriormente aparecen lesiones de bajo grado (cistadenomas, proliferaciones epiteliales atípicas, etc.) que pueden contener modificaciones y mutaciones en p53 desarrolladas en el epitelio tubárico,9,10 y concomitantemente pueden ser influidas por alteraciones en BRCAI, BRCA2 y efectos genotóxicos,6,11 que finalmente generarán las neoplasias de alto grado.
A inicios del decenio pasado Piek y otros investigadores propusieron que la carcinogénesis ovárica puede iniciarse en el epitelio superficial del ovario, el epitelio interno de las trompas uterinas o el sistema mülleriano secundario.12 La Figura 2 esquematiza la patogenia de los tumores tipo I y tipo II, y los factores asociados.
Figura 2 Evolución de los carcinomas serosos del ovario. El carcinoma seroso de bajo grado representa el modelo para los tumores tipo I y se desarrolla progresivamente a partir de una proliferación atípica. Se asocian frecuentemente con mutaciones en KRAS o BRAF. Los carcinomas serosos de alto grado son el modelo de tumores tipo II y se desarrollan a partir del epitelio superficial o de quistes de inclusión sin estadios intermedios morfológicamente reconocibles, rara vez se encuentran mutaciones en KRAS o BRAF. TSB: tumores serosos fronterizos; TSPA: tumores serosos proliferativos atípicos; CSBG: carcinoma seroso de bajo grado; INC: inestabilidad cromosómica. Tomado y adaptado de Shih IM y Kurman RJ13.
Cada vez es más evidente que los factores genotóxicos influyen en la etiología y patogenia de los carcinomas serosos de alto grado.13 Huang y colaboradores propusieron el efecto de las especies reactivas de oxígeno en las células epiteliales de las trompas uterinas;14 además, demostraron los efectos de las sustancias provenientes del líquido folicular y pélvico en el ADN celular que desencadenan el inicio de un tumor o muerte celular,15,16 lo que influye en la situación de p53.
Estos hallazgos podrían, en el futuro, fomentar la creación de estrategias de prevención primaria.
El papel de las trompas uterinas en la fisiopatología de los tumores ováricos
Existe una estrecha relación anatómica y embriológica entre el ovario y las trompas uterinas porque comparten el mismo origen a partir del epitelio celómico, e histológicamente están conectados directamente a través de las fimbrias.6,17 La mayor parte de los tumores epiteliales se inicia como una afección no maligna o precursora que puede transformarse en una neoplasia intraepitelial. Se han reportado carcinomas intraepiteliales serosos en las trompas uterinas, casi siempre asociados con neoplasias avanzadas localizadas en las trompas o tumores pélvicos serosos.18,19 Los carcinomas intraepiteliales serosos son tumores con potencial metastásico, que preceden al carcinoma seroso invasivo de alto grado del ovario. Lo común es que posean un alto índice de proliferación que puede llegar a exceder 70% en al menos una porción de la lesión;20 a esto debe agregarse que las pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen de 16 a 54% y de 10 a 25%, respectivamente, mayor riesgo de padecer de esta neoplasia.21,22,23
Alrededor de 80% de las pacientes con carcinomas intraepiteliales serosos tienen mutaciones en p53, localizadas, sobre todo, en las fimbrias, por lo que diferentes autores coinciden en que la porción distal de las trompas uterinas es el sitio determinante para la carcinogénesis de los tumores serosos pélvicos.24,25,26 Además, en varios estudios se ha encontrado que las mutaciones de p53 también se encuentran en mujeres con mutaciones en BRCA y en las que no las poseen,27 lo que sugiere que los eventos iniciales de la carcinogénesis serosa no están influidos por factores genéticos conocidos. Por esto se planteó la posible relación entre cáncer pélvico seroso y carcinomas intraepiteliales serosos en la porción distal de las trompas uterinas en mujeres sin mutaciones en BRCA1 o BRCA2.18 Con el tiempo, diversos estudios soportaron esa teoría para mujeres que, en ausencia de mutaciones de BRCA, tuvieran diagnóstico de carcinoma seroso de ovario, endometrial o primario peritoneal asociado con carcinoma intraepitelial seroso en 48, 23 y 29%, respectivamente.21 En concreto, se planteó la hipótesis de que el carcinoma seroso de ovario, que se cree se inicia en áreas no neoplásicas con tendencia a la mutación en el gen p53, sobre todo en el tercio distal de las trompas, lo que favorece la aparición de carcinomas intraepiteliales serosos que terminan invadiendo e implantándose en el ovario. Se han identificado casos sin lesión precursora en las trompas.7,28,29
Para maximizar la detección de carcinomas intraepiteliales serosos, en 2006 Clarke y colaboradores desarrollaron el Protocolo para sección amiento y examen extensivo de las fimbrias de las tubas uterinas (SEE-FIM, por sus siglas en inglés) que consiste en el corte y seccionamiento longitudinal del infundíbulo y el segmento de las fimbrias (2 cm distales), y cortes transversales del istmo y de la ampolla en intervalos de 2-3 mm para evaluar, histológicamente, las piezas, en particular de mujeres con alto riesgo de padecer cáncer ovárico y en quienes se les practicó salpingo-ooforectomía profiláctica.30,31,32 De esta manera se consigue detectar los carcinomas intraepiteliales serosos en una única lectura con tinción de hematoxilina y eosina (HE). Sin embargo, Mahe y otros autores propusieron, recientemente, una modificación al protocolo con seccionamientos más profundos y múltiples evaluaciones de los especímenes negativos para carcinomas intraepiteliales serosos en la lectura inicial de hematoxilina y eosina, lo que garantiza que pueden detectarse más casos de estas lesiones.20,21,33
En vista de la evidencia que respalda la teoría de la carcinogénesis en la que se describe que alrededor de 70% de los carcinomas serosos de ovario se originan en las trompas uterinas,34 se han efectuado estudios que evalúan la salpingectomía profiláctica como método de reducción del riesgo de cáncer de ovario.30 Está demostrado que la salpingo-ooforectomía bilateral preventiva bilateral reduce en 98% el riesgo de cáncer de ovario en pacientes de alto riesgo con mutaciones en BRCA, síndrome de Lynch y antecedente familiar de cáncer de mama u ovario. Una de las complicaciones es la inducción quirúrgica de la menopausia en mujeres en edad fértil, como quedó demostrado en el Estudio de Salud de las Enfermeras.7,17,28 En un metanálisis reciente se sugiere que la salpingo-ooforectomía profiláctica reduce el riesgo de cáncer de ovario en mujeres sin mutaciones en BRCA por lo que se sugiere que estos hallazgos deben considerarse para mujeres que requieran histerectomía con indicaciones benignas o procedimientos de esterilización.34,35 Más adelante se discutirá con mayor profundidad este tema en la sección de implicaciones clínicas de la salpingo-ooforectomía profiláctica.
Controversias y tendencias futuras en la clasificación de los tumores del ovario
En la actualidad, las clasificaciones basadas en las características morfológicas y presentación clínica de los tumores ováricos se han enriquecido con el conocimiento de su biología molecular;36 sin embargo, la heterogeneidad tumoral, las distintas presentaciones clínico-patológicas y las diferencias en el comportamiento de otras lesiones tumorales malignas del ovario, son un reto para su clasificación desde las primeras descripciones.6,37
Los estudios observacionales señalan que las neoplasias epiteliales malignas son las menos frecuentes del aparato genital femenino, pero mucho más letales que en otros órganos. Entre ellas los tumores serosos representan alrededor de 30% de los casos, que aparecen en mujeres entre 40 y 65 años como lesiones uniloculadas, bilaterales en algunos casos, con abundantes áreas sólidas y proyecciones papilares, con características histológicas que recuerdan el epitelio de las trompas uterinas, displasia de grado variable y, a veces, formando calcificaciones distróficas.38,39 Con el advenimiento de las técnicas de biología molecular y el desarrollo de la inmunopatología se ha conseguido asociar la aparición y crecimiento de estas lesiones con inmunomarcadores, el más importante de ellos es el p53,40,41 que se correlaciona con la agresividad de otros tipos de tumores. Más aún, su desregulación vinculada con lesiones precursoras se considera un hito para la patología ginecológica. En el Cuadro 2 se asocian diferentes tipos de tumores ováricos de alto grado (neoplasias responsables incluso de 90% de las muertes debidas a carcinomas serosos) con sus lesiones precursoras y posibles vías de señalización alteradas.
Cuadro 2 Lesiones precursoras del cáncer de ovario de alto grado. Las neoplasias intraepiteliaes en el epitelio de las trompas uterinas exhiben los cambios de p53 que posteriormente influyen en la aparición de varios de los carcinomas de alto grado. Probablemente todos estos tipos de tumores se asocien con la presencia de STICs durante su desarrollo carcinogénico. ?, posible; LGSC, carcinoma seroso de bajo grado; STIC, carcinoma tubárico intraepitelial seroso, HR DDR: Sistema de reparación por recombinación homóloga del ADN; CCNE1: Ciclina E1; NOTCH3: Proto-oncogen NOTCH3; NF1: gen neurofibromatosis 1 (supresor de tumor); Rb: gen retinoblastoma (supresor de tumor). Tomado y adaptado de las referencias 6, 13, 42.
| Tumor ovárico de alto grado |
Sitio de origen de la lesión precursora |
Lesión potencialmente precursora |
Lesión precursora inmediata |
Patogénesis | Genes activados |
Genes inactivados |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Carcinoma seroso |
Trompas | STIC | STIC | Inactivación de la vía p53 |
CCNE1 | Rb |
| Deficiencia de HR DDR |
NOTCH3 | NF1 | ||||
| Carcinoma Indiferenciado |
Trompas | STIC? | STIC? | Desconocida | Desconocidos | Desconocidos |
| Carcinosarcoma | Trompas | STIC | STIC | Desconocida | Desconocidos | Desconocidos |
| Carcinoma primario del peritoneo |
Trompas | STIC | STIC | Desconocida | Desconocidos | Desconocidos |
La asociación con estos marcadores y desregulación genética parece tomarse de las clasificaciones actuales42-45 que ofrecen un pronóstico para cada caso y dan indicios de cuál sería el tratamiento óptimo para estas pacientes. Los carcinomas serosos de alto grado tienen inestabilidad cromosómica o aneuploidía en 100% de los casos, mutaciones en p53 (más de 90%), pérdida de la función de BRCA (entre 30 y 45%), alteración en el número de copias somáticas, defectos de recombinación homóloga del ADN, alteración en las vías de señalización, como FoxM1 (84%), RB (67%), PI3K/RAS (45%) y NOTCH (22%).43,46,47 El grupo de Prat y Espinosa documentó la existencia de un subgrupo de tumores serosos de alto grado con pronóstico mucho más adverso otorgado por la expresión de algunos tumores vinculados con la caspasa 3 e inhibidores de la apoptosis.48,49,50 A pesar de los grandes avances, no todo está dicho en cuanto a la clasificación morfo-molecular de estos tumores, por eso se requiere mayor investigación al respecto.
Implicaciones clínicas y quirúrgicas: papel de la salpingectomía profiláctica
El grupo francés liderado por Chene en el Centro Jean Perrin reabrió, recientemente, la discusión que una vez plantearon Salazar y colaboradores:51-54 ¿deben extirparse las trompas uterinas porque la evidencia sugiere que son el sitio de inicio de los tumores serosos de alto grado? La respuesta a esta pregunta parece sencilla: se propone la salpingectomía bilateral profiláctica luego de descartar el deseo de embarazo y se opte, mejor, por prevenir el cáncer de ovario. De esta manera se mantiene la función ovárica y se evitan los efectos negativos de la ooforectomía,55,56 está indicada en pacientes pre y posmenopáusicas, sobre todo menores de 65 años.57,58
La salpingo-ooforectomía bilateral ante el riesgo de cáncer de ovario por mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 disminuye la mortalidad en mujeres premenopáusicas,59,60,61 incluso se ha visto una reducción aproximada de 50% en la mortalidad por cáncer de mama;23,29,62 sin embargo, en mujeres premenopáusicas jóvenes puede ser un procedimiento que acarrea morbilidad. Todas las causas de mortalidad pueden incrementarse en mujeres jóvenes que no reúnan criterios de alto riesgo, fundamentalmente en enfermedad cardiovascular seguida por osteoporosis, parkinsonismo, daño cognitivo o demencias.63-66
En pacientes en riesgo se sugiere añadir la salpingectomía bilateral a la histerectomía efectuada por cualquier causa.29,60,67 Marchetti y colaboradores publicaron un metanálisis que incluía estudios en pacientes en riesgo de carcinoma ovárico debido a mutaciones en BRCA1 y BRCA2;68 destaca la reducción del riesgo y la ventaja en la incidencia por todas las causas de mortalidad al practicar salpingo-ooforectomía profiláctica como estrategia de prevención primaria. En otro estudio, a pesar de los errores metodológicos, Yoon y colaboradores publicaron, recientemente, un metanálisis que concluyó de manera similar al proponer la disminución del riesgo de cáncer de ovario con la salpingectomía profiláctica bilateral.35,69,70 Estos procedimientos efectuados de acuerdo con el estadio tumoral, que bien pueden plantearse junto con la histerectomía inicial, están en auge en Estados Unidos, como lo describe Hanley en una cohorte nacional.71 En ese estudio se incluyeron mujeres con cáncer ginecológico tratadas quirúrgicamente entre 2008 y 2013; se practicaron 438,199 histerectomías en el primer año y 225,005 en 2013 (descenso de 49%), 235,952 salpingo-ooforectomías bilaterales y 115,015 en los años respectivos, mientras que las salpingectomías bilaterales aumentaron de 4717 a 17,350, respectivamente. El advenimiento de estos datos lleva a pensar que el conocimiento de este tema y la oportunidad de la prevención del cáncer de ovario han crecido gradualmente.
CONCLUSIONES
A partir de la publicación de Kurman, a principios del decenio pasado, e incluso antes con los hallazgos reportados por Salazar, el conocimiento del cáncer de ovario sufrió una revolución, pasando de refinar las clasificaciones macroscópicas hasta sus componentes moleculares, y con esto la estratificación del riesgo de cada paciente, ya sea como portadoras de mutaciones de BRCA, hallazgo de carcinomas intraepiteliales serosos en salpingectomías o histerectomías ampliadas, antecedentes familiares de cáncer de mama, ovario o peritoneal de tipo epitelial, etc., para el subsiguiente enfoque terapéutico, bien sea clínico o quirúrgico diferenciando cada contexto clínico e individualizando cada paciente.
En el contexto latinoamericano muchos de los sistemas de salud están enfocados en la conformación de procedimientos de prevención más que de diagnóstico temprano, puesto que las herramientas de la medicina personalizada apenas se vislumbran en muchos de estos países. Aunado a este hecho, el conocimiento de la fisiopatología y los diferentes cambios que se han suscitado durante la última década acerca de este tema resultan fundamentales en la atención médica de estas pacientes.
No solo las influencias genéticas predisponen a la aparición de este tipo de cáncer, también existen factores genotóxicos y medioambientales que desempeñan un papel importante. El enfoque desde la anatomía patológica resulta fundamental para su compresión y direccionamiento en cuanto a las opciones quirúrgicas y terapéuticas que surjan en los próximos años. Las correlaciones que puedan ser investigadas y documentadas por grupos regionales de trabajo constituidos por médicos patólogos y ginecoobstetras darán luces de la repercusión real de estas intervenciones.
