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ANTECEDENTES
La fertilización in vitro incluye diferentes modelos para predecir si se conseguirá o no un recién nacido vivo. Algunos utilizan el número de ovocitos capturados como factor pronóstico1(obtención del número óptimo), con la finalidad de aumentar la posibilidad de obtener un recién nacido vivo;2-6 por tanto, la estimulación ovárica es parte fundamental de los tratamientos de reproducción asistida. Hoy en día, la mayor parte de las decisiones de estimulación ovárica se basan en variables como: edad de la mujer y pruebas de reserva ovárica.7-9Anteriormente se pensaba en obtener el mayor número posible de ovocitos durante la estimulación ovárica controlada, para incrementar la disponibilidad de embriones por ciclo y transferir el mayor número posible (incluso aumentaba la posibilidad de embarazo múltiple) o, por el contrario, tener el mayor número de embriones vitrificados, que en algunas ocasiones nunca se utilizaban. Sin embargo, el punto más importante era la manifestación del síndrome de hiperestimulación ovárica,10-12 cuya prevalencia varía de 1-10% de los ciclos, expresado desde formas leves asintomáticas, hasta formas graves con afectación hemodinámica por extravasación de líquido al tercer espacio. El síndrome de hiperestimulación ovárica es un trastorno que se cura por sí solo; sin embargo, puede prolongarse hasta por 12 semanas en caso de lograrse un embarazo. Afortunadamente la manifestación más severa es excepcional y su incidencia varía de 0.2 a 5%.13,14
Para optimizar los resultados en las técnicas de reproducción asistida es importante contar con un número mínimo de ovocitos, obtener la tasa más alta de embarazo y provocar un menor riesgo de embarazo múltiple e hiperestimulación ovárica.1-6 Los resultados de los modelos de predicción para fertilización in vitro son inconsistentes respecto del número mínimo de ovocitos (7-20) a capturar.1-6 El modelo con mayor número de ciclos para recién nacido vivo es el de Sunkara y su grupo,4 quienes proponen como número óptimo recuperar 15 a 20 ovocitos, ajustado por grupo de edad; sin embargo, no es posible transpolar estos resultados en cada centro, pues el tipo de pacientes, la tecnología disponible, las técnicas y el porcentaje de fertilización, además de la supervivencia embrionaria son diferentes en cada institución médica. El número óptimo de ovocitos recuperados es un factor que aún se discute en el Instituto Nacional de Perinatología (INPer).
El objetivo de este estudio es desarrollar un modelo para el INPer, capaz de optimizar los resultados reproductivos (recién nacido vivo), con el menor número de ovocitos capturados.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio observacional, longitudinal y retrolectivo efectuado en el servicio de Reproducción Asistida del Instituto Nacional de Perinatología entre 2011 y 2016. Criterios de inclusión: pacientes mayores de 18 años de edad, con diagnóstico de infertilidad, que participaron en protocolos de fertilización in vitro con transferencia de embriones en fresco (FIV-TE). Criterios de exclusión: pacientes que no firmaron el consentimiento informado, quienes tuvieran expediente incompleto, diagnóstico de embarazo múltiple y quienes cancelaron el ciclo de fertilización in vitro. Criterios de eliminación: mujeres que no continuaron con el seguimiento hasta finalizar el embarazo en el INPer. Para predecir el éxito reproductivo (recién nacido vivo), con el menor número necesario de ovocitos capturados, se realizó un árbol de decisión tipo CHAID, predictivo, no lineal y un modelo de regresión logística binaria. Las variables de estudio fueron: edad (variable categórica realizada por el árbol de decisión, Grupo 1: < 35 años, Grupo 2: 35-37 años, Grupo 3: 38-40 años, Grupo 4: 41-42 años y Grupo 5: >42 años), IMC (variable categórica, según los criterios de la OMS, Grupo1: <18.5 kg/m2, Grupo 2: 18.5-24.9 kg/m2, Grupo 3: 25-29.9 kg/m2, Grupo 4: 30-34.9 kg/m2, Grupo 5: 35-39.9 kg/m2, Grupo 6: >39.9 kg/m2), concentración basal de FSH (variable numérica, efectuada por el árbol de decisión, Grupo 1: <4.2 mUI/mL y Grupo2: > 4.2 mUI/mL), tipo de infertilidad (variable categórica, según la definición de la OMS, primaria: sin antecedente de embarazos; secundaria: con antecedente de al menos un embarazo), tiempo de infertilidad (variable categórica, realizada por el árbol de decisión, Grupo 1: <3 años, Grupo 2: 4-6 años, Grupo 3: 7-9 años, Grupo 4: 10-12 años, Grupo 5: 13-15 años, Grupo 6: >15 años) y número de ovocitos capturados (variable categórica, generada por el árbol de decisión, Grupo 1: 1-4, Grupo 2: 5-12 y Grupo 3: >12 ovocitos capturados).
El protocolo de estimulación ovárica incluyó un esquema de antagonista flexible, iniciando con gonadotropinas el día 3 del ciclo. Se realizó una punción folicular guiada por ultrasonido entre 34 y 36 horas de aplicar la inyección única de hCG (Ovidrel® de 250 mcg; Merck-Serono) por vía subcutánea. La fertilización se llevó a cabo de 4 a 6 horas después de su recuperación y se evaluó 18 horas más tarde. En el día 3 del desarrollo embrionario se realizó la transferencia con catéter blando de Cook (Echotip), mediante guía ultrasonográfica. La determinación de la subunidad beta de hCG se efectuó 14 días después de la transferencia. Se consideró positivo el valor mayor de 100 mUI/mL.
Para el análisis estadístico se utilizó el programa Statistic Package for Social Sciences (SPSS) de IBM, versión 22. Se consideró significativa la probabilidad de error alfa < 5%. Se utilizó estadística descriptiva (media y desviación estándar[DE], mediana y rangos) para las variables numéricas, y número y porcentaje para variables categóricas.
RESULTADOS
Se analizaron 1008 expedientes clínicos, de los que 275 cumplieron con los criterios de exclusión y 60 con los de eliminación, para que finalmente se conformara una muestra total de 673 pacientes (5,910 óvulos). En relación con las características demográficas de la población, se encontró una media de edad de la mujer de 33.58 años y de la pareja de 35.68 años; IMC de 25.5kg/m2, concentración basal de FSH de 7.41 mUI/mL y número de ovocitos capturados de 8.78 (Cuadro 1).
Embarazo bioquímico
Árbol de decisión
El árbol de decisión tipo CHAID, predictivo, no lineal, registró una división de 8 nodos en 3 niveles, con un mínimo para el nodo padre de 50 pacientes y para el nodo hijo de 20. Del nodo padre, 31% (n = 213) de los casos lograron un embarazo bioquímico (Figura 1).
El árbol de decisión permitió establecer los puntos de corte para la variable de número de ovocitos capturados, con χ2 = 38.014 (gl = 2, p = <0.01), donde a su vez surgieron 3 nodos:
Nodo 1 (1-4 ovocitos): 17.3% (n = 39) logró un embarazo bioquímico.
Nodo 2 (5-12 ovocitos): 35.1% (n = 106) logró un embarazo bioquímico.
Nodo 3 (>12 ovocitos): 46.6% (n = 68) logró un embarazo bioquímico.
La edad de la paciente fue la variable con mayor influencia en los nodos 1 (1-4 ovocitos capturados) y 2 (5-12 ovocitos capturados), con χ2 = 7.382 (gl = 1, p = 0.046) y χ2 = 8.072 (gl = 1, p = 0.031), respectivamente.
Del nodo 1 (1-4 ovocitos capturados) surgieron 2 nodos:
Nodo 4 (<38 años): 20.9% (n = 37) logró un embarazo bioquímico.
Nodo 5 (>37 años): 4.2% (n = 2) ) logró un embarazo bioquímico.
Del nodo 2 (5-12 ovocitos capturados) surgieron 2 nodos:
Nodo 6 (<38años): 38% (n = 101) ) logró un embarazo bioquímico.
Nodo 7 (>37 años): 13.9% (n = 5) ) logró un embarazo bioquímico.
La mayor posibilidad de lograr un embarazo bioquímico se registró al obtener más de 12 ovocitos en 46.6% (n = 145) de los casos, con χ2 = 38.014 (gl = 2, p = <0.01), independiente de la edad de la paciente, y la menor probabilidad surgió cuando se capturaron menos de 5 ovocitos, en pacientes mayores de 38 años de edad, es decir, en 4.2% (n = 48), con χ2 = 7.382 (gl = 1, p = 0.046). Cuadro 2
Modelo de regresión logística
El modelo de regresión logística binario fue estadísticamente significativo, con χ2 = 68.562 (gl = 16, p = <0.01). El -2 log de verosimilitud fue de 769.304, con una R2 de Nagelkerke de 0.136. La adecuación-adaptación del modelo se confirmó (por no resultar significativo) con la prueba de Hosmer y Lemeshow, con χ2 = 5.776 (gl = 8, p = .672). El modelo clasificó correctamente 69.3% de los casos (94.1% de quienes no lograron un embarazo bioquímico). Cuadro 3
Variables de la ecuación
Edad: se observó que las pacientes mayores de 38 años tienen menor probabilidad de lograr un embarazo bioquímico, principalmente las del grupo 4, pues tuvieron el pronóstico reproductivo más adverso (Cuadro 4).
Grupo 2: (RM = 0.834, IC95%: 0.567-1.225, p = 0.354), Grupo 3: (RM = 0.375, IC95%: 0.199-0.709, p = 0.003), Grupo 4: (RM = 0.000, IC95%: 0.000, p = 0.999).
Cuadro 4 Variables de la ecuación del modelo de regresión logística para lograr un embarazo bioquímico
IMC: las pacientes con IMC normal, sobrepeso y obesidad tuvieron mayor probabilidad de lograr un embarazo versus quienes tuvieron bajo peso (Cuadro 4).
Grupo 2: (RM = 1.134, IC95%: 0.390-3.298, p = 0.817), Grupo 3: (RM = 1.255, IC95%: 0.437-3.610, p = 0.673), Grupo 4: (RM = 1.028, IC95%: 0.295-3.576, p = 0.966), Grupo 5: (RM = 3.379, IC95%: 0.144-79.53, p = 0.450).
Concentración basal de FSH: la categorización numérica no pronosticó la probabilidad con significación estadística (RM = 1.010, IC95%: 0.971-1.051, p = 0.618). Cuadro 4
Tipo de infertilidad: las pacientes con infertilidad primaria tuvieron menor posibilidad de lograr un embarazo (RM = 0.811, IC95%: 0.561-1.174, p = 0.267). Cuadro 4
Tiempo de infertilidad: las mujeres con infertilidad mayor de 4 años tuvieron menor posibilidad de lograr un embarazo (Cuadro 4).
Grupo 2: (RM = 0.647, IC95%: 0.407-1.029, p = 0.066), Grupo 3: (RM = 0.536, IC95%: 0.321-.895, p = 0.017), Grupo 4: (RM = 0.531, IC95%: 0.281-1.001, p = 0.050), Grupo 5: (RM = 0.812, IC95%: 0.332-1.987, p = 0.648), Grupo 6: (RM = 0.535, IC95%: 0.125-2.294, p = 0.400).
Número de ovocitos capturados: se observó que a mayor número de ovocitos recuperados mejor pronóstico reproductivo, pues aumenta 2.6 y 4.6 veces la posibilidad de lograr un embarazo bioquímico cuando se obtienen 5 a 12 versus más de 12 ovocitos, respectivamente (Cuadro 4).
Grupo 2: (RM = 2.619, IC95%: 1.603-4.281, p = <0.01), Grupo 3: (RM = 4.666, IC95%: 2.676-8.137, p = <0.01).
Para confirmar que no hubo multicolinariedad/multicolinealidad se realizó una tabla de correlación.
Recién nacido vivo
Árbol de decisión
Al analizar esta variable se obtuvo una división de 10 nodos en tres niveles, con un mínimo para el nodo padre de 50 pacientes y para el nodo hijo de 20. Del nodo padre, 18.9% (n = 127) de las pacientes tuvo recién nacido vivo (Figura 2). El árbol permitió establecer los puntos de corte para estimar el número de ovocitos capturados, con χ2 = 20.407 (gl = 2, p = <0.01), donde surgieron 3 nodos: (Figura 2)
Nodo 1 (1-4 ovocitos): 11.1% (n = 19) tuvo recién nacido vivos.
Nodo 2 (5-12 ovocitos): 19.1% (n = 68) tuvo recién nacido vivo.
Nodo 3 (>12 ovocitos): 27.4% (n = 40) tuvo recién nacido vivo.
La edad de la paciente influyó significativamente en el nodo 1 (1-4 ovocitos capturados), con χ2 = 14.532 (gl = 1, p = 0.001), del que a su vez surgieron 2 nodos: (Figura 2)
La concentración basal de FSH influyó de manera importante en el nodo 2 (5-12 ovocitos capturados) y el nodo 4 (<37 años), con χ2 = 10.694 (gl = 1, p = 0.010) y χ2 = 7.797 (gl = 1, p = 0.047), respectivamente (Figura 2).
Del nodo 2 (5-12 ovocitos capturados) surgieron 2 nodos:
Nodo 6 (FSH <5.110 mUI/mL): 13 (n = 13) tuvo recién nacido vivo.
Nodo 7 (FSH >5.110 mUI/mL): 21.5% (n = 55) tuvo recién nacido vivo.
Del nodo 4 (<37 años) surgieron 2 nodos:
Nodo 8 (FSH <4.2 mUI/mL): 28% (n = 7) tuvo recién nacido vivo.
Nodo 9 (FSH >4.2 mUI/mL): 11.7% (n = 12) tuvo recién nacido vivo.
La mayor posibilidad de tener un recién nacido vivo se registró en las mujeres menores de 37 años de edad, con concentración basal de FSH <4.2 mUI/mL, independientemente del número de ovocitos capturados (nodo 8), 28% (n = 7) de los casos, con χ2 = 7.797 (gl = 1, p = <0.047), o cuando se capturan más de 12 ovocitos (nodo 3), en 27.4% (n = 40) de las pacientes, con χ2 = 20.407 (gl = 2, p = <0.01), independiente del resto de las variables analizadas. Por su parte, la menor probabilidad de tener un recién nacido vivo ocurre cuando se capturan menos de 5 ovocitos, sobre todo en pacientes mayores de 38 años de edad (nodo 5), con 0% (0) y χ2 = 4.532 (gl = 1, p = 0.001). Cuadro 5
Modelo de regresión logística
Para predecir un recién nacido vivo se aplicó un modelo de regresión logística que incluyó las siguientes variables: edad de la mujer, IMC, concentración basal de FSH, tipo de infertilidad, tiempo de ésta y número de ovocitos capturados con el método "introducir" que resultó estadísticamente significativo, con χ2 = 43.031 (gl = 16, p = <0.01). El -2 log de verosimilitud fue de 608.894, con R2 de Nagelkerke de 0.100. La adecuación-adapatación del modelo se confirmó con la prueba de Hosmer y Lemeshow, con χ2 = 10.23 (gl = 8, p = 0.251), debido a que fue estadísticamente significativo. Con estos datos, el modelo clasificó adecuadamente 81.1% de los casos (100% de las pacientes no logró tener un recién nacido vivo). Cuadro 6
Variables de la ecuación
Edad: se observó que a mayor edad disminuye la posibilidad de obtener un recién nacido vivo. Las pacientes del grupo 4 tuvieron el pronóstico reproductivo más adverso (Cuadro 7).
Grupo 2: (RM = 0.838, IC95%: 0.535-1.314, p = 0.442), Grupo 3: (RM = 0.338, IC95%: 0.147-0.776, p = 0.011), Grupo 4: (RM = 0.000, IC95%: 0.000, p = 0.999).
IMC: las pacientes con IMC normal y sobrepeso tuvieron mayor probabilidad de obtener un recién nacido vivo versus mujeres con bajo peso. Por su parte, las pacientes con obesidad e IMC elevado tuvieron menor probabilidad de obtener un recién nacido vivo.
Grupo 2: (RM = 1.465, IC95%: 0.391-5.479, p = 0.571), Grupo 3: (RM = 1.550, IC95%: 0.419-5.741, p = 0.512), Grupo 4: (RM = 0.888, IC95%: 0.180-4.396, p = 0.885), Grupo 5: (RM = 0.000, IC95%: 0.000, p = 0.999).
Concentración basal de FSH: la categorización numérica mostró que a mayor concentración de FSH menor probabilidad de obtener un recién nacido vivo (RM = 0.990, IC95%: 0.943-1.039, p = 0.685).
Tipo de infertilidad: las pacientes con infertilidad primaria tuvieron menor probabilidad de obtener un recién nacido vivo (RM = 0.925, IC95%: 0.600-1.427, p = 0.724).
Tiempo de infertilidad: se observó que a mayor tiempo de infertilidad menor posibilidad de obtener un recién nacido vivo, incluso disminuye a partir de los 4 años de evolución.
Grupo 2: (RM = 0.496, IC: 0.292-0.840, p = 0.009), Grupo 3: (RM = 0.515, IC95%: 0.289-0.919, p = 0.025), Grupo 4: (RM = 0.394, IC95%: 0.181-0.858, p = 0.019), Grupo 5: (RM = 0.299, IC95%: 0.083-1.078, p = 0.065), Grupo 6: (RM = 0.966, IC95%: 0.224-4.160, p = 0.963).
Número de ovocitos capturados: la obtención de más de 4 ovocitos aumenta la probabilidad de lograr un recién nacido vivo. Esto sugiere que a mayor número de ovocitos recuperados mejor pronóstico reproductivo: Grupo 2: (RM = 1.706, IC95%: 0.969-3.003, p = <0.064), Grupo 3: (RM = 2.783, IC95%: 1.481-5.231, p = <0.01).
DISCUSIÓN
Para optimizar los resultados en el área de reproducción asistida es importante contar con modelos predictivos de éxito reproductivo (recién nacido vivo). El modelo predictivo con mayor número de ciclos es el de Sunkara y sus colaboraores,4 quienes proponen como número óptimo la captura de 15 a 20 ovocitos, ajustado por grupos de edad. Sin embargo, es importante individualizar estos resultados en cada centro, debido a las diferencias entre las características demográficas de las pacientes, porcentaje de fertilización y supervivencia embrionaria. El modelo realizado para el INPer en ciclos de FIV en fresco mostró que el número óptimo de ovocitos a capturar es mayor de 12, independientemente del grupo de edad, justificado por la posibilidad de obtener un embrión euploide, según las características demográficas de nuestra población.
El modelo de regresión logística para predecir un recién nacido vivo mostró una adecuada y correcta clasificación de los casos. Con estos datos se encontró que las mujeres menores de 37 años de edad, con concentración basal de FSH < 4.2 mUI/mL y captura menor de 5 ovocitos tienen mejor probabilidad (28%) de obtener un recién nacido vivo; esto se justifica porque las pacientes jóvenes tienen mayor posibilidad de lograr un embrión euploide, incluso con menor cantidad ovocitos a la señalada, pues estas mujeres son menos susceptibles de complicaciones durante el embarazo (abortos) y por consiguiente tienen mayor éxito perinatal.18) Respecto de la concentración basal de FSH, esta variable tiene un valor limitado; por tanto, se utiliza como punto de referencia para estimar la respuesta ovárica. Esto sugiere que a mayor concentración de FSH menor respuesta ovárica, orientando al médico a prescribir dosis más altas de gonadotropinas, que pueden afectar la foliculogénesis, los mecanismos de secreción cromosómica y, finalmente, los resultados reproductivos.18-20
Por el contrario, la menor posibilidad (0%) de lograr un recién nacido vivo se registra en mujeres mayores de 35 años de edad, con captura menor de 5 ovocitos. Esto sugiere que a mayor edad de la mujer menor producción-obtención de ovocitos, número de embriones euploides, posibilidad de embarazo y mayores complicaciones durante el embarazo.18
El modelo para predecir un recién nacido vivo justifica la R2 de Nagelkerke de 0.100, pues existen variables adicionales implicadas como: antecedente de fertilización in vitro, marcadores de reserva ovárica, origen de la infertilidad, medicamentos prescritos durante la estimulación ovárica, estadio en que se transfiere el embrión, calidad y técnica del operador, entre otros.
CONCLUSIONES
El modelo de predicción para fertilización in vitro desarrollado en el INPer mostró que el número óptimo de ovocitos a capturar es mayor de 12, independientemente del grupo de edad. Las pacientes menores de 37 años de edad, con concentración basal de FSH <4.2 mUI/mL y recuperación de hasta 5 ovocitos tienen mayor posibilidad de obtener un recién nacido vivo. En relación con la infertilidad, no se encontró significación estadística. Se requieren estudios adicionales, con mayor número de pacientes y análisis de variables diferentes (pruebas de reserva ovárica u origen de la infertilidad) para incrementar la R2 de Nagelkerke.
