ANTECEDENTES

Los antígenos Duffy Fy^a y Fy^b se describieron, respectivamente, en 1950 y 1951. Su denominación proviene de un paciente con diagnóstico de hemofilia que recibió múltiples transfusiones sanguíneas y fue el primer caso conocido con producción de anticuerpos anti-Duffy (Fy^a).¹ Un año más tarde se reportó el anticuerpo anti-Fy^b en una paciente multípara y 20 años después se describió el resto de los antígenos Duffy (Fy3, Fy4, Fy5 y Fy6), de los que solo Fy3 parece ser clínicamente significativo. Este tipo de antígenos se expresan en diferentes células y los anticuerpos anti-Fy^a, Fy^b, Fy³ y Fy⁵ se han implicado en reacciones transfusionales o como causa de enfermedad hemolítica perinatal. El anticuerpo identificado con mayor frecuencia es anti-Fy^a, principalmente en pacientes de descendencia africana, en quienes el fenotipo Duffy nulo es el más común, comparado con la población caucásica y sujetos con anemia de células falciformes. Los pacientes con esta enfermedad requieren múltiples transfusiones sanguíneas.²

La enfermedad hemolítica perinatal aparece cuando el plasma materno contiene aloanticuerpos contra algún antígeno expresado en los eritrocitos fetales. Los anticuerpos IgG, por sus características intrínsecas, pueden cruzar la placenta y recubrir los eritrocitos fetales que, posteriormente, son fagocitados por macrófagos esplénicos, que producen anemia fetal.³ La severidad de la enfermedad está influida por el título de anticuerpos y su especificidad (por ejemplo: los anti-D, anti-c y anti-K representan mayor severidad), por la clase de inmunoglobulina y el número de sitios antigénicos en los eritrocitos.⁴ La sensibilización a los antígenos eritrocitarios ocurre: 1) posterior a la transfusión de eritrocitos, 2) después de una hemorragia materno-fetal durante el embarazo o 3) al momento del parto; para la aloinmunización se requiere 0.1 mL de eritrocitos. La profilaxis con RhIg ha disminuido la incidencia de anticuerpos anti-D de 14 a 0.1%, en las madres D-negativas; sin embargo, hasta el momento no existen inmunoglobulinas que eviten o disminuyan la aloinmunización por otros antígenos eritrocitarios durante el embarazo.⁵ Los anticuerpos anti-Duffy relacionados con la inmunización materno-fetal y subsiguiente enfermedad hemolítica son: Fy^a, Fy^b y Fy³.

La transfusión intrauterina es un procedimiento en el que se infunde sangre alogénica en la vena umbilical guiada por ultrasonido; por lo general se realiza entre las 18 y 20 semanas de gestación y actualmente existen vías alternativas de infusión de eritrocitos, como la cavidad peritoneal fetal, donde se transportan a la circulación por el sistema linfático mediante la “laguna” subdiafragmática y el ducto linfático derecho.⁶ La tasa de supervivencia posterior a la transfusión intrauterina es de 85% y la mortalidad de 1-2%.⁷ La transfusión de concentrados eritrocitarios intrauterinos está indicada en pacientes con: anemia fetal severa (casi siempre secundaria a infección por parvovirus), enfermedad hemolítica perinatal, transfusión gemelo-gemelo, hemorragia fetal severa con grandes pérdidas de volumen, talasemia alfa homocigota, etc.⁸ Los anticuerpos más comunes asociados con el requerimiento de transfusión intrauterina en pacientes con enfermedad hemolítica perinatal son el anti-D y anti-Kell (este último con elevado potencial de afectar a los precursores hematopoyéticos).⁹ Se sugiere transfundir entre 20-25% del volumen sanguíneo fetoplacentario; el feto sano puede tolerar infusiones rápidas con grandes cantidades de volumen sanguíneo (5-7 mL/min), comparado con fetos con hidrops, quienes requieren mayor número de transfusiones pero volúmenes pequeños.^10-12 Lo normal es que la transfusión intrauterina se repita de 1 a 3 semanas para mantener la hemoglobina fetal en 27-30% hasta la semana 35 de edad gestacional, con término del embarazo entre las 37-38 semanas de gestación, después de confirmar la madurez pulmonar fetal.⁸

La incompatibilidad materno-fetal del grupo sanguíneo Duffy es una causa común de enfermedad hemolítica perinatal; sin embargo, la identificación de este tipo de anticuerpos no se realiza de manera rutinaria.^13,14 El estudio debe efectuarse entre las 6 y 7 semanas del desarrollo fetal, cuando la enfermedad tiende a ser leve.¹⁵

El objetivo de este estudio es exponer el caso de un neonato con enfermedad hemolítica perinatal por anticuerpos anti-Fy^a y anti-D tratado con transfusión intrauterina.

CASO CLÍNICO

Paciente de 22 años, grupo sanguíneo O Rh negativo, con antecedentes ginecoobstétricos de menarquia a los 15 años, dos embarazos previos: el primero de pretérmino a las 29 semanas de gestación de una niña de 2300 g, mediante parto eutócico, sin complicaciones; el segundo, óbito secundario a eritroblastosis fetal por anticuerpo anti-D, de 29.4 semanas de gestación, de 1450 g, sin aplicación de inmunoglobulina anti-D. El embarazo actual cursó sin control prenatal; el primer ultrasonido se realizó en la semana 13, sin hallazgos patológicos de importancia, con seguimiento ultrasonográfico posterior, sin incidentes. En la semana 28 de gestación se le aplicó inmunoglobulina anti-D. El ultrasonido obstétrico reportó: velocidad máxima de la arteria cerebral media en 2.03 MoM, con estimación de hemoglobina fetal de 4.57 g/dL, por lo que se decidió su ingreso hospitalario a la unidad de Obstetricia.

Se transfundieron, vía intrauterina, 55 mL de concentrado eritrocitario O Rh negativo, radiado y leucodepletado (eliminación de leucocitos de los glóbulos rojos).

Los estudios de laboratorio reportaron: hemoglobina de 7.67 g/dL, hematocrito 21.6%, tiempos de coagulación sin alteraciones, grupo y Rh O negativo, VDRL negativo, prueba de anticuerpos para VIH negativo y prueba de antiglobulina humana indirecta positiva (+++). Después de la obtención de las pruebas compatibles en gel se transfundieron dos unidades de concentrados eritrocitarios O Rh negativos. Ambos procedimientos se reportaron sin complicaciones ni reacciones adversas a la transfusión, por lo que se decidió otorgar el alta hospitalaria.

En la consulta de seguimiento, una semana después, el estudio ultrasonográfico reportó: velocidad máxima de la arteria cerebral media de 1.75 MoM y estimación de hemoglobina fetal de 7.7 g/dL; además, se observó el pliegue nucal aumentado, edema pericraneal, derrame pleural y abdomen con ascitis significativa. La paciente reingresó para una nueva transfusión fetal. En la semana 30.2 del embarazo se programó para cesárea, debido a los hallazgos de hidrops fetal, y el resultado de los exámenes de laboratorio: hemoglobina 8.66 g/dL, hematocrito 27.7%, leucocitos totales 6.88 kg/mL, plaquetas 173 kg/mL y tiempos de coagulación normales.

Debido a la concentración de hemoglobina materna se difirió el procedimiento y se le trasfundieron a la madre dos unidades de concentrado eritrocitario Rh negativo, con incompatibilidad (++) en fase de antiglobulina humana (Coombs). El escrutinio de anticuerpos irregulares en gel resultó positivo en células I y II (+++). El protocolo de identificación de anticuerpos irregulares, con panel de 11 células, con técnica en gel, reportó aglutinación en las células 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8 y 11, sin mostrar especificidad en la carta del panel.¹⁶ Se descartó la identificación de anticuerpos mediante células homocigotas negativas, por lo que se sospechó la coexistencia de anti-D y probable anti-Fy^a. El estudio de adsorción del anticuerpo anti-D, a 37 °C, con células de antígeno D+ y panel extendido al suero resultante de la adsorción (suero adsorto), reaccionó de manera inconclusa. Ante la sospecha de anti-Fy^a se decidió neutralizar los antígenos eritrocitarios del panel celular con la enzima bromelina, para la negativización de células reactivas con resultados satisfactorios. Con esos hallazgos se estableció el diagnóstico de anticuerpos anti-Fy^a y anti-D. El estudio de fenotipificación de unidades O Rh negativo reportó tres unidades negativas para el antígeno Fy^a, que resultaron compatibles en la prueba cruzada mayor.

El embarazó finalizó mediante cesárea, con el nacimiento de un varón con grupo y Rh O positivo, de 30.1 semanas de gestación; talla de 40 cm, peso de 2000 g, Apagar al primer minuto de 2 y a los cinco minutos de 3, Silverman 6, con datos clínicos de hidrops fetal, a quien se le realizaron ciclos de reanimación, con respuesta satisfactoria y mantenida y frecuencia cardiaca de 80 lpm. Se ingresó a la unidad de cuidados intensivos neonatales, sin tratamiento farmacológico y después de una hora de vida extrauterina falleció. La madre fue dada de alta del hospital a las 36 horas después del puerperio, sin complicaciones adicionales.

DISCUSIÓN

Los eventos de incompatibilidad sanguínea suelen originarse por la producción de aloanticuerpos eritrocitarios, lo que complica la transfusión oportuna; casi siempre aparecen aislados o mezclados con diferentes aloanticuerpos en un mismo paciente.

El sistema de antígenos Duffy es relativamente frecuente en la población mexicana (83.3% de Fya+ y 57.6% de Fyb+);¹⁴ por tanto, la coexistencia de aloanticuerpos contra estos antígenos supone un riesgo para los pacientes. Los aloanticuerpos de este sistema expresan el fenómeno de dosis, es decir, una reacción in vitro débil, incluso negativa con eritrocitos heterocigotos, además del fenómeno de disminución de la titulación in vivo (evanescencia), que ocurre después de algunos meses o años de recibir aloinmunización y su identificación puede resultar indetectable. En el caso aquí expuesto se dificultó, aún más, la identificación del anticuerpo anti-Fy^a, por la coexistencia de un aloanticuerpo anti-D originado por una enfermedad hemolítica perinatal.

Para la obtención de unidades compatibles se aplicó la fórmula de probabilidad por frecuencia negativa de antígenos D+ y Fy^a+ en México. Se ha estimado que los anticuerpos anti-D y anti-Fy^a pueden ser compatibles en, aproximadamente, 1 de cada 200 unidades del grupo O [(0.026) (0.16) = 0.00416]) o, bien, 1 de cada 6 unidades del grupo O Rh negativo; por tanto, la complejidad diagnóstica y terapéutica se eleva mientras no se adquieran los reactivos para fenotipificar el antígeno.^1,13,14

El caso clínico aquí reportado evidenció la reacción anamnésica de una paciente para anticuerpos anti-Fy^a y la transfusión de una unidad compatible en las pruebas previas a la transfusión que provocó el aumento de la actividad hemolítica fetal, ya afectada, con un anticuerpo anti-D, previamente transfundido con una unidad compatible, pero no fenotipificada, para antígenos Duffy. Es importante recalcar que en México no es obligatoria la transfusión de isotipos de grupos sanguíneos fuera del sistema ABO y Rh; sin embargo, las guías de práctica clínica nacionales determinan realizar en las pacientes embarazadas una prueba de antiglobulina humana (Coombs) indirecta desde la primera consulta prenatal y en la semana 28 de la gestación; no obstante, estas guías, así como la Norma Oficial Mexicana para la Atención del Embarazo solo refieren la identificación y titulación del anticuerpo anti-D en mujeres Rh D-negativas y no obliga a la búsqueda intencionada de los demás anticuerpos irregulares, que no son exclusivos de las pacientes Rh negativas.^17,18

En México, la mayor parte de los laboratorios implementa la técnica de Coombs indirecto para la identificación de anti-D y no para escrutinio ni detección de anticuerpos irregulares antieritrocitarios, clínicamente significativos fuera del anti-D. Aun así, si esta última se encuentra estandarizada con métodos más sensibles, como adición de potenciadores, fase sólida o columna en gel,¹⁴ puede proporcionar resultados falsos negativos por los fenómenos de dosis y evanescencia de anticuerpos, además de generar un subregistro de las enfermedades hemolíticas relacionadas con esos anticuerpos, lo que dificulta aún más establecer el diagnóstico oportuno de los padecimientos hemolíticos. Ante este tipo de casos, la mejor estrategia es la transfusión con el mismo fenotipo eritrocitario del paciente o asegurar, mediante técnicas de fenotipificación, que las unidades transfundidas no cuenten con el antígeno correspondiente al anticuerpo en cuestión.^3,12,14

CONCLUSIONES

Los anticuerpos antieritrocitarios anti-Fy^a, solos o en combinación con otros, provocan enfermedad hemolítica perinatal severa; sin embargo, la identificación de esos anticuerpos no se encuentra estandarizada en todos los laboratorios de México. La disminución de la titulación de los anticuerpos in vivo y el fenómeno de dosis in vitro dificultan su identificación y complican el tratamiento. El laboratorio de inmunohematología del banco de sangre tiene participación importante en el diagnóstico, vigilancia y tratamiento de la enfermedad hemolítica perinatal.