ANTECEDENTES

Los agentes antiinflamatorios no esteroides (AINEs) son fármacos prescritos desde hace décadas para el tratamiento del dolor y los procesos inflamatorios, es quizá la familia de medicamentos más prescritos. Su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas al actuar sobre dos enzimas conocidas como ciclo-oxigenasa (COX), la COX-1 y la COX-2, aunque sus principales acciones terapéuticas dependen más de su acción en la COX-2.¹

Los efectos secundarios más frecuentes de estos fármacos son de índole gastrointestinal, pueden llegar incluso a hemorragias gástricas que pongan en peligro la vida y que se deben básicamente a la inhibición de la COX-1; también a través de la inhibición de esta enzima, los antiinflamatorios no esteroides pueden generar daño renal.²

A principios de la década pasada aparecieron reportes de efectos secundarios cardiovasculares con la administración de estos agentes en pacientes con enfermedad cardiovascular previa y en sujetos sin cardiopatía,³ aduciendo mecanismos diversos, entre los que se han descrito aumento de las cifras de presión arterial, alteraciones en la función endotelial (con pérdida de la capacidad de relajación del músculo liso vascular) y en la agregación plaquetaria,³ lo que en 2005 llevó a la Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) a emitir una alerta acerca del aumento del riesgo cardiovascular con la prescripción de antiinflamatorios no esteroides (AINE), misma que fue ratificada en 2015. Este aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular, incluido infarto de miocardio, es válido para todos los AINE, ya sea que inhiban ambas enzimas o sean selectivos para COX-2.⁴ Sin embargo, el estudio Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) mostró 2.4 veces mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares, lo que llevó al retiro del rofecoxib y generó inquietud acerca de la seguridad de estos agentes.⁵

El celecoxib es uno de los dos únicos inhibidores de la COX-2 disponibles en el arsenal terapéutico. Para establecer su seguridad cardiovascular y por solicitud de la FDA,⁶ se realizó el estudio Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen or Naproxen (PRECISION), en el que 24,081 pacientes mayores de 18 años con osteoartritis o artritis reumatoide y con enfermedad cardiovascular establecida o riesgo cardiovascular aumentado se distribuyeron al azar para recibir celecoxib (100 mg diarios, 8072 pacientes), naproxeno (375 mg dos veces al día, 7969 pacientes) o ibuprofeno (600 mg, tres veces al día, 8040 sujetos). La dosis de los fármacos podría incrementarse en pacientes con artritis reumatoide; sin embargo, el aumento de la dosis en pacientes con osteoartritis estaba permitido en el caso de naproxeno o ibuprofeno, pero no en quienes recibían celecoxib. Todos los pacientes recibieron esomeprazol (20 a 40 mg diarios) como protector de la mucosa gástrica.⁷

Como se trató de pacientes con alto riesgo cardiovascular, la continuación profiláctica de ácido acetilsalicílico era aceptable. El seguimiento promedio de los pacientes fue de 34.1 meses.

En el análisis de intención de tratamiento, 2.3% de los pacientes en el grupo con celecoxib tuvieron un desenlace primario (muerte por causa cardiovascular, incluida hemorragia, infarto de miocardio no fatal o enfermedad vascular cerebral no fatal), comparado con 2.5% en el grupo con naproxeno y 2.7% en el grupo con ibuprofeno. Además, el riesgo relativo de un evento primario con celecoxib contra naproxeno fue de 0.98 (IC95%: 0.76 a 1.13; p < 0.001 para no inferioridad) y de celecoxib contra ibuprofeno fue de 0.85 (IC95%: 0.70 a 1.04; p < 0.001 para no inferioridad).

El riesgo de sangrado de tubo digestivo fue menor con celecoxib que con los otros dos antiinflamatorios no esteroides, así como también el riesgo de eventos renales.

La principal limitante del estudio fue el bajo grado de retención y apego terapéutico, porque 68.8% de los pacientes dejaron de tomar el medicamento y 27.4% no continuaron el seguimiento. Si bien es cierto que en los estudios prospectivos en los que se evalúa el dolor a largo plazo la tasa de apego terapéutico es similar al observado en este estudio, este aspecto debe tomarse en cuenta al analizar los resultados.

Los resultados del estudio PRECISION parecen responder algunas preguntas:

CONCLUSIONES

La evidencia sugiere que sólo el rofecoxib aumenta el riesgo cardiovascular, mientras que otros inhibidores de la COX-2 implican riesgo cardiovascular similar al de los demás antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y celecoxib, a dosis moderada, quizá reduzca el riesgo de enfermedad vascular cerebral, aunque este hecho debe confirmarse en estudios prospectivos.

Por último, la postura de la Sociedad Europea de Cardiología acerca de la seguridad cardiovascular de los AINE lleva a las siguientes recomendaciones:¹²

La prescripción de AINE diferentes a la aspirina requiere una rigurosa evaluación individualizada del paciente, determinando el riesgo de sangrado y de complicaciones cardiovasculares. Los AINE diferentes a la aspirina, en general, no deben prescribirse en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o riesgo cardiovascular alto.

Al prescribir AINE debe evitarse el diclofenaco, porque no hay estudios que muestren superioridad terapéutica a los demás agentes, tomando en cuenta su riesgo cardiovascular asociado.

El estudio PRECISION es el único ensayo prospectivo diseñado para evaluar la seguridad cardiovascular de un inhibidor de la COX-2 en pacientes con riesgo cardiovascular, sus resultados y el metanálisis de Gunter podrían modificar estas recomendaciones porque de acuerdo con ambos estudios, la seguridad de celecoxib a dosis moderada no es inferior a la de ibuprofeno ni naproxeno en sujetos con enfermedad cardiovascular establecida o alto riesgo cardiovascular.

Celecoxib tiene menos efectos adversos gastrointestinales y renales que naproxeno e ibuprofeno en tratamientos a largo plazo.