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ANTECEDENTES
Durante las últimas décadas, la obesidad se ha convertido en una pandemia y en un reto para la salud pública de nuestro país y de todo el mundo debido a su creciente prevalencia, a su asociación con múltiples enfermedades crónico-degenerativas y a sus repercusiones económicas. En nuestro país, la última Encuesta Nacional de Salud reportó prevalencia de sobrepeso de 38.8% y de obesidad de 32.4%, con incremento promedio anualizado de 1.3%.1 La asociación de la obesidad con otras comorbilidades, como hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias, aterosclerosis, cardiopatía isquémica, hígado graso no alcohólico, osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, enfermedades neurodegenerativas y algunos tipos de cánceres, ha derivado en un profundo interés por el estudio de la fisiopatología del tejido adiposo. Esto permitió la evolución de la comprensión de su funcionamiento, yendo del concepto de un reservorio pasivo de energía hacia la noción actual de un dinámico órgano endocrino.2 Un evento clave para la redefinición del funcionamiento del tejido adiposo como tal órgano endocrino fue el descubrimiento de la leptina en 1994,3 la primera hormona secretada por los adipocitos descrita. Otros de estos compuestos, denominadas en conjunto adipocinas, se descubrieron en los años subsecuentes, mientras se dilucidaban sus funciones autocrinas en el mismo tejido adiposo y sus propiedades endocrinas como mensajeras entre éste y otros órganos con importantes funciones metabólicas, como el páncreas, el hígado, el músculo, el sistema nervioso central y el sistema inmunitario.4,5 Estas adipocinas incluyen leptina, factor de necrosis tumoral alfa TNF-a, resistina, interleucina 6 IL-6, interleucina 10 IL-10, omentina, apelina, visfatina, entre muchas otras.6 La obesidad está ligada a una disfunción del metabolismo y de las vías de señalización de estas adipocinas, fenómeno que ha demostrado ser piedra angular de la fisiopatología de varias de las comorbilidades metabólicas asociadas con esta enfermedad.2,5
A mediados del decenio de 1990, varios grupos de investigación identificaron de forma casi simultánea una proteína secretada abundantemente por el tejido adiposo denominada apM1, Acrp30, AdipoQ, GBP28 o adiponectina.7-10 A partir de entonces, se ha descrito su papel en la homeostasia metabólica y cardiovascular. Entre sus acciones, tiene propiedades antiinflamatorias, antiapoptósicas, aumenta la sensibilidad a la insulina y disminuye el riesgo cardiovascular.11 También se ha demostrado en múltiples estudios la asociación entre concentraciones bajas de adiponectina con mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2, aterosclerosis, hipertensión arterial sistémica, dislipidemia, hígado graso no alcohólico, aterosclerosis, enfermedades osteoarticulares, apnea obstructiva del sueño y varios tipos de cáncer.12,13 Debido a esta evidencia, los esfuerzos de los estudios de investigación básica y clínica se han enfilado al desarrollo de métodos para modular el metabolismo de la adiponectina como un prometedor blanco terapéutico, ya sea aumentando su producción, su disponibilidad o su bioactividad. Distintos fármacos han demostrado lograr este objetivo, como las estatinas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, las tiazolidinedionas, entre muchos otros.14
El objetivo de este trabajo es revisar el metabolismo de la adiponectina y explorar su utilidad como objetivo terapéutico.
Estructura, metabolismo, receptores y mecanismo de acción
La adiponectina es una de las adipocinas más abundantes en el ser humano, con intervalo de concentraciones plasmáticas de 5 a 30 mcg/mL,10 con lo que representa 0.01% del total de proteínas plasmáticas.15 El gen de esta proteína está ubicado en el brazo largo del cromosoma 3, en el locus 3q27. Este locus está relacionado con aumento del riesgo cardiovascular y con diferentes componentes del síndrome metabólico.16
La síntesis de la adiponectina está regulada por diferentes mecanismos. El principal es el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma PPAR-g, un regulador de la diferenciación celular y del metabolismo, que aumenta la expresión de la adiponectina al ser activado.16 Asimismo, los estados proinflamatorios disminuyen la expresión de esta proteína; el estrés oxidativo,17 la existencia de moléculas como el TNF-a,18 la proteína C reactiva19 o la IL-620 inhiben la expresión de la adiponectina. Las concentraciones séricas de adiponectina son significativamente más bajas en personas obesas; se ha demostrado una relación inversamente proporcional entre las concentraciones de adiponectina con el índice de masa corporal.21 También se ha observado que las concentraciones de esta proteína son menores en sujetos masculinos y en pacientes con resistencia a la insulina o con diabetes mellitus tipo 2.22 No se ha demostrado claramente una relación respecto de la variación de la expresión de la adiponectina según la localización de los depósitos de tejido graso en el cuerpo, aunque se ha sugerido que hay mayor expresión de esta proteína en el tejido subcutáneo que en el tejido adiposo intraabdominal.23,24
En cuanto a su estructura, la adiponectina es una proteína de 30 kDa7 y está constituida por cuatro componentes: un péptido de señalización, una región variable, un dominio tipo colágeno y un dominio globular terminal.25 En la circulación, su estructura puede constituir tres complejos poliméricos diferentes: un trímero, un hexámero y un multímero de alto peso molecular constituido de 12 a 18 monómeros.26 La mayor parte de la adiponectina intracelular se presenta en forma de multímetros de alto peso molecular, mientras que en la circulación se presenta como oligómeros de bajo peso molecular. Se ha descrito que el multímero de alto peso molecular es la forma más activa de la adiponectina, que es responsable de la disminución de la producción de glucosa hepática.14 Las otras formas poliméricas podrían tener mayor actividad en la vasculatura, el sistema nervioso central y el músculo esquelético.27
La adiponectina tiene dos receptores: adipoR1 y adipoR2. El primero se expresa de forma ubicua, mientras el segundo se expresa principalmente en el hígado.28,29 Éstos son receptores transmembrana con siete dominios.28,29 En los últimos años se ha propuesto la relación entre la adiponectina y la T cadherina como un receptor adicional, que está presente en los cardiomiocitos, las células de músculo liso vasculares y las células endoteliales; sin embargo, las acciones que lleva a cabo al unirse con la adiponectina aún se encuentran en estudio.30,31 Con la unión de la adipocina con sus receptores adipoR1 y adipoR2, se activan la proteincinasa dependiente de adenosinmonofosfato AMPK, PPAR-γ y la proteincinasa de activación mitogénica MAPK. Mediante diferentes vías de señalización, la adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina, reduce la síntesis hepática de glucosa y promueve la oxidación de ácidos grasos.28,29 Sus acciones multisistémicas se resumen en el Cuadro 1.
Estrategias terapéuticas relacionadas con la adiponectina
Debido a su papel como antiinflamatorio, promotor de la sensibilidad a la insulina, así como sus efectos cardioprotectores y antiaterogénicos, la adiponectina representa un atractivo blanco terapéutico contra la obesidad y otros padecimientos metabólicos asociados. Aunque en los modelos preclínicos se ha demostrado que la administración de adiponectina recombinante mejora el control glucémico y las concentraciones de lípidos, promueve la pérdida de peso, reduce la esteatosis hepática y disminuye los marcadores de inflamación,14,32 su uso clínico en humanos resulta complejo. Por un lado, es necesario conseguir altas concentraciones plasmáticas de adiponectina para lograr estos efectos. En segunda instancia, para obtener una molécula funcional es necesario su procesamiento postraduccional intracelular. Por último, su vida media corta constituye un obstáculo adicional.33 Por todo lo anterior, los esfuerzos para el desarrollo de herramientas terapéuticas se han concentrado en aumentar la concentración y la actividad de la adiponectina endógena.
Diversas familias de fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus 2 y de enfermedades cardiovasculares aumentan las concentraciones de adiponectina y promueven sus efectos.33 La mayor parte de los mecanismos que logran estas acciones no están completamente descritos; una comprensión más amplia de éstos abrirá las puertas para elucidar blancos terapéuticos más específicos.
Las tiazolidinedionas, como la pioglitazona y la rosiglitazona, son agentes sensibilizadores de la insulina agonistas de PPAR-g. Éstos tienen efectos protectores contra la ateroesclerosis y la disfunción endotelial, que están mediados parcialmente por modificaciones en la regulación de la adiponectina.34 Este grupo de fármacos aumenta la transcripción y la secreción de adiponectina, elevando sus concentraciones dos a tres veces en sujetos sanos y en pacientes obesos y diabéticos.35,36 Las tiazolidinedionas también incrementan la proporción de adiponectina de alto peso molecular, promoviendo su multimerización.14
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina pueden incrementar las concentraciones séricas de adiponectina y mejorar la sensibilidad a la insulina sin alterar la masa grasa corporal.37 En un estudio realizado en 2007, en el que se comparó la acción de cinco agentes antihipertensivos, únicamente los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del receptor de angiotensina II aumentaron las concentraciones de adiponectina.38 Este efecto probablemente se debe a que estos fármacos promueven la diferenciación de los preadipocitos y a su actividad como ligando de PPAR, lo que aumenta la expresión de adiponectina.39,40 El telmisartán aumenta la expresión de adiponectina en el miocardio, aumenta la expresión del receptor adipoR2 y del trasportador GLUT4, tiene efectos protectores en el sistema vascular e incrementa la proporción de adiponectina de alto peso molecular.41,42
El tratamiento hipolipemiante y antiaterogénico con estatinas, especialmente con pravastatina, también aumenta las concentraciones circulantes de adiponectina, como resultado de los mecanismos pleiotrópicos de estos fármacos.13 Esto se asocia con la propiedad de las estatinas de disminuir el estrés oxidativo43 y con que provocan mayor producción de la forma de alto peso molecular de adiponectina.44 Otras estatinas, especialmente a dosis altas, exacerban de forma paradójica la resistencia a la insulina.45
La administración de bezafibrato y fenofibrato, ambos hipolipemiantes de la familia de los derivados del ácido fíbrico, también eleva la adiponectina circulante por estimulación de PPAR-a de manera más discreta en comparación con la administración de tiazolidinedionas. Asimismo, los agonistas de PPAR-a inducen la expresión de adipoR2.46,47 También disminuyen la oxidación de ácidos grasos y la respuesta proinflamatoria, ambos mecanismos explicados por el incremento de adiponectina sérica.48
Múltiples fármacos adicionales a los mencionados también han demostrado favorecer la expresión y la secreción de adiponectina por los adipocitos mediante diferentes mecanismos, incluyendo a la niacina,49 las incretinas,50 las sulfonilureas,51 el nebivolol52 y la empagliflozina.53
Además a las medidas farmacológicas, los cambios en el estilo de vida también se asocian con elevación de las concentraciones de adiponectina circulantes. La pérdida de peso prolongada ya sea por restricción calórica o por cirugía bariátrica, el ejercicio aeróbico, el consumo de ácidos grasos omega 3 y la adhesión a una dieta mediterránea representan una forma efectiva de aumentar la actividad de esta proteína.54-59
Diferentes nutracéuticos tienen efecto cardiovascular benéfico, como el aceite de pescado, el ácido linoleico, los ácidos poliinsaturados omega 3 y el resveratrol.60 Los estudios han evidenciado que estos agentes ejercen sus efectos metabólicos favorables elevando las concentraciones de adiponectina y modulando su expresión genética, regulando la homeostasia de glucosa, la inflamación, el estrés oxidativo y el metabolismo lipídico.13 Todos estos fenómenos están relacionados también con las características del tejido adiposo, lo que recuerda los beneficios de la grasa parda relacionados con la producción de estas sustancias.
CONCLUSIONES
Con el aumento de la frecuencia de la obesidad y de las comorbilidades metabólicas y cardiovasculares asociadas con la misma, ha surgido la necesidad de encontrar nuevas herramientas terapéuticas. La investigación clínica y básica ha ampliado nuestra comprensión de los mecanismos de la patogénesis de la obesidad y ha apuntado hacia la manipulación de las adipocinas como un prometedor abordaje terapéutico contra estas enfermedades. Con un entendimiento más amplio de los efectos benéficos de la adiponectina, de su metabolismo y de los efectos que tienen los fármacos disponibles en esta adipocina, existen diferentes áreas de oportunidad de investigación; por un lado, se necesitan estudios de extensión para tener una comprensión más precisa de los procesos aún desconocidos del metabolismo de esta proteína, en escenarios fisiológicos y patológicos. Además, existe la oportunidad de desarrollar nuevos fármacos diseñados para interactuar de manera específica con el metabolismo de la adiponectina y de otras adipocinas.
