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ANTECEDENTES
Los fármacos antipsicóticos son conocidos como neurolépticos, antiesquizofrénicos o tranquilizantes mayores.1 Se prescriben por lo regular en el tratamiento de la esquizofrenia, en estado de agitación,2 en enfermedad bipolar, en trastorno obsesivo compulsivo, en síndrome de Tourette, entre otros.3
De acuerdo con su estructura química se clasifican en antipsicóticos típicos o de primera generación y antipsicóticos atípicos o de segunda generación. El punto clave de los antipsicóticos típicos se centra en la acción bloqueante de los receptores dopaminérgicos D2, 4 este bloqueo de receptores en el músculo estriado produce disfunción extrapiramidal,2 mientras que los antipsicóticos atípicos tienen baja afinidad por los receptores D2 y alta afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2A, lo que provoca menor tendencia a reacciones extrapiramidales.4
La prescripción de antipsicóticos de segunda generación ha aumentado de manera significativa durante los últimos 15 años, por ejemplo, en Estados Unidos su administración para el tratamiento en pacientes esquizofrénicos es de alrededor de 90% del total de ventas del mercado.5
Antipsicóticos atípicos o de segunda generación
Los antipsicóticos de primera generación, también llamados convencionales o típicos, son eficaces en cuanto al tratamiento de los síntomas positivos de la psicosis, como: delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento. Sin embargo, son menos eficaces en el tratamientos de los síntomas negativos, como: apatía, embotamiento emocional o anhedonia.6 Además, producen importantes efectos secundarios extrapiramidales, que incluyen reacciones distónicas, parkinsonismo, acatisia y discinesia tardía.7
Los antipsicóticos de primera generación tienen gran afinidad por los receptores antagonistas de la dopamina D2, son más efectivos contrarrestando los problemas psicóticos; sin embargo, muestran valores elevados de trastornos neurológicos. 5 Principalmente su eficacia ocurre cuando se ocupan al menos 60% de estos receptores. Sin embargo, cuando superan 80% hay mayor riesgo de síntomas extrapiramidales.8
Antipsicóticos atípicos o de segunda generación
El desarrollo de los antipsicóticos de segunda generación atípicos proviene de la necesidad de causar menos efectos secundarios.8 Los antipsicóticos de segunda generación tienen mayor eficacia debido a que antagonizan no sólo a los receptores de dopamina D2, sino también a los receptores de serotonina 2A (5-HT2A).9,10
Los antipsicóticos de segunda generación tienen baja probabilidad de provocar efectos secundarios extrapiramidales, pero se ha encontrado que pueden causar un conjunto de efectos adversos.9,11,12 Existe evidencia de los efectos secundarios que pueden producir, sobre todo metabólicos. Aumentan el peso de manera significativa, la resistencia a la insulina, pueden causar hiperglucemia, diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemias, relacionado con un perfil lipídico aterogénico (aumento del colesterol LDL y de las concentraciones de triglicéridos y disminución del colesterol HDL).13-16
Efectos secundarios
En un estudio con pacientes que iniciaron terapia con antipsicóticos de segunda generación, se encontraron concentraciones elevadas de glucosa y de lípidos después de haber iniciado el tratamiento. Estos hallazgos asociaron los cambios metabólicos con la administración de antipsicóticos de segunda generación. Los antip-sicóticos relacionados con este hallazgo fueron: clorpromacina, clozapina, olanzapina, perfenazina, quetiapina, tioridazina y tiotixeno.7,15,16
No todos los antipsicóticos atípicos causan los mismos efectos adversos, o no con la misma intensidad (Cuadro 1),7 por ejemplo, se ha relacionado y demostrado de forma particular que la olanzapina es uno de los antipsicóticos de segunda generación que produce mayores efectos secundarios metabólicos que incluyen la ganancia de peso, dislipidemias, diabetes, etc.7,8
Cuadro 1 Antipsicóticos de segunda generación y efectos secundarios metabólicos7
| Antipsicóticos de segunda generación | Aumento de peso | Riesgo de diabetes | Deterioro del perfil de lípidos |
|---|---|---|---|
| Clozapina | *** | * | * |
| Olanzapina | *** | * | * |
| Risperidona | ** | Resultado divergente | Resultado divergente |
| Quetiapina | ** | Resultado divergente | Resultado divergente |
| Ziprasidona | */- | - | - |
| Aripiprazol | */- | - | - |
* = efecto elevado; - = efecto nulo. Tomado de la referencia
Obesidad-aumento de peso
La obesidad es uno de los problemas físicos más comunes entre las personas con enfermedad mental grave y persistente. Un estilo de vida poco saludable, así como los efectos de los antipsicóticos de segunda generación puede contribuir a la aparición de este problema.15 En un metanálisis se detectaron cambios de peso después de 10 semanas de tratamiento con una dosis estándar de antipsicóticos. La clozapina y olanzapina tuvieron las mayores ganancias de peso con 4.45 y 4.15 kg, respectivamente. La risperidona se asoció con aumento modesto de 2.10 kg y la ziprasidona tuvo un peso neutro con ganancia media de 0.04 kg.14,15
El ensayo CATIE,10 ensayo clínico del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, evaluó la eficacia de los antipsicóticos de segunda generación, además, analizó los cambios de peso con diferentes antipsicóticos, observó que hubo aumento de peso superior a 7% desde el inicio hasta el último día de observación; con olanzapina se produjo entre 30% de los pacientes, con quetiapina 16%, con risperidona 14%, con perfenazina 12% y con ziprasidona 7%.12,17
En el análisis retrospectivo de Schooler y su grupo,18 efectuado en 2015, con duración de seis años con pacientes con esquizofrenia, la mayor ganancia de peso ajustada ocurrió entre la semana 15 (con risperidona) y 24 (con clozapina) del tratamiento con antipsicóticos. La olanzapina y la clozapina obtuvieron los máximos porcentajes de ganancia de peso ajustados.19
Por lo general, no todos los antipsicóticos de segunda generación bloquean los mismos receptores, ni tampoco en igual medida, por lo que los fármacos que producen mayor aumento de peso son los que producen mayor antagonismo en los receptores (Cuadro 2).13 Además, en estudios a corto plazo se ha establecido un orden de clasificación del potencial de ganancia de peso entre los antipsicóticos atípicos: la clozapina, en primer lugar, seguida de olanzapina, quetiapina, risperidona, amisulprida, aripiprazol y ziprasidona.20
Cuadro 2 Antipsicóticos atípicos o de segunda generación con riesgo de incremento de peso13
|
Clozapina*** Olanzapina*** Risperidona** Quetiapina** Ziprasidona*/- Aripiprazol*/- |
*/-: riesgo leve; **: riesgo moderado; ***: riesgo mayor.
Hoy día se sabe que la olanzapina en específico muestra alta afinidad a la serotonina (en particular 5-HT2A y 5 HT2C), a la histamina H1, a los receptores muscarínicos (M1-M4), a la dopamina (D2 y D1) y a los receptores α-1 adrenérgicos. Por tanto, el antagonismo o interacción con uno solo de estos receptores puede producir incremento de peso.21 Otra evidencia sugiere que la administración crónica de algunos antipsicóticos de segunda generación incrementa las concentraciones de leptina como producto de la obesidad, produciendo aumento de peso.13
El género puede ser un factor porque un estudio realizado por Essock y colaboradores22 en 2003 y otro realizado por Laboratorios Lilly mostraron diferencias entre géneros. Por ejemplo, en el segundo se les dio un tratamiento combinado con olanzapina y fluoxetina a mujeres con bajo índice de masa corporal, al aumentar la dosis de fluoxetina habían ganado peso. Esto sugiere que las mujeres corren un riesgo especial al recibir clozapina y olanzapina, tal vez especialmente cuando se combinan con otros psicotrópicos.23,24
El exceso de peso aumenta el riesgo de hiper- tensión, de enfermedad cardiaca coronaria, de accidente cerebrovascular isquémico, de intolerancia a la glucosa, de diabetes mellitus, de dislipidemia, de problemas respiratorios, de artrosis, de problemas hepáticos y de ciertos tipos de cáncer.20
Muchas clases de los receptores específicos de estos fármacos son responsables de su pro-pensión a incrementar el peso.21 Se cree que el hambre y la saciedad pueden ser alteradas en personas que toman antipsicóticos de segunda generación, debido a las afinidades de unión de estos fármacos a la serotonina, la norepinefrina, la dopamina y los receptores de la histamina H1 en particular.7 Todos estos receptores se han implicado en el control de peso corporal.7 Es decir, existe incremento del apetito provocado por el bloqueo de los receptores histaminérgicos H1 en los centros del hambre en el hipotálamo y por el bloqueo serotoninérgico 5-HT2C (Figura 1).13,21
Figura 1 Diagrama de acontecimiento propuesto para explicar algunos efectos metabólicos (aumento de peso, resistencia a la insulina y diabetes mellitus).de los antipsicóticos de segunda generación
Por lo anterior, el control del peso corporal es esencial en pacientes con enfermedades menta- les, sobre todo si reciben como tratamiento ALGÚN antipsicótico de segunda generación.
Resistencia a la insulina
El aumento de peso, específicamente la obesidad, se relaciona estrechamente con la resistencia a la insulina.13,25 Ésta parece deberse a la producción de productos biológicos por el adipocito, como leptina, ácidos grasos libres, adiponectina, factor de necrosis tumoral y resistina, éstos modulan la secreción de insulina y la sensibilidad a la misma, de manera que el aumento en la producción de estas sustancias demanda el incremento en la secreción de esta hormona.13
Sin embargo, diferentes estudios han demostrado cómo los antipsicóticos de segunda generación producen resistencia a la insulina independiente- mente del grado de obesidad. Por ejemplo, existe evidencia que sugiere que la olanzapina puede afectar la sensibilidad a la insulina, en ausencia de cambios en la adiposidad.25,26
También se ha postulado que la supresión colinérgica influye en la secreción de insulina por una acción directa sobre el páncreas, gracias al antagonismo de los receptores muscarínicos M3 postsinápticos.26 Los receptores M3 postsinápticos están localizados en las células beta, de esta manera, el bloqueo de estos receptores puede conducir a la disminución directa de la secreción de la insulina (Figura 1).13
Debido al papel del sistema nervioso autónomo en el control del metabolismo de la glucosa en el hígado, se cree que la interrupción de las vías de regulación simpática y parasimpática deteriora la regulación de la glucosa. 26 La olanzapina y la clozpaina son potentes antagonistas muscarínicos no selectivos y, por tanto, podrían actuar a través de esta vía.27 Es probable que el sistema nervioso central juegue un papel importante en la aparición de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en los pacientes tratados con ciertos fármacos antipsicóticos atípicos.26 Debido a que en un estudio con ratas se observó que la exposición aguda de olanzapina en el sistema nervioso central induce la activación de AMPK hipotalámico y resistencia a la insulina hepática, este estudio sugiere un sitio hipotalámico de acción para el descontrol metabólico.21,25
El hipotálamo se ha implicado en la homeostasia de la glucosa, junto con hormonas circulantes y, en concreto, el núcleo arcuato.7 Un sitio probable de la acción de los efectos nocivos de la olanzapina en la homeostasia de la glucosa se encuentra en el arco arcuato, porque varios receptores para los que la olanzapina tiene afinidad se expresan en esta área hipotalámica.25 El apoyo a la idea es mediante su administración periférica en ratones, porque se ha visto que es capaz de inducir la fosforilación de AMP hipotálamica activada por la proteína cinasa (AMPK), cuya activación se ha relacionado con incremento en la expresión de neuropéptido NPY/AgRP. Éstos se han implicado en el control de la homeostasia de la glucosa y, más específicamente, en la regulación de la sensibilidad hepática a la insulina.7,8 En un estudio con ratas se mostró que la infusión aguda de olanzpaina por vía intravenosa o intracerebroventricular induce resistencia a la insulina hepática, acompañada por la activación del AMPK hipotálamo y el aumento de expresión de NPY y AgRP.25
Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para poder explicar con exactitud los mecanismos moleculares que provocan estos efectos farmacológicos.
Diabetes
Los trastornos psiquiátricos pueden ser un factor de riesgo de diabetes, así como el consumo de antipsicóticos. De igual forma, es una de las enfermedades crónicas más demandantes y se relaciona con mayor frecuencia con varios trastornos psiquiátricos.7,8 Los informes de casos y análisis retrospectivos sugieren que los antipsicóticos de segunda generación se asocian con aumento significativo en la concentración de glucosa en ayunas. Esta hiperglucemia puede provocar diabetes tipo 2, acidosis metabólica o cetosis. La mayoría de los casos nuevos de diabetes tipo 2 se producen en los primeros seis meses de tratamiento con antipsicóticos de segunda generación.8
Estudios adicionales han encontrado que la prevalencia de la diabetes y la obesidad es dos a cuatro veces mayor en personas con esquizofrenia que en la población general, las estimaciones globales de prevalencia de diabetes entre los pacientes con esquizofrenia son de 16 a 25%.8 Los grandes estudios de cohortes retrospectivos han reportado aumento del riesgo de diabetes en pacientes tratados con clozapina u olanzapina en comparación con pacientes que no recibieron el tratamiento con antipsicóticos de segunda generación.7,11
Los pacientes tratados con olanzapina y clozapina tienen concentraciones elevadas de insulina en ayunas y posprandiales, incluso después de ajustar el peso corporal.7,11 Jano y su grupo,28 en 2008, encontraron in vitro que las concentraciones bajas de olanzapina y clozapina (ambos antagonistas muscarínicos) inhibieron la secreción colinérgica de insulina mediante el bloqueo del receptor muscarínico M3. La risperidona y la ziprasidona no tuvieron tales efectos. Estos hallazgos sugieren un papel añadido a la actividad anticolinérgica potente como un factor que contribuye a la aparición de diabetes.8
En el estudio de Crump y su grupo, efectuado en 2007, se encontró mayor riesgo de diagnóstico de diabetes posterior al diagnóstico de esquizofrenia en hombres y en mujeres.19 En un metanálisis de la asociación de la incidencia de diabetes entre los pacientes tratados con antip-sicóticos atípicos se observó que la clozapina y la olanzapina se asociaron con mayor riesgo, mientras que la risperidona y la quetiapina no se relacionaron con ningún riesgo.29
En cuanto a la relación de la administración de antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia y diabetes mellitus, Lambert y su grupo, en 2015, encontraron que los pacientes que iniciaron tratamiento con antipsicóticos de segunda generación por primera vez y a los que se les recetó olanzapina, risperidona, quetiapina o clozapina tuvieron mayor riesgo de diabetes contra los que tomaron haloperidol.19
Por lo anterior, es necesario asegurar que los pacientes que reciben antipsicóticos de segunda generación sean examinados a tiempo para evitar el riesgo de diabetes, a pesar del grado de adiposidad.
Dislipidemias
Otra consecuencia relacionada con la administración de antipsicóticos de segunda generación es su efecto en los lípidos séricos. La evidencia sugiere que los cambios en los lípidos séricos son concordantes con los cambios en el peso corporal. La clozapina y la olanzapina, que producen la mayor ganancia de peso, se asocian con los mayores aumentos en el colesterol total, colesterol LDL y los triglicéridos y colesterol HDL disminuido. El aripiprazol y la ziprasidona, que se relacionan con la menor ganancia de peso, no parecen vincularse con empeoramiento de los lípidos séricos.7
Se han investigado los efectos de la quetiapina, la olanzapina, la risperidona y la clozapina en las concentraciones de leptina y triglicéridos, así como en el peso. A las seis semanas, la olanzapina y la clozapina produjeron marcado aumento en los triglicéridos séricos y en las concentraciones de leptina, los aumentos fueron modestos en los pacientes tratados con quetiapina y fueron mínimos en los que recibieron risperidona.11,14
En otro estudio se encontró que la clozapina y la olanzapina se relacionaron con aumento en las concentraciones de colesterol y triglicéridos en la etapa final de un tratamiento de ocho semanas en pacientes con primer episodio de esquizofrenia.11 En el ensayo CATIE, la olanzapina se asoció con mayores y significativos efectos adversos en los lípidos, mientras que la ziprasidona es el ÚNICO antipsicótico relacionado con mejoría en estos cambios metabólicos.11,17
En el ensayo CATIE los pacientes tratados con olanzapina mostraron mayores incrementos de colesterol total y de triglicéridos. La risperidona mostró disminución de los triglicéridos y de colesterol total. La quetiapina mostró triglicéridos y colesterol total normales y la ziprasidona demostró disminución de los triglicéridos y de colesterol total.8,29
Hipertrigliceridemias
La mayor parte de los estudios de los efectos antipsicóticos en el perfil lipídico se han centrado en los valores de triglicéridos en ayunas, debido a su relación entre el síndrome metabólico y la sensibilidad a la insulina.17 En un análisis que exploró los cambios en los triglicéridos posprandiales en la fase 1 del ensayo CATIE se encontró mayor aumento en las concentraciones de triglicéridos posprandiales en los pacientes asignados a quetiapina y olanzapina, mientras que los pacientes con ziprasidona no mostraron cambios y en los sujetos expuestos a risperidona y perfenazina se observó disminución.17
Existe evidencia de que los antipsicóticos, como la clozapina y la olanzapina, elevan las concentraciones de triglicéridos, porque se ha observado aumento rápido de los triglicéridos al iniciar el tratamiento y descenso rápido al suspenderlo.13 Debido a la falta de una explicación fisiopatológica, se ha propuesto la existencia de un receptor X que no se ha identificado en el tejido adiposo, hígado, músculo esquelético y cerebro, que puede ser bloqueado por el antipsicótico de segunda generación. Esto podría explicar por qué estos fármacos elevan rápidamente las concentraciones de triglicéridos y su disminución tras la suspensión.13
Hay evidencia de los efectos perjudiciales de los antipsicóticos de segunda generación en la lipólisis.30,31 El efecto que causan es a través de la reducción de la lipasa sensible a hormonas y por el aumento de la expresión del ácido graso sintasa, que favorece la lipogénesis y la hipertrofia del adipocito.21 Asimismo, Yang y su grupo32 identificaron la sobreexpresión de un factor de transcripción implicado en la regulación de la homeostasia de los lípidos (proteína de unión reguladora de esteroles [SREBP]-1), éste es un posible mecanismo de la olanzapina sobre la adipogénesis (sobre la ácido graso sintasa y la sobreexpresión de adiponectina) en preadipocitos.21,33-35
Por lo anterior es primordial que todo paciente en tratamiento con antipsicóticos de segunda generación se someta a control o seguimiento metabólico.
Control metabólico o seguimiento de pacientes
El seguimiento metabólico se ha reiterado varias veces en consensos y guías clínicas. La mayor parte de éstas afirman que el psiquiatra y otros médicos relacionados con los servicios de salud mental deben obtener datos bioquímicos del paciente y luego vigilarlos a lo largo del tratamiento.7,10,11
Los parámetros que deben registrarse son:
Antecedentes personales y familiares de diabetes mellitus, obesidad, dislipidemia, hipertensión o enfermedades cardiovasculares.
Peso, altura, índice de masa corporal.
Circunferencia de la cintura.
Presión arterial.
Glucosa plasmática en ayunas.
Perfil lipídico (colesterol total, colesterol- LDL, colesterol-HDL y triglicéridos).
El aumento del índice de masa corporal en un paciente con peso normal o con sobrepeso debe considerar alguna intervención, en la que puede incluirse asesoramiento nutricional (para el paciente o familiar o la persona a cargo de la alimentación), el inicio de un programa de ejercicio personal, la administración de medicamentos que promueven la pérdida de peso o cambio en la medicación a otro asociado con menor resigo metabólico o aumento de peso.7,11 La Asociación Americana de Diabetes sugiere que el aumento de peso mayor o igual a 5% puede requerir cambio a otro antipsicótico.7
El patrón de referencia de vigilancia lo han establecido varios autores y organizaciones. Por ejemplo, en la Conferencia para el Desarrollo del Consenso de los medicamentos antipsicóticos, la obesidad y la diabetes, la Asociación Americana de Diabetes, la Asociación Americana de Psiquiatría, la Asociación Americana de Endocrinología Clínica de la Asociación del Estudio de la Obesidad de Norteamérica elaboraron un protocolo de seguimiento que resume las acciones a seguir para el control metabólico de los pacientes que reciben antipsicóticos de segunda generación (Cuadro 3).7,8,15
Cuadro 3 Protocolo de seguimiento de pacientes en tratamiento con antipsicóticos de segunda generación7
| Primera vez | 4 semanas | 8 semanas | 12 semanas | Trimestral | Anual | Cada 5 años | |
| Antecedentes heredo-familiares y personales no patológicos | ✓ | ✓ | |||||
| Peso/IMC | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ||
| Circunferencia de cintura | ✓ | ✓ | |||||
| Presión arterial | ✓ | ✓ | ✓ | ||||
| Glucosa en ayunas | ✓ | ✓ | ✓ | ||||
| Perfil de lípidos en ayunas | ✓ | ✓ | ✓ |
Tomado de la referencia 7.
Las alteraciones en la ingesta y gasto de energía son contribuyentes al aumento del peso en la población psiquiátrica y debido a que estos procesos se ven alterados por el tratamiento con antipsicóticos de segunda generación es importante la intervención nutricia en este tipo de pacientes,7 por lo que se ha recomendado reducir el consumo de grasas saturadas e incrementar el consumo de fibra y de actividad física.10
La Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos exige que todos los fabricantes de antipsicóticos atípicos incluyan en las etiquetas de sus productos una advertencia de los riesgos de hiperglucemia y diabetes, para poder evitar o disminuir los efectos de los antipsicóticos de segunda generación.36
Estas intervenciones son necesarias para asegurar la calidad de la atención de un paciente de salud mental, así como para evitar y disminuir los efectos metabólicos adversos que causan los antipsicóticos atípicos o de segunda generación.7,29
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
Los antipsicóticos de segunda generación, además de disminuir los riesgos extrapiramidales, conducen a efectos secundarios metabólicos importantes, como síndrome metabólico, aumento de peso, resistencia a la insulina, diabetes y alteración en el perfil de lípidos; mismos que, a largo plazo y sin tratamiento o seguimiento oportuno, son factores de riesgo de algún tipo de enfermedad cardiovascular. Todos los riesgos metabólicos relacionados con los antipsicóticos de segunda generación deben tomarse en cuenta por los psiquiatras y los especialistas en enfermedades mentales para poder elegir algún tratamiento. De igual forma, deben revisar los antecedentes patológicos familiares y personales, así como los datos antropométricos y bioquímicos.
El tipo de intervención para pacientes con tratamiento con antipsicóticos de segunda generación debe ser interdisciplinario, que incluya la consulta con un nutriólogo, médico internista e incluso endocrinólogo, para asegurar que no exista algún factor de riesgo y, en caso de haberlo o de que ocurra algún efecto secundario, determinar el tratamiento y la orientación oportuna.
A pesar de los riesgos de salud implicados con los antipsicóticos de segunda generación, es importante tomar en cuenta que los pacientes con trastornos mentales pueden hacer malas elecciones alimenticias y, por tanto, llevar a cabo dietas deficientes además de tener una vida sedentaria. Estos factores son un área de investigación para los nutriólogos, pues podrían hacerse diversos estudios, por ejemplo, alguno que demuestre que llevar una intervención nutricia adecuada puede reducir los efectos de los antipsicóticos de segunda generación. De igual manera, el conocimiento de los mecanismos de acción de los antipsicóticos de segunda gene- ración en los efectos secundarios metabólicos que ocasionan aún no son del todo conocidos y evidenciados, por tanto, también es un área de futura investigación.
Por último, la mayor parte de los estudios de estos efectos secundarios metabólicos se han realizado en países europeos y norteamericanos, por lo que sería interesante comparar sus resultados con estudios realizados en paíseslatinoamericanos y, en específico, determinar los efectos metabólicos de los antipsicóticos de segunda generación en población mexicana.
