ANTECEDENTES

Los trastornos hipertensivos del embarazo son una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y perinatal en el mundo; en particular, la preeclampsia ocasiona 50,000 muertes maternas al año. De acuerdo con datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) cada siete minutos muere una mujer como consecuencia de la preeclampsia.¹ En México, según el Instituto Nacional de Geografía y Estadística (INEGI), el porcentaje de mujeres con preeclampsia-eclampsia es de entre 32.8% y 35.6%,² que representan 2.1 millones de embarazos anuales de los que 300,000 tienen complicaciones obstétricas.³ Además, es la principal causa de nacimiento pretérmino por indicación médica y, cuando se asocia con desprendimiento prematuro de placenta normoinserta y restricción del crecimiento intrauterino, se elevan la morbilidad y mortalidad perinatal y las secuelas a largo plazo.⁴

Se manifiesta como un síndrome de afectación multisistémica caracterizado por vasoconstricción, cambios metabólicos, disfunción endotelial, activación de la cascada de la coagulación e incremento de la inflamación.⁵ Aparece después de la vigésima semana de gestación, durante el parto o en las primeras seis semanas después de éste. El cuadro clínico se caracteriza por hipertensión arterial ≥140-90 mmHg, acompañada de proteinuria mayor de 300 mg en recolección de orina de 24 horas. Es frecuente que, además, coexistan: cefalea, acúfenos, fosfenos, edema, dolor abdominal o alteraciones de laboratorio. En caso de embarazo múltiple, enfermedad trofoblística gestacional o hidrops puede iniciarse antes de las 20 semanas.^6,7

Se han descrito innumerables factores de riesgo, entre ellos los relacionados con la predisposición materna a la enfermedad cardiovascular, edad avanzada, hipertensión crónica, diabetes tipo 2, obesidad y antecedentes familiares de preeclampsia; los relacionados con el embarazo per se, tamaño excesivo de la placenta y elevada ganancia de peso durante el embarazo; y los de índole inmunológica, primiparidad, cambio en la paternidad, poco tiempo de cohabitación-relaciones-vida sexual y uso de anticonceptivos de barrera. Se asocia con daño endotelial y, por lo tanto, puede haber manifestaciones prácticamente en todos los aparatos y sistemas, y el feto no es la excepción.^8,9

En gestaciones normales, las concentraciones séricas de ácido úrico disminuyen en 25 a 35% como consecuencia de la expansión de la volemia, incremento del flujo sanguíneo renal, velocidad de filtración glomerular y por la acción uricosúrica del estrógeno. Sin embargo, hacia el final de la gestación las concentraciones séricas de ácido úrico aumentan hasta alcanzar valores similares a los de las mujeres no embarazadas. Este incremento puede deberse a la producción fetal aumentada, a la disminución de la fracción unida a la albúmina y a la menor cantidad de excreción renal.^10-12

La hiperuricemia que se observa en la preeclampsia puede deberse al incremento en la liberación de purinas relacionadas y de fragmentos celulares en el plasma o a la disminución en la excreción tubular renal, o al aumento del estrés oxidativo y de especies reactivas de oxígeno.^13,14 La utilidad clínica de las variaciones en la concentración del ácido úrico para monitorear la hipertensión gestacional se ha subestimado, debido a que las mediciones se efectúan al comienzo o al final del embarazo, luego de la aparición de los síntomas en la madre.

La asociación de la hipeuricemia con la preeclampsia se conoce desde 1917 y la relación entre el grado de hiperuricemia y la severidad de la preeclampsia se describió en 1934.^15,16 El metabolismo celular normal incluye la degradación de las purinas del material genómico, producción de xantina e hipoxantina, lo que posteriormente lleva a la producción de ácido úrico por la oxidasa-deshidrogenasa de xantina. La oxidasa-deshidrogenasa de xantina degrada las purinas, las xantinas y la hipoxantina en el ácido úrico. En ciertas afecciones, como la isquemia, reperfusión e hipoxia se incrementa la conversión de la forma deshidrogenasa a la oxidada. El aumento de la conversión a oxidasa promueve la producción de formas reactivas de oxígeno.^17,18

Se han llevado a cabo múltiples estudios acerca del papel del ácido úrico en la preeclampsia sin que hasta ahora se haya esclarecido por completo su participación en su fisiopatología y evolución clínica. La relación entre ácido úrico e hipertensión arterial no relacionada con el embarazo está perfectamente establecida, por lo que además de considerarse un biomarcador de la hipertensión, también se le asigna un papel decisivo en la morbilidad materna. Por lo anterior, se emprendió este estudio para establecer la relación entre ambos padecimientos, con el objetivo de determinar si la concentración sérica de ácido úrico se relaciona con la preeclampsia severa, además de evaluar las manifestaciones clínicas, morbilidad y mortalidad materno-fetal de pacientes hospitalizadas en una unidad de cuidados intensivos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio transversal, retrolectivo y descriptivo de pacientes del Hospital General de Ecatepec Dr. José María Rodríguez, con embarazo mayor de 20 semanas de gestación, con reporte de medición sérica de ácido úrico al ingreso hospitalario, con diagnóstico establecido de preeclampsia severa e ingresadas en la unidad de cuidados intensivos. La fuente de información fueron los datos asentados en los expedientes de las pacientes ingresadas al servicio durante el año 2015.

Criterios de inclusión: tener documentación de las mediciones de la tensión arterial, concentraciones de ácido úrico, variables obstétricas generales, clínicas, de laboratorio y las relacionadas con la finalización del embarazo establecidas al ingreso de la paciente al hospital.

Criterios de exclusión: pacientes con embarazo menor de 20 semanas de gestación, con enfermedades concomitantes (diabetes, hipertensión crónica, enfermedad renal previa) o inmunologicas establecidas, y las que no cumplieron con los criterios diagnósticos de preeclampsia o no contaban con la información completa de las variables en estudio.

El diagnóstico de hiperuricemia en las embarazadas se estableció con la existencia de concentración de ácido úrico de 4.5 mg/dL o 300 μmol/L, o la elevación de, al menos, una desviación estándar por encima de la media, tomando en consideración la edad gestacional.¹⁷

Los datos de todas las variables del estudio se reunieron, para su análisis, en una hoja de Excel 2010. Ambos grupos se integraron según sus características, basadas en los criterios de inclusión para el grupo con preeclampsia; el grupo control lo integraron pacientes con cifras tensionales normales durante el seguimiento de control prenatal, de quienes se calcularon: medidas de tendencia central y de dispersión, con promedio y desviación estándar para las variables cuantitativas y proporciones para variables cualitativas. Para identificar la normalidad se utilizaron las pruebas de Kolmogrov-Smirnov y t de Student para evaluar las diferencias de medias de la variable ácido úrico, por su distribución normal en todos los grupos analizados, excepto en los de defunción materna, donde se desconoció su distribución pero que, por el teorema del límite central, también se aplicó la misma prueba. Para evaluar la correlación con las concentraciones de ácido úrico se utilizó el test de Spearman para las variables con distribución diferente a la normal (TGO,TGP, DHL, creatinina, bilirrubina indirecta, Apgar al primero y cinco minutos) o prueba de Pearson para las demás variables con distribución normal. El valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

La captura en la base de datos, el análisis de frecuencias simples, la recodificación y el cruce de variables se realizaron en el programa Microsoft Excell 2010 y la base de datos se transfirió al programa estadístico SPSS para Windows versión 19.0, para el desarrollo del análisis estadístico.

El estudio se basó en las leyes y principios éticos nacionales e internacionales, expresamente establecidos para este tipo de investigación.

RESULTADOS

Las concentraciones séricas de ácido úrico en las pacientes con preeclampsia severa fueron de 6.3 ± 1.4 mg/dL, y en 91.7% fueron mayores de 4.5 mg/dL al momento del ingreso al hospital, versus las del grupo control normotensas: 3.6 ± 0.4 mg/dL que fueron significativamente más bajas (p<0.001). La edad de las pacientes estudiadas fue de 27.2 ± 8.2 para el grupo de preeclampsia severa y de 25.2 ± 3.1 para el grupo control.

Al comparar las variables de estudio mediante el análisis de medias se encontraron diferencias estadísticas entre la concentración de ácido úrico y los síntomas de vasoespasmo, de la misma forma con la epigastralgia, contrario a las categorías de tensión arterial donde no hubo correlación. Además, se encontraron diferencias entre las pacientes con lesión renal aguda y las que fallecieron, pero no entre las categorías del síndrome HELLP ni de eclampsia. La lesión renal aguda y la defunción se relacionan con las concentraciones elevadas de ácido úrico. No se encontraron diferencias en las mujeres con mortinato. Cuadro 1

Cuadro 1 Correlación de medias entre ácido úrico y las variables de estudio al considerar las manifestaciones clínicas de desenlace de la preeclampsia severa 

p* = diferencia estadística

El tamaño de muestra se calculó tomando en cuenta que en el año 2014, en la unidad de cuidados intensivos, se registraron 98 casos de preeclampsia severa y, según la bibliografía, la desviación estándar esperada de la variable ácido úrico en este grupo de pacientes es de 1.5,¹⁷ con un IC95% y precisión de 0.1; el tamaño de muestra mínimo resultante fue de 68 casos. La correlación estadística del ácido úrico con las calificaciones de APGAR en los recién nacidos vivos demostró una correlación negativa baja, pero significativa al primer minuto (Figura 1). También se observó una correlación negativa, moderadamente significativa, al quinto minuto. Al analizar la correlación entre las concentraciones de ácido úrico y los parámetros de laboratorio específicos de la función renal se observó una correlación positiva, moderadamente significativa con las concentraciones de creatinina (Figura 2), al igual que una correlación positiva baja pero significativa con las concentraciones de urea (Figura 3). En relación con los otros parámetros de laboratorio no se observó alguna correlación significativa directa. (Cuadro 2)

Figura 1 A mayores concentraciones de ácido úrico, menores calificaciones de APGAR al primer minuto. 

Figura 2 Se observa una corelación positiva entre las concentraciones de ácido úrico y la creatinina sérica. 

Figura 3 Ante mayores concentraciones de ácido úrico, correlación más estrecha con mayores concentraciones de urea sérica. 

DISCUSIÓN

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, que se excreta en la orina, con dificultad debido a su relativa insolubilidad. El aumento en las concentraciones de ácido úrico es indicativo de una alteración renal cuando otros productos metabólicos finales, como la creatinina y la urea plasmática, permanecen en límites normales.¹⁷

Puesto que en la preeclampsia existe un vaso-espasmo generalizado, el flujo sanguíneo hacia el riñón se reduce, se origina un daño y se altera la función renal. Esto da como resultado que las concentraciones de ácido úrico se incrementen, por la excreción defectuosa; esto es un indicador de disfunción renal.¹³ El mecanismo que origina la hipertensión en humanos sigue sin conocerces, pero la evidencia indica que el ácido úrico juega un papel importante porque sus concentraciones se correlacionan con la renina plasmática. En la población general la hiperuricemia predice la aparición de hipertensión, y el ácido úrico es un predictor independiente de la progresión de ciertas enfermedades renales.¹⁴

En comparación con nuestro estudio, que mostró una correlación positiva con la creatinina y urea, hubo una diferencia significativa en relación con la insuficiencia renal aguda; otros ensayos han reportado¹⁰ una débil correlación entre las concentraciones de ácido úrico, la presión arterial y el peso del recién nacido. Es indudable que la utilidad de la medición de las concentraciones de ácido úrico en la preeclampsia está limitada. La hiperuricemia grave no tiene efectos en la madre, aunque sí se registran muertes intrauterinas con concentraciones de ácido úrico normales (4.3 mg/dL).⁸ Por esto es difícil demostrar que la concentración de ácido úrico es un buen predictor de la resultante adversa materna y fetal. En nuestro estudio, por los casos de muerte fetal y materna, sólo se encontró diferencia estadísticamente significativa en la segunda, no así en la mortalidad perinatal ni en la presión arterial materna.

En la preeclampsia, el recambio celular y la degradación del ATP tienen mayor incremento,¹² lo mismo en la liberación de células trofoblísticas, que es evidente en la sangre materna y en los pulmones de las pacientes con preeclampsia determinados durante la autopsia. El tejido trofoblístico parece suministrar una fuente adicional de purinas para la oxidasa-deshidrogenasa de xantina. Más aún, la alteración de la placentación, característica de la preeclampsia, agudiza la reducción de la perfusión placentaria e incrementa la actividad de la oxidasa-deshidrogenasa de xantina. Estas propuestas son consistentes con el incremento de la adenosina en la placenta de las mujeres con preeclampsia,⁹ lo que lleva a una disminución del reciclado del ATP.

El incremento en las concentraciones de adenosina no está uniformemente distribuido en la placenta, porque es focal, lo que quizá refleje el estrechamiento u obliteración local de las arterias espirales que llegan a la placenta. El feto también es una fuente sustancial de sustrato para la oxidasa-deshidrogenasa de xantina. La reducción del flujo sanguíneo placentario disminuye el aporte de nutrientes y oxígeno hacia el feto con posterior hipoxia. Los estudios en fetos hipóxicos indican un incremento de la concentración de los metabolitos de purina en los recién nacidos y algunos informes han considerado que son marcadores de asfixia y de potenciales complicaciones fetales.¹⁸

Entre las múltiples causas conocidas que pueden modificar la puntuación de APGAR, también se ha establecido que la hipoxantina puede cruzar la placenta y suministrar un sustrato para la formación de ácido úrico. Sin embargo, hace poco se concluyó que el ácido úrico es un predictor pobre en el control de las complicaciones perinatales,¹³ por lo que solo puede inferirse en contraste con los resultados obtenidos en nuestro estudio, donde se observa una correlación negativa del valor del ácido úrico en suero materno con la calificación de APGAR; esto no resulta concluyente porque no se hicieron determinaciones en sangre de cordón umbilical que puedan demostrar el origen fetal.

Si bien se han efectuado numerosos estudios, diferentes pruebas clínicas, biofísicas o bioquímicas la mayor parte han sido inconsistentes o contradictorias y casi todas de poca confiabilidad o no aplicables en la práctica clínica, sobre todo al considerar que la asociación entre las concentraciones elevadas de ácido úrico y la preeclampsia se conoce desde inicios del siglo XX. Muchos autores han establecido este marcador de gravedad cuando los síntomas se manifiestan, pero su utilidad clínica aún está en consideración.⁶

Por lo anterior, es necesario estudiar la dinámica del ácido úrico durante el curso del embarazo para poder determinar si el incremento periódico de las concentraciones séricas de éste podría ser de utilidad para definir un grupo con mayor riesgo de preeclampsia antes de que se evidencien sus manifestaciones clínicas.

CONCLUSIONES

Con base en los resultados de este ensayo puede concluirse que sí existe correlación entre las concentraciones elevadas de ácido úrico y la preeclampsia severa; estas concentraciones son un marcador bioquímico vinculado con mal pronóstico materno y fetal. Quedan muchas interrogantes pendientes en torno de las implicaciones fisiopatológicas en la madre y el feto con la elevación de purinas y ácido úrico que requieren ser resueltas. Permanecerían pendientes muchos retos acerca de la predicción, prevención y tratamiento de las pacientes con preeclampsia y sus complicaciones perinatales. Se requieren más estudios experimentales y clínicos a gran escala que amplíen nuestros conocimientos respecto de la utilidad del ácido úrico como biomarcador de la enfermedad que permitan la prevención temprana y ayuden a reducir la prevalencia de esta alteración.