Definición y efecto epidemiológico

La hipertensión arterial resistente suele definirse en función de la falla del tratamiento farmacológico para el logro sostenido de una presión arterial < 140/90 mmHg prescribiendo dosis óptimas concurrentes de tres o más fármacos antihipertensivos, uno de los cuales debe ser un diurético.^1-4

Sin embargo, con el fin de identificar a la hipertensión arterial resistente verdadera y descartar los cuadros de hipertensión arterial pseudorresistente, es indispensable determinar si la “resistencia” se debe a un apego insuficiente del paciente al tratamiento antihipertensivo farmacológico o al bajo apego a las modificaciones en el estilo de vida usualmente recomendadas para favorecer el control de la presión arterial, entre ellas, la restricción de sodio en la dieta o la reducción del peso corporal y la disminución-abolición de la ingesta alcohólica.² Será también necesario descartar las causas frecuentes de hipertensión arterial secundaria a otras condiciones médicas: nefropatía o renovasculopatía, alteraciones endocrinológicas, apnea-hipopnea del sueño, coartación de la aorta o hipertensión arterial inducida por fármacos y otras sustancias (antiinflamatorios no esteroides [AINE], eritropoyetina, esteroides, estroprogestínicos, inhibidores de la angiogénesis, inmunosupresores).^5,6

Hasta el momento, no ha sido posible precisar con exactitud el efecto epidemiológico de la hipertensión arterial resistente. En algunos reportes se consignan prevalencias de 3 a 30%⁷ y en otros de 10 a 30%.¹ Mientras que en algunas investigaciones se asienta que la prevalencia mundial de hipertensión arterial resistente es de incluso 26%,⁴ los resultados de estudios extensos indican que esta enfermedad afecta a 10-15% del total de pacientes hipertensos.³

Etiopatogenia y factores de riesgo

Los factores de riesgo de la hipertensión arterial resistente reconocidos son el endurecimiento progresivo de la vasculatura -más prominente a partir de los 50 años de edad-, la obesidad, la diabetes mellitus, la hipertensión arterial descontrolada de larga evolución, el tabaquismo y la alta ingesta dietaria de sodio. Con frecuencia, estos factores de riesgo inducen remodelación vascular y expansión de volumen. En la remodelación vascular están implicados el endurecimiento de las arterias de distribución y de las arteriolas, la disfunción endotelial y los cambios estructurales de la vasculatura; en la expansión de volumen participan la insuficiencia renal crónica y la retención renal de sodio y de agua.⁷

Certeza de los procedimientos diagnósticos

La hipertensión arterial resistente se diagnostica ante una presión arterial persistente > 140/90 mmHg, luego de descartar los cuadros de hipertensión arterial secundaria y la pseudorresistencia relacionada con el bajo apego del paciente al tratamiento no farmacológico y farmacológico.^1-6 La demostración de una hipertensión arterial resistente persistentemente alta exige no sólo descartar la hipertensión arterial de bata blanca, sino también eliminar los errores en la medición de la presión arterial enumerados en el Cuadro 1.⁸

Cuadro 1 Errores frecuentes al medir la presión arterial que pueden conducir a un diagnóstico falso de hipertensión arterial resistente⁸  

Para confirmar el diagnóstico de hipertensión arterial resistente y orientar el tratamiento, puede ser confiable el automonitoreo de la presión arterial (AMPA), a condición de realizar éste de manera correcta y ajustada a los requisitos indicados en el Cuadro 2. Sin embargo, el procedimiento más eficaz es el monitoreo ambulatorio de la presión arterial (MAPA), más aún el instituido de manera constante en el transcurso de 24 horas (MAPA_24h), con ayuda de dispositivos automáticos diseñados especialmente para este propósito.^7,9,10 Cuando en una o dos mediciones aisladas se identifica una presión arterial > 140/90 mmHg, proceden el automonitoreo de la presión arterial o el monitoreo ambulatorio de la presión arterial.^9,10

Cuadro 2 Requisitos para la realización correcta del automonitoreo de la presión arterial (AMPA)^9,10  

En la actualidad, sólo se acepta el diagnóstico de hipertensión arterial resistente cuando éste se ha corroborado mediante automonitoreo de la presión arterial o monitoreo ambulatorio de la presión arterial, en tal caso el punto de corte cambia de > 140/90 a > 130/85 mmHg, determinado por automonitoreo de la presión arterial o por la presión diurna del monitoreo ambulatorio de la presión arterial.

Metas del tratamiento

Aun cuando en las principales guías internacionales para el tratamiento del paciente hipertenso se consideran aceptables metas del tratamiento el logro y el mantenimiento de una presión arterial sistólica < 140 mmHg y presión arterial diastólica < 90 mmHg, estas mismas guías estipulan cifras meta más flexibles para algunas poblaciones especiales, por ejemplo, en pacientes añosos o afectados por diabetes mellitus o por insuficiencia renal crónica (Cuadro 3).^9-12

Cuadro 3 Metas del tratamiento de presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en las principales guías internacionales de tratamiento del paciente hipertenso^9-12  

NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence; ESH: European Society of Hypertension; ESC: European Society of Cardiology; JNC-8: Eighth Joint National Committee; ASH: American Society of Hypertension; ISH: International Society of Hypertension.

Pronóstico y factores predictores de riesgo

Pese a que aún no existen estudios enfocados ex profeso al pronóstico del paciente con hipertensión arterial resistente, los estudios poblacionales han revelado que -respecto del paciente con hipertensión arterial controlada- el paciente resistente enfrenta un pronóstico desfavorable en función de los siguientes factores^8,13,14

Ante tal panorama, resultan pertinentes todos los esfuerzos terapéuticos tendientes al control de los predictores de riesgo modificables de hipertensión arterial resistente identificados en el Estudio de Framingham (diabetes mellitus, hipertrofia ventricular izquierda, ingesta excesiva de sal, insuficiencia renal crónica, obesidad), habida cuenta de que existen factores no modificables referidos también en ese estudio (edad, grado de elevación de la presión arterial basal, pertenencia a la etnia negra, sexo femenino).¹⁴

Tratamiento farmacológico y papel de los antagonistas de la aldosterona en la hipertensión arterial resistente resistente

Aldosterona: mecanismo de acción y efectos en la hipertensión arterial

A la aldosterona se le clasifica como una hormona mineralocorticoide debido a sus efectos en las células epiteliales renales y otras localizaciones epiteliales, entre ellas los túbulos distales convolutos/conectivos, las glándulas salivales y el aparato gastrointestinal.^15,16 La unión de la aldosterona a los receptores mineralocorticoides de las células epiteliales renales tiene como efectos la reabsorción de sodio (Na⁺), la excreción de potasio (K⁺) y la absorción pasiva de agua en un ambiente saturado por Na⁺,¹⁶ proceso que también puede entenderse como el incremento en el transporte de Na⁺ a través de la célula acompañado por el intercambio de K⁺ y iones de hidrógeno (H⁺),¹⁷ o simplemente como un mecanismo mediante el cual la aldosterona regula el transporte de Na⁺ y de K⁺ (Figura 1).^15,16

PAI-1: plasminogen activator inhibitor-1 (inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1); Na⁺: sodio; K⁺: potasio; Mg⁺⁺: magnesio; LVH: left ventricular hypertrophy (hipertrofia ventricular izquierda); EVC: evento vascular cerebral.

Figura 1 Mecanismos mediante los cuales la aldosterona contribuye con la aparición de hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular.¹⁶  

La síntesis de aldosterona ocurre principalmente en la zona glomerulosa exterior de la corteza adrenal -y, en menor grado, en el corazón y la vasculatura- a través de un proceso enzimático que puede resumirse en la conversión de colesterol en aldosterona; la existencia de factores, como el K⁺ y la angiotensina de tipo II (Ang-II, el producto final del sistema renina-angiotensina [RAS]), puede modificar la secreción de aldosterona.^16,17 Las sustancias que estimulan la liberación de aldosterona son el K⁺, la Ang-II y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH); en contraste, inhiben su síntesis sustancias como la dopamina, el factor natriurético atrial, la heparina y la somatostatina.¹⁶

Como se esquematiza en la Figura 1, la aldosterona desarrolla efectos epiteliales y no epiteliales, de manera que el exceso de aldosterona circulante activa los receptores mineralocorticoides renales y extrarrenales, y los efectos fisiopatológicos de tal activación son la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca, la enfermedad renal terminal, el evento vascular cerebral y la isquemia.^15,16 En pacientes con hipertensión arterial resistente, se han documentado un exceso de aldosterona y fallas en la regulación de esta hormona o en los canales epiteliales de Na⁺ (epithelial sodium channels) e, incluso, una discreta elevación en las concentraciones de aldosterona circulante contribuye a la expansión de volumen.¹⁸ También es claro en la actualidad que la inhibición de los efectos nocivos de la aldosterona -mediante la administración oral de antagonistas de los receptores mineralocorticoides - disminuye las cifras de presión arterial y contribuye con el restablecimiento fisiológico sano de las relaciones entre estructura y función en el corazón, los riñones y los lechos vasculares.¹⁶

El desarrollo de las funciones primarias de la aldosterona -la retención renal de Na⁺ y la excreción de K⁺ desde los riñones-¹⁹ se produce cuando la hormona se une a los receptores mineralocorticoides, lo que desencadena la regulación transcripcional de genes implicados en la homeostasia del agua y el Na⁺ que interactúan con los canales epiteliales de Na⁺ para inducir la reabsorción de Na⁺ y agua, y elevar la presión arterial.⁴ Los antagonistas de la aldosterona, como espironolactona, denominados también bloqueadores de los receptores mineralocorticoides, actúan precisamente en el sitio en el que el Na⁺ es reabsorbido por los canales epiteliales de Na⁺, es decir, el túbulo contorneado distal y colector, en el que el Na⁺ es intercambiado por K⁺ mediante la bomba Na⁺/K⁺ ATPasa dependiente de la activación de los receptores mineralocorticoides.⁴ Este mecanismo explica la utilidad clínica de los antagonistas de la aldosterona para el tratamiento de la hipertensión arterial, sobre todo resistente, en quienes la expansión de volumen constituye un reto clínico considerable.⁸

Efectos del antagonismo de los receptores de aldosterona por parte de la espironolactona

La unión de espironolactona a los receptores mineralocorticoides inhibe los efectos de la aldosterona en la regulación transcripcional de los genes implicados en la homeostasia del agua y el Na+; en ese sentido, la espironolactona es un antagonista de la aldosterona específico que actúa principalmente mediante la unión competitiva a los receptores mineralocorticoides en los sitios de intercambio de Na⁺/K⁺ dependientes de aldosterona en los túbulos renales distales convolutos. Por medio de estos efectos, la espironolactona incrementa la retención de K⁺ y la excreción de Na⁺ y agua, por lo que actúa al mismo tiempo como diurético y como antihipertensivo.¹⁹

Por sí sola, la espironolactona dispone de un efecto antidiurético relativamente débil, pero puede combinársele con otros diuréticos para potenciar este efecto. La espironolactona se absorbe con rapidez a partir del aparato gastrointestinal y la existencia de alimentos incrementa en prácticamente 100% la biodisponibilidad de espironolactona no metabolizada. La espironolactona y sus metabolitos muestran unión mayor de 90% a proteínas plasmáticas. El metabolismo de este antagonista de la aldosterona, aunque rápido y extenso, es complejo y consta de dos pasos, uno en el que la fracción sulfuro es retenida y otro en el que esta fracción es eliminada mediante detioacetilación. Entonces, la espironolactona se transforma en un metabolito reactivo que puede inactivar las enzimas adrenales y testiculares del complejo P-450. La vida media (t_1/2) de la espironolactona es de ~10 min y su excreción ocurre en forma primaria en orina y secundariamente en bilis.¹⁹

Insuficiencia del esquema A+C+D y elección racional del cuarto antihipertensivo

En un estudio con distribución al azar y controlado con placebo realizado con 161 pacientes afectados por hipertensión arterial resistente y publicado en 2014, el tratamiento con espironolactona (25 mg/día) durante ocho semanas indujo el logro de una presión arteria sistólica < 140 mmHg en 73% de pacientes (vs 41% con placebo; p = 0.001) y diastólica < 90 mmHg también en 73% de los participantes tratados con espironolactona (vs 63% con placebo; p = 0.223). Asimismo, los estudios controlados contra comparador activo demostraron que los pacientes tratados con espironolactona durante 12 semanas obtienen mayores reducciones en la presión arteria sistólica (-14.4 mmHg; intervalo de confianza [IC₉₅]: -15.6 a -13.1) que los que reciben tratamiento con doxazosina (-9.1 mmHg; IC₉₅: -10.3 a -7.8) o con bisoprolol (-8.4 mmHg; IC₉₅: -9.7 a -7.1).²⁰

Al tomar como base los resultados obtenidos con espironolactona en estudios como los referidos, se ha planteado que, cuando el esquema A+C+D es insuficiente para el logro sostenido de las cifras meta de presión arterial, la elección racional del cuarto antihipertensivo para la institución de la terapia cuádruple se dirige al antagonista de la aldosterona espironolactona.²⁰

Espironolactona: evidencia clínica en pacientes con hipertensión arterial resistente

En estudios controlados con placebo en los que se utilizó como método de medición de la presión arterial el monitoreo ambulatorio de presión arterial de 24 horas (MAPA_24h), la dosis de 25 mg/día de espironolactona produjo reducciones notables en la presión arterial sistólica y diastólica diurnas y nocturnas favorables para este antagonista de la aldosterona (Figura 2).¹

Figura 2 Reducciones en los valores de la presión arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD) asociadas con la administración de espironolactona a dosis de 25 mg/día, utilizando el monitoreo ambulatorio de la presión arterial de 24 h (MAPA_24h).¹  

Espironolactona vs placebo en pacientes con hipertensión arterial resistente

Se distribuyó al azar a 161 pacientes con hipertensión arterial resistente adscritos a seis centros de la República Checa para agregar a su tratamiento antihipertensivo basal dosis únicas diarias de 25 mg de espironolactona durante ocho semanas. Al término del estudio, 73% de los participantes tratados con espironolactona lograron la meta de presión arterial sistólica < 140 mmHg vs 41% de los que recibieron placebo (p = 0.001). Las reducciones en los valores de la presión arterial sistólica fueron más prominentes entre quienes recibieron tratamiento con espironolactona, con diferencias favorables para este antagonista de la aldosterona: -9.8 mmHg (presión arterial sistólica diurna), -13.0 mmHg (presión arterial sistólica nocturna), -10.5 mmHg (MAPA_24h) y -9.9 mmHg (presión arterial sistólica medida en el consultorio, p < 0.001 en todos los casos); las reducciones en la presión arterial diastólica también fueron más notables al administrar espironolactona, con diferencias favorables para este antagonista de la aldosterona: -3.2 mmHg (presión arterial diastólica diurna; p = 0.013), -6.4 mmHg (presión arterial diastólica nocturna; p < 0.001), -3.5 mmHg (MAPA_24h; p = 0.005) y -3.0 mmHg (presión arterial diastólica medida en el consultorio; p = 0.003).²¹

La frecuencia de eventos adversos con importancia clínica relacionados con la intervención fue menor entre los tratados con espironolactona (n = 9) respecto de quienes recibieron placebo (n = 13); no hubo casos de ginecomastia y los eventos adversos más comunes fueron ataques de gota (uno con espironolactona), diarrea transitoria (uno con espironolactona), fatiga (uno con espironolactona y dos con placebo) y episodios de vértigo (6 con espironolactona y 11 con placebo).²¹

Efectos de espironolactona en pacientes con hipertensión arterial resistente como componente del síndrome metabólico

El estudio se efectuó con 29 pacientes en dos fases; durante la primera fase (con duración de dos semanas) se suspendió todo tratamiento antihipertensivo para a continuación, en la segunda fase (16 semanas), tratar a los participantes con espironolactona (25 a 50 mg una vez al día). En la evaluación de resultados utilizando el MAPA_24h, el tratamiento con espironolactona redujo la presión arterial sistólica basal desde 143.5 ± 15.17 hasta 133.2 ± 17.34 mmHg (p = 0.025) y la presión arterial diastólica basal desde 85.2 ± 11.10 hasta 79.3 ± 11.78 mmHg (p = 0.026).²²

Al mismo tiempo este tratamiento produjo elevaciones en el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) desde un valor basal de 44.0 ± 8.67 mg/dL hasta un valor adjudicable al tratamiento de 49.0 ± 6.75 mg/dL (p = 0.0001) y se registraron disminuciones significativas en las concentraciones de proteína C reactiva (PCR) desde una cifra basal de 6.3 ± 7.54 hasta 4.6 ± 6.3 mg/L (p = 0.009) después del tratamiento. Si bien el valor logarítmico de la albuminuria disminuyó de 2.5 ± 0.92 a 2.0 ± 0.9 (p = 0.028), no se observaron cambios significativos en las concentraciones de triglicéridos, la glucosa plasmática de ayuno (GPA), el índice HOMA (útil para cuantificar el grado de resistencia/sensibilidad a la insulina y de función de la célula b-pancreática) y la tasa de filtración glomerular (TFG).²²

Efectos de la espironolactona en pacientes con hipertensión arterial resistente que reciben diálisis

En un protocolo prospectivo, aleatorizado y doble ciego se distribuyeron al azar 82 pacientes para recibir durante 12 semanas placebo o tratamiento con espironolactona (25 mg una vez al día) como agente agregado al tratamiento antihipertensivo de base; las evaluaciones se realizaron en la situación basal y al final del tratamiento utilizando como instrumento el MAPA_24h. Al corregir respecto de placebo las reducciones en la presión arterial diurna, se registraron disminuciones favorables para espironolactona de -16.7/-7.6 mmHg; las disminuciones en los valores de la presión arterial nocturna favorecieron también a espironolactona (-10.9/-5.8 mmHg). No se documentaron efectos adversos de importancia clínica, aun cuando entre los participantes tratados con espironolactona se observaron aumentos discretos, sin significado estadístico, de las concentraciones plasmáticas de K⁺ y de Na⁺.²³

Espironolactona vs denervación renal en pacientes con hipertensión arterial resistente

Participaron en este estudio 24 pacientes con hipertensión arterial resistente que no habían obtenido beneficios significativos al utilizar como tratamiento antihipertensivo el esquema A+C+D, puesto que su PAS, medida en el consultorio, se mantenía en un valor de ~150 mmHg y su PAS evaluada mediante MAPA_24h aún era de ~140 mmHg. Estos pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos para ser sometidos a denervación renal o recibir tratamiento con espironolactona (50 mg una vez al día) durante seis meses.¹⁸

En las mediciones efectuadas en el consultorio y en las obtenidas mediante MAPA_24h, el tratamiento oral con el antagonista de la aldosterona espironolactona fue más eficaz que la intervención mediante denervación renal para un mejor control de la presión arterial, pues respecto de la denervación renal fueron significativas las diferencias favorables para el tratamiento oral. En las mediciones realizadas en el consultorio, la diferencia de reducción en la presión arterial sistémica favorable para espironolactona fue de -12.1 mmHg (IC₉₅: -29.1 a 5.1; p = 0.158) y en la presión arterial diastólica de -5.3 mmHg (IC₉₅: -16.3 a 5.8; p = 0.332).¹⁸

La diferencia favorable para el antagonista de la aldosterona oral al usar el MAPA_24h fue de -17.9 mmHg en la presión arterial sistólica (IC₉₅: -30.9 a -4.9; p = 0.010) y de -6.6 mmHg en la presión arterial diastólica (IC₉₅: -12.9 a -0.3; p = 0.041). Al tomar como base estos resultados, los autores concluyeron que el tratamiento oral con espironolactona es más eficaz que la denervación renal para disminuir la presión arterial sistólica y diastólica de 24 h en pacientes con hipertensión arterial resistente, y que, por tanto, en esta población de pacientes el cuarto agente agregado al esquema A+C+D debería ser espironolactona, antes de considerar la opción de denervación renal.¹⁸

Espironolactona vs placebo, bisoprolol o doxazosina: estudio diseñado para determinar el tratamiento óptimo en pacientes con hipertensión arterial resistente

El Estudio PATHWAY-2 (Prevention and Treatment of Hypertension with Algorithm-based therapy, number 2), publicado en 2015, fue el primer estudio controlado con distribución al azar, diseñado para comparar diferentes tratamientos antihipertensivos en pacientes con hipertensión arterial resistente rigurosamente evaluados, y también el primero en el que se compararon los efectos del bloqueo de los receptores mineralocorticoides con los de otros agentes que actúan mediante el bloqueo del sistema nervioso simpático, incluidos los bloqueadores α y β.²⁴

El Estudio PATHWAY-2 incluyó a 335 pacientes provenientes de 14 centros del Reino Unido de Gran Bretaña, de 18 a 79 años de edad, afectados por hipertensión arterial resistente persistentemente alta -presión arterial sistólica > 140 mmHg (o ≥ 135 mmHg si el paciente era diabético) en las mediciones efectuadas en el consultorio o ≥ 130 mmHg al promediar los valores de 18 lecturas en el transcurso de cuatro días utilizando el automonitoreo de la presión arterial- a pesar de haber recibido durante por lo menos tres meses tratamiento combinado con las dosis máximas toleradas de tres distintos antihipertensivos.²⁴

Con ayuda de un programa de computadora, se diseñó un protocolo de intervención totalmente aleatorizado en el que los pacientes recibieron durante 12 semanas por ciclo, en orden rotativo sucesivo, dosis únicas diarias de espironolactona (25 o 50 mg), bisoprolol (5 o 10 mg), doxazosina de liberación modificada (4 u 8 mg) y finalmente placebo, en adición a los esquemas antihipertensivos que los pacientes recibían en la situación basal; si bien cada ciclo tuvo duración de 12 semanas, al final de la semana 6 de cada ciclo se duplicaron las dosis de cada uno de los agentes en estudio.²⁴

En tanto que todos los tratamientos activos fueron bien tolerados -con frecuencia relativamente baja de efectos adversos transitorios, como hiperpotasemia o ginecomastia (23% con bisoprolol o doxazosina, 19% con espironolactona y 15% con placebo; p = 0.036 para todas las comparaciones)-, un porcentaje muy bajo de pacientes suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos atribuibles a la intervención (3% con doxazosina y 1% con bisoprolol, espironolactona o placebo; p = 0.28 para todas las comparaciones).²⁴

Sin embargo, el análisis de los resultados de eficacia demostró que la espironolactona fue el agente con mayor potencia antihipertensiva y que, en consecuencia, debe considerársele antihipertensivo de elección para la institución del tratamiento cuádruple en pacientes con hipertensión arterial resistente que no obtienen beneficios sustanciales al recibir el tratamiento triple convencional.²⁴

En efecto, las reducciones en la presión arterial sistólica evaluadas mediante automonitoreo de la presión arterial fueron más significativas con espironolactona al comparar con placebo (-8.70 mmHg; IC₉₅: -9.72 a -7.69; p < 0.0001) y con los dos comparadores activos (-4.26 mmHg; IC₉₅: -5.13 a -3.38; p < 0.0001); al confrontar los resultados obtenidos individuamente con cada uno de los dos comparadores activos, quedó también demostrada la superioridad antihipertensiva de espironolactona: -4.03 mmHg favorable para espironolactona vs doxazosina (IC₉₅: -5.04 a -3.02; p < 0.0001) y -4.48 mmHg favorable para espironolactona vs bisoprolol (IC₉₅: -5.50 a -3.46; p < 0.0001).