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ANTECEDENTES
El conocimiento de la respuesta inmunológica y molecular durante la sepsis ha progresado desde el modelo inicial de hiperinflamación creado entre 1980 y 1990. En 2014 Gómez y su grupo demostraron que el proceso de respuesta inflamatoria sistémica y la respuesta compensatoria antiinflamatoria son interdependientes en el curso de la sepsis,1 tal como se menciona en la nueva definición de sepsis: respuesta anómala de la homeostasia con disfunción orgánica a consecuencia de factores de un patógeno y del hospedero,2 eliminándose el criterio de respuesta inflamatoria sistémica con un solo componente.
Ante una respuesta inflamatoria descontrolada en conjunto con respuesta antiinflamatoria, se ha propuesto el índice neutrófilo/linfocito como marcador de diferentes padecimientos, iniciado a finales del siglo pasado como predictor en apendicitis3 y retomado a inicio de este siglo para predecir la respuesta a tratamiento y mortalidad de pacientes con cáncer (principalmente colorrectal, de páncreas, renal y mesotelioma).4 También se ha propuesto como marcador inflamatorio para el pronóstico de enfermedades cardiovasculares debido a su relación con diabetes, resistencia a insulina evaluada mediante HOMA-IR (homeostasis model assessment of insuline resistence), hipertensión arterial, hiperlipidemia y disfunción endotelial mediante cociente albúmina/creatinina urinaria.5,6 Por ello se ha tomado como marcador de sepsis y se ha encontrado que éste se incrementa en bacteriemia y que predice no sólo mortalidad con mayor sensibilidad y especificidad que otros marcadores, como la cuenta total de leucocitos o neutrófilos, sino la bacteriemia previa a su confirmación.7 Sin embargo, aún no se ha determinado un punto de corte para población mexicana, ni asociación con neumonía.
Se consideraba que la neumonía viral era menos severa comparada con las bacterianas; sin embargo, posterior a la pandemia de 2009 de influenza A H1N1 el paradigma cambió porque la mayoría de estos pacientes progresaron a síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) que fue la causa más común de muerte.8 El virus de influenza A pertenece a la familia de Orthomyxoviridae, conformado por proteína polimerasa (PB1), proteína polimerasa B2 (PB2), proteína polimerasa A (PA), hemaglutinina (HA), proteína de la nucleocápside (NP), 9 subgrupos neuraminidasa (NA), proteína matriz (M1, M2) y proteínas no estructurales NS1 que favorecen la replicación viral antes de ser detectado por el sistema inmunológico y evita la liberación de citocinas proinflamatorias, la proteína NS2 acelera la producción viral debido a que participa en el transporte de las moléculas virales recién sintetizadas,9 y los antígenos internos (proteínas M1 y NP).
Se transmite a través de gotas de saliva, al ser inhaladas depositan un inóculo en el epitelio de las vías respiratorias, comenzando a replicarse y diseminarse. Una vez instaurada la infección, causa la descamación de las células ciliadas y las secretoras de moco, la multiplicación viral lleva a la lisis de estas células con la liberación de antígenos que inician una respuesta inflamatoria y favorecen la colonización de bacterias, como S. aureus, S. pneumoniae y H. influenzae que pueden producir neumonía.
Debido a la evolución de la neumonía por el virus de influenza A hacia la gravedad y SIRA, la tasa de complicaciones, días de estancia intrahospitalaria y mortalidad elevada, su identificación temprana es trascendente para iniciar el tratamiento oportuno. Ya están aprobadas escalas de valoración de severidad para todo paciente con neumonía por parte de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas en conjunto con la Sociedad Americana del Tórax, tales son el PSI (índice de severidad en neumonía), CURB 65, SMART COP o APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation). Sin embargo, para el cálculo de ellas se utilizan diversas variables, incluidos datos analíticos y radiológicos, por lo que es preciso identificar un marcador accesible y económico. Esta investigación intenta demostrar la relevancia del índice neutrófilo/linfocito como marcador de morbilidad y mortalidad en los pacientes con este tipo de neumonía.
MATERIAL Y MÉTODO
Estudio de casos y controles, observacional, analítico, transversal, retrospectivo y retrolectivo, previamente autorizado por el comité de ética con número de registro de 2080101616, en el que se recolectaron pacientes con neumonía por influenza que padecieron neumonía aguda grave, pertenecientes al Hospital General Ticomán y Hospital General Dr. Enrique Cabrera de la Secretaría de Salud de la Ciudad de México en el periodo comprendido de 2009 a 2017. Cada paciente tenía confirmanda la neumonía por virus de influenza mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR). A todos los pacientes se les calculó escala de APACHE II, SMART COP e INL, se determinaron los días de estancia hospitalaria, desenlace durante hospitalización (muerte/vivo), así como las comorbilidades en cada paciente.
Los criterios de inclusión fueron: pacientes de uno y otro género, mayores de 18 años; pacientes que tuvieron neumonía aguda grave por virus de influenza; estudios de laboratorio requeridos para el INL. El criterio de no inclusión fue tener PCR negativa. El criterio de exclusión fue tener datos insuficientes.
Cálculo de tamaño de muestra:
Donde:
α=0.05
Zα=1.96
Zβ=0.20
d (valor no nulo de las diferencias en proporciones) = 0.2 (20%)
p (promedio ponderado entre proporción de casos y controles expuestos) = 16%
r (razón entre el número de controles y el caso) = 1
Análisis estadístico
Se determinó supervivencia mediante Kaplan y Meier, se utilizó estadística univariada para determinar la asociación entre el INL mayor o menor a 7 con la mortalidad, ésta con valor de APACHE II, SMART COP, requerimiento de ventilación mecánica y comorbilidades mediante χ2 para las variables cualitativas nominales y U de Mann-Whitney para las cualitativas ordinales. Por medio de coeficiente de correlación de Spearman se estimó la correlación entre APACHE II, SMART COP y el INL. La asociación también se evaluó por medio de razón de momios. Todos los cálculos se realizaron manualmente y se corroboraron por medio del paquete estadístico SPSS edición 20 en español. Un valor de p menor de 0.05 se consideró estadísticamente significativo con poder estadístico (1-β) de 80%.
RESULTADOS
Se incluyeron 69 pacientes, con distribución no normal (curtosis de 13.884, asimetría de 3.64), con mediana de edad de 38 ± 14.8 años, de los que 45.5% eran mujeres. La población se dividió de acuerdo con el INL menor o mayor de 7, que corresponde a la mediana obtenida, sin diferencia estadística en edad y sexo (Cuadro 1).
Cuadro 1 Tabla demográfica
| Variable | INL < 7, n = 35 (%) | IC95% | INL > 7, n = 34 (%) | IC95% | p |
|---|---|---|---|---|---|
| Mujer, n (%) | 15 (42.9) | 18 (53.9) | 0.4 | ||
| Hombre, n (%) | 20 (57.1) | 16 (47.1) | 0.4 | ||
| Edad (años) | 38 ± 14.8 | 37.6-44.7 | 37 ± 14.4 | 19-89 | 0.5205 |
| INL* | 3 ± 1.67 | 1.18-6.85 | 13.5 ± 13 | 7-75 |
INL: índice neutrófilo linfocito; IC95%: intervalo de confianza a 95%.
En promedio 34.7% (n = 26) de los pacientes fallecieron. Se calculó el APACHE II, donde 14 pacientes (20.3%) resultaron con riesgo de mortalidad bajo, 22 (31.9%) con riesgo moderado, 11 (15.9%) con riesgo alto y uno (1.4%) muy alto, con promedio de 14.22 ± 6.89. El SMART COP resultó con 17 pacientes para riesgo de asistencia mecánica o vasopresores bajo (24.6%), 21 con moderado (30.4%), 24 con alto (34.8%) y 7 con riesgo muy alto (10.1%), con promedio de 4.18 ± 2.02.
La supervivencia en pacientes con INL mayor de 7 fue de siete días (IC95% 3.62 a 10.37) y para aquéllos con INL menor de 7, de 10 días (IC95 5.5 a 14.48) con p = 0.212 (Figura 1).
Se determinó la asociación mediante χ2 entre las diferentes comorbilidades y la elevación del INL, en los pacientes con obesidad se obtuvo 0.37 (p = 0.7952, IC95 0.68 a 0.88), con diabetes 0.96 (p = 0.0025, IC95% 0.00 a 0.052), con hipertensión arterial sistémica 0.97 (p = 0.0014, IC95% 0.00 a 0.052), con enfermedad cardiovascular de 0.976 (p = 0.0009, IC95% 0.00 a 0.52) y tabaquismo 0.78 (p = 0.078, IC95% 0.02 a 0.16). Cuadro 2
Cuadro 2 Asociación entre síndrome metabólico y aumento del índice neutrófilo/linfocito
| Comorbilidad | χ2 | p | IC95% |
|---|---|---|---|
| Obesidad | 0.37 | 0.7952 | 0.68-0.88 |
| Diabetes | 0.96 | 0.0025 | 0.00-0.052 |
| Hipertensión arterial | 0.97 | 0.0014 | 0.00-0.052 |
| Enfermedad cardiovascular | 0.97 | 0.0009 | 0.00-0.052 |
| Tabaquismo | 0.78 | 0.078 | 0.02-0.16 |
IC95%: intervalo de confianza a 95%.
Se realizó coeficiente de correlación de Spearman entre la escala de APACHE II con el INL, se encontró Rho de Spearman de 0.4295, con p = 0.0002 e IC95% 0.00 a 0.063 (Figura 2).
Para comparar la mortalidad con la elevación del INL se realizó RM y no se encontró asociación significativa con valor de 0.174 (p = 0.533, IC95% 0.274 a 2.0). Hubo asociación significativa con la elevación del INL y componentes del síndrome metabólico en pacientes vivos pero al determinar RM para mortalidad, el valor fue de 1.830 (p = 0.176, IC95% 0.264 a 1.66), sin asociación significativa.
DISCUSIÓN Y PERSPECTIVAS
Existe asociación entre el INL y síndrome metabólico representado con diabetes, hipertensión arterial sistémica y cardiopatía en pacientes vivos, así como correlación positiva con la escala APACHE II. Además, en nuestra población el punto de corte se desplazó cuatro puntos en relación con lo aceptado para otras poblaciones. No encontramos asociación entre el INL y la mortalidad en pacientes con neumonía tipo influenza, tampoco se demostró asociación entre el INL y la mortalidad en pacientes con síndrome metabólico.
Este incremento es representación de la exposición continua a un estado inflamatorio sistémico al que está sometida nuestra población en el síndrome metabólico en donde hay proteínas de fase aguda circulantes, así como citocinas activas, incluida la proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral alfa e interleucinas, además de infiltración aumentada de macrófagos y linfocitos. Se han realizado estudios en los que se encontró mayor prevalencia de síndrome metabólico en hispanos/latinos.10 Al igual que en otros estudios en donde se ha encontrado asociación entre el INL con algunos componentes del síndrome metabólico y daño endotelial, con base en nuestras conclusiones, proponemos que el INL puede predecir daño endotelial al ser una representación del fenómeno proinflamatorio y la respuesta contrarreguladora.
Entonces, ¿por qué no encontramos mortalidad asociada en los resultados de nuestro estudio? Sugerimos dos posibles hipótesis: 1) las cepas de influenza A, en particular H1N1, desencadenan en las células de los alvéolos la producción de moléculas HLA-G, demostrado en los estudios del grupo de Riteau, del Instituto Nacional de Investigación Agronómica de Jouy-en-Josas en Versalles, que confiere un estado de inhibición inmunitaria al suprimir la citólisis de las células natural killer y a los linfocitos T citotóxicos. Esto explicaría la elevada mortalidad de la cepa, como lo muestra la supervivencia en toda la población estudiada de siete días y que el INL no resultara elevado debido a la variación a favor de sustancias contrarreguladoras de la inflamación. 2) Este índice está relacionado con infecciones de tipo bacteriano, debido a la respuesta inflamatoria para eliminar el agente infeccioso y no las infecciones de origen viral. Por esta razón podría usarse para el diagnóstico diferencial en neumonía, permitiría dar tratamiento oportuno en las infecciones virales que evolucionan rápidamente a síndrome de insuficiencia respiratoria aguda y evitaría la administración inapropiada de antibióticos que predisponen a complicaciones intrahospitalarias y riesgo de resistencia bacteriana. 3) Muchos estudios de la bibliografía médica reportan un número de pacientes mayor al que analizamos en este estudio, y lejos de lo que pudiera suponerse como ventaja, un número superlativo de pacientes expone a cometer un error alfa, que implica aceptar asociaciones con p significativa como un artificio matemático.
Ante nuestros resultados proponemos estudios de casos y controles para identificar asociación entre marcadores de daño endotelial con el INL, así como estudios transversales para pruebas diagnósticas y determinar si el INL puede utilizarse como marcador de daño endotelial y de sepsis concomitante con proceso infeccioso bacteriano.
