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ANTECEDENTES
Existen pocos estudios de las contribuciones de los antioxidantes no vitamínicos en la terapia de pacientes con asma. El número de personas diagnosticadas con asma ha venido creciendo en los últimos años, convirtiéndose en un problema de salud en todo el mundo.1 En la actualidad, existen diversas opiniones de la elevada incidencia de este padecimiento. Por un lado, hay quien argumenta que esto se debe al cambio en el estilo de vida que se tiene. Por ejemplo, respecto a los hábitos alimenticios, el consumo de alimentos ricos en antioxidantes es muy escaso, principalmente de frutas y verduras.2-6 Aunado a estos cambios, está el sedentarismo,7 la contaminación y exposición a los rayos ultravioleta, que son factores que promueven el estrés oxidativo, y también aspectos genéticos.8 Por otro lado, hay autores que afirman que el cambio en la dieta no tiene relación alguna en esta epidemia, incluso, hay quienes postulan que una dieta alta en antioxidantes está vinculada negativamente con el asma.9 Existen reportes que indican que los valores elevados de estos compuestos favorecen la aparición o complicación de otras enfermedades como el cáncer.10 Este trabajo se realizó con el propósito de comentar la administración de antioxidantes en pacientes con asma.
Estrés oxidativo
El estrés oxidativo es el desequilibrio en el que predominan las especies reactivas de oxígeno sobre los antioxidantes (Figura 1) y está estrechamente relacionado con la respuesta inflamatoria.
Durante la inflamación de vías aéreas ocurre activación de las células T cooperadoras (Th2) con la liberación de algunas interleucinas, como IL-1β, IL-4, IL-5 e IL-6, así como del factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α), y que contribuye a la secreción de moco e hipersensibilización de las vías aéreas, al reclutamiento de eosinófilos y generación de especies reactivas de oxígeno. Todo esto se relaciona con la producción de IgE.11,12
Los radicales libres son productos del metabolismo celular.13,14 Estas especies químicas tienen un electrón desapareado en sus orbitales externos, por lo que son altamente inestables y al reaccionar con moléculas del organismo causan daño celular. Las especies reactivas de oxígeno pueden ser o no radicales libres, algunas son intermediarios de radicales libres. Durante la respuesta inflamatoria se producen anión superóxido (O2•-) y peróxido de hidrógeno (H2O2), que mediante la reacción de Fenton forma el radical hidroxilo (•OH), además, el H2O2 puede formar ácido hipocloroso (HOCl).15,16 Con el O2•- y el óxido nítrico (NO)10,17 puede formarse peroxinitrito ONO2-, que puede formar el anión radical carbonato (CO3•-) al reaccionar con el CO2 del organismo, todo esto hablando en condiciones fisiológicas.15,16 Muchas de estas reacciones usan como catalizadores a los metales Fe y Cu, principalmente.18 Se ha propuesto que las personas con asma tienen deficiencia importante de antioxidantes, lo que en conjunto con el estrés oxidativo conduce a mal funcionamiento de los pulmones. Estos últimos son susceptibles a daños generados por las especies reactivas de oxígeno de origen exógeno provenientes de la contaminación y de fumar y de origen endógeno producidas por neutrófilos, eosinófilos y macrófagos19 con la consecuente liberación de citocinas Th2 (IL-5, IL-9, IL-13).20 Las especies reactivas de oxígeno pueden reaccionar con los lípidos de la membrana celular, produciendo peroxidación de lípidos. El malonaldehído y el 4-hidroxinonenal (4-HNE), entre otros, son productos de esta oxidación, lo que se relaciona con daño oxidativo. Asimismo, también pueden producirse cambios importantes en las estructuras terciarias de las proteínas y en el ADN, que terminan generando cambios que alteran el funcionamiento celular. En condiciones extremas de estrés oxidativo, se dificulta el funcionamiento mitocondrial y hay disminución en el aporte de energía (ATP).21 Los sistemas antioxidantes endógenos y exógenos tienen como función prevenir el daño celular inhibiendo las especies reactivas de oxígeno.
Antioxidantes endógenos
En el cuerpo existen diferentes maneras para contrarrestar el posible efecto negativo de las especies reactivas de oxígeno y las especies reactivas de nitrógeno22,23 mediante sistemas endógenos, entre ellos están los sistemas enzimáticos de la superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GSH-Px) y catalasa (CAT).17,18,24-27 El mecanismo de acción del complejo enzimático SOD se ilustra en la Figura 2.
Editada de Havsteen.29
Figura 2 Mecanismo de acción del complejo enzimático superóxido dismutasa para metabolizar el O2•-, generando H2O2 propuesto por Tainer.28
Existen tres isoformas de la SOD ya caracterizadas, éstas son la CuZn-SOD (SOD1), que se encuentra en el citoplasma y que usa como cofactor el Cu y el Zn; Mn-SOD (SOD2), que se localiza en la mitocondria, y la SOD3, localizada en el espacio extracelular. En conjunto, este sistema resulta decisivo para eliminar el O2•- que existe en exceso.30 Por ejemplo, durante la respuesta inflamatoria este complejo enzimático convierte el O2•- en oxígeno molecular (O2) y H2O2 (Figura 2), que puede ser reducido a H2O y O2 por el complejo enzimático (CAT) o el GSH-px. Éste también es capaz de reducir peróxidos orgánicos. De este último complejo se conocen cinco isoenzimas, de la GSH-Px1 a la GSH-Px5, todas actúan sobre diferentes sustratos y aunque participan en la eliminación del H2O2, no tienen el papel principal en esta reacción, que es ejecutado de manera eficiente por el complejo CAT, exhibiendo gran capacidad para metabolizar una elevada cantidad del peróxido (Figura 3).31
Figura 3 Síntesis de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y acción de los sistemas antioxidantes endógenos para metabolizarlas. Editada de Burton.17
Los mecanismos endógenos que trabajan como respuesta al estrés oxidativo se complementan con los de origen exógeno, que pueden ser vitamínicos o no vitamínicos y que se obtienen a través de la dieta.
Entre los de origen exógeno es interesante dedicar un espacio a la ozonoterapia. A pesar de que el ozono (O3) es considerado un contaminante del medio ambiente y que la exposición prolongada a este gas triatómico puede agravar de manera importante los síntomas del asma, incluso, causar este padecimiento respiratorio,32 también parece ofrecer una alternativa para tratar el estrés oxidativo al ser administrado por la vía y dosis adecuadas33,34 en pacientes que padecen asma u otras enfermedades inflamatorias, entre ellas las enfermedades autoinmunitarias. Uno de los aspectos en que se sustenta su administración en pacientes con asma es una acción inmunomoduladora,35,36 pues el ozono disminuye los valores de IgE en modelos animales y favorece el metabolismo del oxígeno mediante el ciclo de Krebs,34 lo que conduce a la generación de NADH2 y NADPH2, que son importantes para restaurar los sistemas oxidantes y la generación de ATP; además, promueve la activación de los sistemas enzimáticos antioxidantes endógenos, la SOD, CAT y GSH-px.37 La acción más destacada de la ozonoterapia es la activación de sistemas antioxidantes y respecto a este tema existe un estudio experimental reciente32 en el que se evaluó el daño celular oxidativo y la actividad antioxidante en ratones sanos y asmáticos después de exponerlos a una dosis de ozono de 2 ppm durante 3 h en un periodo de 21 días. En el grupo de ratones con asma se encontraron valores muy elevados de 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), compuesto que está relacionado con la peroxidación de lípidos, clara señal de la existencia de estrés oxidativo grave; en cambio, este valor fue apenas perceptible en ratones no asmáticos.
Durante el tratamiento con ozono, el número de células totales, eosinófilos, linfocitos y macrófagos disminuyó de manera importante en el modelo de ratones asmáticos y en el de no asmáticos. En cuanto a la actividad antioxidante, se observó que ésta fue mayor en ratones asmáticos que en ratones no asmáticos, pues se encontraron elevados los valores de Nrf-2 (factor nuclear eritroide-2), que es un factor de transcripción regulador de la resistencia celular a los oxidantes;38,39 aunado a esto, se obtuvieron valores incrementados de la GST, por primera vez vigilados después de la exposición al ozono; caso contrario a lo que observaron Comhair y colaboradores,40 quienes indujeron una crisis asmática en personas tras la exposición a un antígeno y los pacientes mostraron actividad antioxidante de la SOD disminuida. Si bien es cierto que son dos estudios experimentales diferentes, lo destacado es la disminución de la SOD durante el ataque asmático, mientras que con la administración de ozono se vio beneficiada la actividad antioxidante de los sistemas endógenos, proyectando así la terapia con ozono como una probable alternativa para el control del asma.
En esta revisión nos concentraremos en los estudios orientados a la evaluación de antioxidantes no vitamínicos, en particular en los derivados polifenólicos.
Alternativas terapéuticas: polifenoles
En los últimos años se ha incrementado el uso de terapias alternativas naturistas para tratar varias enfermedades inflamatorias, así se ha recurrido a plantas medicinales, tomando infusiones o ingiriendo frutas, verduras, vino tinto y alimentos ricos en polifenoles.41-46 Éstos se han estudiado ampliamente debido a sus propiedades antioxidantes, considerándoseles benéficos para la salud en enfermedades cardiovasculares, asma, diabetes y cáncer.47 Un fenol es un grupo hidroxilo (-OH) ligado a un grupo fenilo (Ph-), si un grupo fenilo tiene más de un hidroxilo se le llama polifenol. Los polifenoles son metabolitos secundarios de las plantas y se clasifican químicamente como ácidos fenólicos, flavonoides, lignanos y estilbenos (Figura 4).47,48
Figura 4 Ejemplo representativo de cada uno de los diferentes polifenoles en su clasificación química. Editada de Spencer.48
Flavonoides
Los flavonoides son los polifenoles más abundantes en las plantas; éstos tienen dos grupos fenilo y un heterociclo y se clasifican en flavonas, flavonoles, flavanoles, isoflavonas, antocianinas y flavanonas.48 Los flavonoides tienen como precursor a la fenilalanina29 y han resultado ser interesantes antioxidantes por su cómodo uso en medicina (Figura 5).29 Esto ha llamado poderosamente la atención de los grupos de investigación y de la industria farmacéutica para realizar pruebas biológicas y desarrollar fórmulas farmacéuticas con el fin de comercializarlo como suplemento alimenticio. Se ha reportado su administración en pacientes con cáncer y enfermedades cardiovasculares.49-51
Figura 5 Mecanismo de acción antioxidante de los flavonoides para eliminar radicales libres. Editada de Havsteen.29
También se han aprovechado con éxito las propiedades antioxidantes de estos compuestos en pacientes con padecimientos autoinmunitarios y con asma.52,53 Se ha reportado su administración en asma como alternativo a la terapia farmacológica convencional de la enfermedad.52
Un estudio realizado en poco más de 10,000 adultos en diferentes regiones de Finlandia,54 a quienes se aplicó un cuestionario de su dieta diaria hasta conseguir un historial sobre la alimentación, permitió determinar que los principales flavonoides encontrados en la dieta de esta comunidad eran caemferol, quercetina, mirecetina e isohamnetina, apigenina, luteonina, hesperetina, naringenina y eriodictiol. Se propuso que el consumo de alimentos ricos en flavonoides, en particular quercetina, presente en la manzana, pudiera disminuir la incidencia de asma. Sin embargo, en un estudio similar realizado en Londres, Inglaterra,55 en el que se consideraron algunos flavonoides descritos en el estudio anterior, no se encontró evidencia contundente de los beneficios que trae la ingesta de éstos a través de la dieta. Mientras tanto, en animales sensibilizados con OVA y con una dosis de administración de 8 o 16 mg/kg de quercetina, se observó la reducción importante del número de eosinófilos, así como de las concentraciones de IL-4 e IL-5 en lavado broncoalveolar.56 Sumado a esto, se ha descrito que la quercetina no sólo inhibe satisfactoriamente la liberación de histamina, sino también afecta la producción de citocinas inflamatorias y limita la liberación de infiltrado inflamatorio celular a las vías aéreas.57-60 En este contexto, recientemente, en la Unión Europea se realizó un amplio estudio en 55,000 adultos con límites de edad de 15 hasta 75 años para determinar si el consumo de frutos ricos en antioxidantes, sean vitamínicos o no, reducían la prevalencia del asma. Los resultados encontrados en este estudio no mostraron solidez para afirmar que el consumo de antioxidantes provenientes de la dieta se podía relacionar positivamente con alivio de los síntomas y signos del asma.59 Asimismo, la narirutina, un flavonoide que se puede encontrar en cítricos y que en dosis de 10 mg/kg condujo a la reducción significativa del número de eosinófilos en sangre periférica e IgE, también redujo la liberación de histamina y de IL-4. Esto sugiere su administración como alternativa para contrarrestar el proceso inflamatorio en asma, aun cuando no demostró disminuir la IL-5.61
Continuando con los flavonoides, en otro estudio con dosis administradas de 100 y 200 mg/kg de geraniol en un modelo murino, se observó la disminución de IgE en suero y de citocinas Th2 (IL-4, IL-5 y IL-13), además de disminuir la liberación de infiltrado de eosinófilos, macrófagos y neutrófilos en vías aéreas.(62) Otro estudio demostró que el extracto etanólico de la planta Desmodium molliculum, rica en flavonoides, a una concentración de 500 mg/kg de peso reduce las concentraciones de IgE y la inflamación durante el episodio asmático a un nivel similar al que lo hace la dexametasona (2 mg/kg), probablemente mediante la inhibición de las citocinas IL-4, IL-5, IL-6 e IL-8, entre otros factores inflamatorios; también se encontró que las concentraciones de IgE se reducían notablemente.63 En un estudio de laboratorio se identificaron los flavonoides isoliquiritigenina, 7,4’-dihidroxiflavona (7,4’DHF) y liquiritigenina en la fórmula de medicina herbaria ASHMITM, cuya fuente es Glycyrrhizauralensis. De los tres flavonoides evaluados la 7,4’-DHF resultó ser el flavonoide más potente, con éste se logró la disminución de IL-4 e IL-13 en células de pulmón de ratones tratados con 6.0 μg/día de este flavonoide, mientras que el IFN- γ se vio aumentado; impresiona haber conducido al restablecimiento del equilibrio Th1/Th2.64
La administración de 20 mg/kg de sacuranetina, una flavona, mostró ser eficaz en la disminución de anticuerpos IgE. De manera similar que otros flavonoides, ésta redujo las concentraciones de citocinas Th2 e incluso del factor nuclear NF- κ B de manera similar a la que lo hacen los corticoesteroides.65 Hace poco se realizó un estudio en el que se reportaron resultados alentadores con un extracto de Vitis vinifera L, que es rico en los polifenoles ácido gálico y resveratrol. La inducción de la respuesta inflamatoria en las ratas se llevó a cabo con OVA, además, se comparó con dexametasona, un potente antiinflamatorio. Los mejores resultados se mostraron con la concentración del extracto de 42.5 mg/kg, con la que se consiguió reducir las citocinas IL-1β, IL-4, IL-5, TNF alfa y las concentraciones de LTD4 (leucotrienos D4). Asimismo, se consiguió disminuir los valores de NO e histamina sin lograr ser mejor su efectividad que la mostrada por el corticoesteroide control que se administró a dosis de 2.5 mg/kg. Estos resultados alentadores permiten sugerir nuevos estudios controlados en humanos.57 Por último, en lo que respecta a flavonoides, este año, en un modelo animal se reportó la actividad antiasmática de la baicaleína (10 mg/kg), la wogonina (10 mg/kg) y un extracto de S. baicalensis (200 mg/kg), en la que se han identificado cerca de 60 flavonoides. Se encontró que el número de eosinófilos, linfocitos y macrófagos se redujo notablemente con los tres tratamientos, la baicaleína dio los mejores resultados, es decir, el valor más bajo en cuanto al número total de células generadoras de especies reactivas de oxígeno, comparado con el extracto de S. baicalensis, rico en flavonoides. Resulta interesante este dato pues, aunque la baicaleína se encuentra en el extracto de S. baicalensis, quizás la concentración administrada no sea la misma que la del extracto o tal vez exista un efecto antagónico con el resto de los flavonoides encontrados en ese extracto. Los resultados conseguidos con la baicaleína fueron semejantes a los obtenidos con dexametasona que se administró a dosis de 1.25 mg/kg. Los datos colectados en el estudio condujeron a los autores a concluir que la administración de estos flavonoides pudiera restablecer el equilibrio entre las citocinas Th1 y Th2, porque el perfil de citocinas Th2 predominante en asma es sustituido por uno en el que disminuyen las citocinas de este perfil y aumentan las del Th1, lo que se relaciona con disminución del proceso inflamatorio de las vías aéreas.12
Otros polifenoles
El resveratrol es un estilbeno ampliamente estudiado. Éste se localiza en árboles, cacahuates y en las uvas; existe gran cantidad de trabajos que respaldan su actividad biológica.66-68 En lo que concierne al asma, se sabe que es capaz de reducir las concentraciones de citocinas Th2 y la secreción en mucosas de las vías aéreas.69 Se ha demostrado que la administración del resveratrol (30 mg/kg) en ratones reduce de manera importante las concentraciones de Th2 y IL-4, IL-5, IgE e IgG2a en plasma, lo que favorece el control del asma.69 Se han mostrado efectos favorables del resveratrol con resultados discretos pero que se dirigen a la reducción de la respuesta hiperreactiva en vías aéreas que conlleva a la inflamación.70
El efecto protector del resveratrol, aislado de Vitis amurensis Rupr, quedó de manifiesto en un trabajo realizado en ratones, en el que se administró por vía oral a la concentración de 50 mg/kg, y redujo los valores de IL-6, IL-17, TGF- β (factor de crecimiento transformante beta) y TNF- α.71 En el mismo sentido, otro estudio similar y de reciente ejecución72 en ratones con obesidad aclaró que, además de reducir algunas citocinas inflamatorias, el resveratrol también limitó la expresión de la enzima iONS que funciona en la síntesis de NO, que conduce a la formación de especies reactivas de nitrógeno.71 En ese mismo año también se documentó que el resveratrol suprimió la producción de moco en un modelo murino de asma.73
Por último, la curcumina es un ácido fenólico derivado del ácido cafeico que ha demostrado ser buen antioxidante. Al ser evaluada en rinitis alérgica se encontraron efectos como la disminución de las concentraciones de histamina e IgE, así como la supresión de citocinas implicadas en el proceso inflamatorio, como son TNF- α, IL-1 β, IL-6 e IL-8.74,75 Hace poco se encontró evidencia contundente de los efectos benéficos que tiene la curcumina en la mejoría del flujo nasal en personas que padecen rinitis alérgica y que podría evolucionar hacia asma; el estudio se efectuó con 129 pacientes a quienes se les suministró curcumina durante dos meses y se observó la reducción notable de algunas citocinas proinflamatorias, como la IL-4, IL-8 y TNF- α en células mononucleares, y una clara disminución de los síntomas de la rinitis, como rinorrea, estornudos y obstrucción.74 Se ha documentado que, en estudios in vitro, la curcumina es capaz de inhibir la peroxidación de lípidos al ser inducida mediante la reacción de Fenton, pues su capacidad quelante evita que el metal, ya sea Fe+2 o Cu+2, se incorpore a la reacción.76 Existen estudios que permiten aclarar mecanismos de acción de la curcumina, como el incremento de los niveles de respuesta de los antioxidantes endógenos, como GSH,77 y el aumento de NAPH, que favorece la generación de ATP.77,78
CONCLUSIONES
Existe un interés creciente por evaluar la administración de antioxidantes naturales en pacientes con asma; su manejo a través de la dieta, su perfil de seguridad y la eficacia en modelos animales, al igual que la menor incidencia de asma en poblaciones que consumen dietas ricas en polifenoles son algunos aspectos que merecen ser considerados. Se recomienda realizar estudios comparados en distintas poblaciones pero con el mismo polifenol y a iguales dosis para evaluar la contribución de éstos en el tratamiento de pacientes con asma; también es necesario considerar condiciones farmacogenéticas de respuesta.
Es difícil encontrar estudios con objetivos similares para comparar los efectos de polifenoles entre distintas poblaciones y evaluar el efecto protectogénico en asma porque el consumo de éstos varía de región a región en lo que respecta a cantidades y tipos de éstos y también porque muchas variables metabólicas están relacionadas con la genética y epigenética de estas poblaciones y, por tanto, con respuestas a fármacos y antioxidantes de la dieta.
Con la información actual de que disponemos, es difícil pensar en realizar un metanálisis o alguna revisión sistemática extensa que aporte más luz acerca de la administración de polifenoles en pacientes con asma, porque para lograr la comparación entre los ensayos publicados, además de los inconvenientes señalados, se requiere la medición de diferentes marcadores inflamatorios entre ensayos, hay poca información acerca del papel de neuropéptidos, esteroides endógenos y respuesta a catecolaminas y, por otro lado, la mayor experiencia se ha recopilado a través de mediciones hechas en modelos animales y se sabe que en el humano los estímulos desencadenantes del asma son más complejos que en modelos animales y que incluyen moléculas de los sistemas nervioso y endocrino, además de factores culturales condicionantes de estrés y trastornos emocionales.
Esta revisión persigue fomentar el interés en el estudio del papel de los antioxidantes naturales en el asma como herramienta accesoria al tratamiento actual o incluso evaluar su administración profiláctica en sujetos con fondo atópico.
