Fiebre mediterránea familiar

La fiebre mediterránea familiar es la más común de estas enfermedades. Se hereda de manera autosómica recesiva y se caracteriza por ataques cortos de fiebre y serositis (peritonitis, pleuritis, pericarditis o artritis), ocasionalmente también se afecta la piel. El 90% de los pacientes tiene su primer ataque antes de los 20 años de edad, los ataques duran aproximadamente tres días y pueden manifestarse una vez a la semana o varias veces durante un año.

Esta enfermedad afecta predominantemente a personas del Mediterráneo, incluidos judíos sefarditas, árabes y armenios. Es una enfermedad poco frecuente en el resto del mundo, aunque se han reportado casos en Francia, Alemania, Grecia, España, Italia, Estados Unidos y Australia. Turquía es el país con el mayor número de pacientes afectados, con prevalencia de 1:400 a 1:1000, con un total de 100,000 pacientes con fiebre mediterránea familiar.^7,8 Los pacientes afectados tienen una mutación en el gen MEFV, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16. Este gen codifica para una proteína llamada pirina o marenostrina, que juega un papel decisivo en la apoptosis y en las vías de inflamación. La pirina se expresa en células mieloides, principalmente en neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Esta proteína tiene un papel importante en el sistema inmunológico innato, es un componente principal del inflamasoma, un complejo de proteínas que al activarse libera IL-1β y causa apoptosis. Al detectar señales de peligro intracelulares interactúa con el citoesqueleto, lo que puede estar implicado en la detonación de los ataques mediados por neutrófilos. También activa otros mediadores de inflamación, como IL-18. Las funciones proinflamatorias de la pirina sugieren que las mutaciones relacionadas con la fiebre mediterránea familiar tienen en realidad una ganancia de función; sin embargo, existen estudios que demuestran que la pirina también contribuye al alivio de la inflamación.

Se han identificado más de 60 mutaciones hasta el momento, entre ellas las más frecuentes son: M694V, M694I, V726A, M680I y E148Q. Éstas representan 75% de la mutaciones en casos típicos de pacientes árabes, turcos, judíos y armenios. Entre estas mutaciones, M694V se asocia con una forma más severa de enfermedad y es la más frecuente, mientras que E148Q se asocia con una forma más leve. La fiebre mediterránea familiar tiene penetrancia incompleta y expresividad variable, por lo que algunos de los pacientes con mutaciones en MEFV no tienen síntomas de la enfermedad, lo que sugiere la existencia de otros factores genéticos que influyen en la expresividad de la enfermedad. Se ha visto que el gen A de la cadena relacionada con el complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MICA) tiene un efecto modificador en el fenotipo de la enfermedad. En términos clínicos la fiebre mediterránea familiar se divide en dos fenotipos: el tipo 1 se caracteriza por fiebres recurrentes superiores a 38ºC (95% de los casos), poliserositis (peritonitis estéril, pleuritis, pericarditis y sinovitis) y lesiones cutáneas similares a erisipela. La mitad de los pacientes tienen síntomas prodrómicos. El tipo 2 tiene como manifestación inicial y única la amiloidosis. En los estudios de laboratorio puede encontrarse elevación de los reactantes de fase aguda, como: proteína C reactiva (PCR), amiloide A sérico (SAA) y fibrinógeno, también puede existir leucocitosis con neutrofilia.

La principal y más letal complicación es la amiloidosis secundaria. Ésta resulta del depósito de amiloide en los tejidos, producto proteolítico del amiloide A sérico. La sobreproducción de éste tiene como consecuencia la acumulación de proteína fibrilar y la aparición de amiloidosis.⁹ Antes de la aparición de la colchicina la amiloidosis ocurría en 60 a 75% de los pacientes mayores de 40 años. Hoy día la amiloidosis es casi completamente prevenible en pacientes con buen apego al tratamiento con colchicina. La aparición de la amiloidosis no está asociada con la severidad o frecuencia de los ataques. Se ha visto que los pacientes judíos con ascendencia sefardí tienen mayor riesgo de padecer amiloidosis secundaria que los judíos ashkenazi. Los pacientes con la mutación M694V también tienen mayor riesgo de padecer esta complicación. Varios órganos pueden verse afectados en la amiloidosis secundaria, pero los más frecuentes son los riñones (90%) y el aparato gastrointestinal (20%). La afección renal clásicamente causa enfermedad renal crónica y proteinuria en rangos nefróticos. La hepatomegalia, esplenomegalia y polineuropatía se manifiestan con menor frecuencia y la afección cardiaca es muy rara.¹⁰ En nuestra experiencia, hemos atendido a múltiples pacientes con fiebre mediterránea familiar que se manifiesta como distintos cuadros recurrentes: abdómenes agudos con laparotomías negativas,¹¹ precordialgias acompañadas de disnea,¹² pericarditis recidivantes¹³ e, incluso, fiebres aisladas.¹⁴ Además, describimos el primer caso de fiebre mediterránea familiar asociada con síndrome antifosfolipídico.¹⁵ Realizamos un seguimiento de 20 años en 52 pacientes con fiebre mediterránea familiar en la Ciudad de México: 39 provenientes de la Ciudad de México y 13 de Damasco, Siria. Todos los pacientes recibieron tratamiento con colchicina, algunos de manera continua y otros únicamente durante las crisis, sin que ninguno de ellos haya padecido amiloidosis renal. Esto sugiere que probablemente existen factores ambientales (afuera del área del Mediterráneo) que protejan contra esta complicación.¹⁶

El diagnóstico de fiebre mediterránea familiar es clínico (Cuadro 2),¹⁷ se apoya con la etnia del paciente y sus antecedentes familiares. Los estudios genéticos sirven para confirmar el diagnóstico y para dar orientación a los familiares.La colchicina ha sido el principal tratamiento de la fiebre mediterránea familiar desde hace más de 40 años, previene completamente los ataques en 60 a 65% de los pacientes e induce remisión parcial en 30 a 35%. Su administración regular elimina el riesgo de amiloidosis a largo plazo. Actúa interviniendo con la función del citoesqueleto al inhibir la polimerización de tubulina-β, previniendo la activación, degranulación y migración de los neutrófilos. Algunos de los efectos adversos reportados son diarrea transitoria y elevación de transaminasas. A pesar del apego adecuado al tratamiento con colchicina a la máxima dosis tolerada, 5 a 10% de los pacientes siguen padeciendo ataques. Los pacientes con mutaciones M694V/M694V requieren dosis más altas, reportan más efectos adversos y mayor número de ataques. Incluso 10% de estos pacientes no refiere alivio de los síntomas al tomar colchicina. Los antagonistas de IL-1 se han propuesto como tratamiento para los pacientes con fiebre mediterránea familiar resistente a colchicina. Los que han sido probados en ensayos clínicos son anakinra, canakinumab y rilonacept.¹⁸

Síndrome periódico asociado con el receptor del TNF (TRAPS)

Esta afección se conocía previamente como fiebre hiberniana familiar, debido a que los primeros casos se describieron en Irlanda (Hibernia en latín). El nombre ha caído en desuso porque se ha visto que afecta a todas las etnias. Su prevalencia es de aproximadamente 1:1,000,000.¹⁹ Demuestra una herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta. El gen afectado (TNFRSF1A) se encuentra en el cromosoma 12p13 y codifica al receptor del factor de necrosis tumoral (TNFr). Este receptor se almacena principalmente en el aparato de Golgi y una pequeña fracción es mandada a la superficie celular (usualmente tras estímulos proinflamatorios). Cuando aumentan las concentraciones séricas de TNF, éste se acopla a su receptor y puede llevar a la supervivencia, inflamación o apoptosis celular dependiendo de un equilibrio complejo de vías de señalamiento intracelular. Se han identificado 86 mutaciones asociadas con la aparición de la enfermedad, de las cuales las más comunes son la disrupción de residuos de cisteína (39%), R92Q (34%) y T50M (10%). La patogenicidad de estas mutaciones aún no queda clara, pero se han propuesto varios mecanismos. La hipótesis de la “liberación defectuosa del receptor” postula que éste es incapaz de desacoplarse de las células donde se produce y consecuentemente no entra a la circulación para atenuar la respuesta inflamatoria del TNF circulante. La hipótesis del “señalamiento independiente del ligando” postula que el receptor mutante causa activación aberrante de NF-κB y MAPK principalmente, sin tener que existir el complejo receptor-ligando (TNFr-TNF). La hipótesis de “respuesta a proteínas desdobladas” postula que los receptores mutantes no adquieren una estructura adecuada y en consecuencia se acumulan dentro del retículo endoplásmico, desencadenando una respuesta inflamatoria intensa. Cualquiera de estos defectos culmina en un estado proinflamatorio de las células, que se acentúa durante periodos de estrés, pero que también es evidente cuando las células se encuentran en reposo. Según la mutación puede observarse un perfil de citocinas distinto, pero se han observado concentraciones aumentadas de IL-6, TNF, IL-8, PCR, IL-1β, amiloide A sérico e IL-12; así como concentraciones disminuidas de IL-4 (citocina antiinflamatoria).²⁰

Los síntomas suelen iniciar durante la infancia (edad media de 4.3 años), aunque 22% de los pacientes inician después de los 18 años de edad. La edad promedio al diagnóstico es de 25.9 años. Casi 90% de los pacientes demuestran un curso recurrente de la enfermedad, caracterizado por ataques de duración variable (media de 10.8 días) que ocurren en promedio 7.7 veces al año, separados por periodos libres de enfermedad. La mayoría de los pacientes (58%) muestra un patrón temporal irregular de ataques y 25% refiere que la enfermedad fue precipitada por uno de varios factores (estrés emocional, ciclo menstrual, fatiga, infecciones, ejercicio o inmunizaciones). Sin embargo, 12% de los pacientes sí muestra un patrón temporal regular. Los ataques se caracterizan por la aparición de fiebre (88%), dolor en las extremidades (85%), dolor abdominal (74%), dermatosis (63%) y manifestaciones oculares (45%). Se han reportado distintas dermatosis, pero comúnmente son manchas eritematosas (maculopapulares o urticarianas), en sitios localizados de dolor que migran en dirección centrífuga. En cuanto a las manifestaciones oculares puede existir edema o dolor periorbitario y conjuntivitis. Otras manifestaciones menos comunes incluyen faringitis, síntomas gastrointestinales y linfadenopatías.

La principal complicación es la amiloidosis por depósito de amiloide A sérico, que afecta a 10% de los pacientes a una edad promedio de 43 años (intervalo: 20-77). Las mutaciones con disrupción de residuos de cisteína y la mutación T50M se han asociado con mayor penetrancia, agresividad de la enfermedad y riesgo de amiloidosis. Asimismo, la mutación R92Q se relaciona con menos agregación familiar, más cefaleas, menos manifestaciones cutáneas u oculares, tendencia a mejorar con la edad o iniciar en la edad adulta y nunca se ha asociado con amiloidosis. Los pacientes que padecen amiloidosis suelen tener una enfermedad de evolución más larga (aproximadamente 39 años) y la mayoría inicia durante la infancia.²¹ Puede establecerse un diagnóstico clínico (Cuadro 3),²² aunque los estudios genéticos son confirmatorios, además de que pueden proporcionar información pronóstica importante.

El tratamiento de la enfermedad está encaminado a controlar los síntomas, prevenir recurrencias y disminuir el riesgo de amiloidosis. Se prescriben AINEs o con más frecuencia esteroides para abortar agudizaciones. El etanercept puede disminuir la frecuencia y gravedad de las agudizaciones y es de especial beneficio en pacientes con mutaciones de alto riesgo de padecer amiloidosis.²³ Paradójicamente, el infliximab (otro medicamento anti-TNF) suele agudizar la enfermedad, lo que puede ser una importante pista diagnóstica.²⁴ Aunque por esta razón la administración de infliximab no se recomienda, un paciente obtuvo buena respuesta tras fracasar el tratamiento con etanercept.²⁵ Sin embargo, los casos resistentes al tratamiento con etanercept suelen ser tratados con medicamentos anti-IL-1, como anakinra²⁶ o canakimumab.²⁷ Hace poco también se describió la administración exitosa de medicamentos anti-IL-6, como tocilizumab.²⁸

Deficiencia de mevalonato quinasa (MKD): síndrome de hiperinmunoglobulinemia D (HIDS)

Los primeros casos de esta enfermedad se reportaron en Holanda, por lo que solía conocerse como fiebre holandesa. Sin embargo, después se describió en Francia, Inglaterra, Alemania, Italia, República Checa, Turquía, Estados Unidos y Japón.²⁹ Los pacientes afectados tienen una mutación en el gen de la mevalonato quinasa (MVK). Esta enzima se expresa en múltiples tejidos y cataliza la fosforilación de ácido mevalónico a 5-fosfomevalonato, un paso esencial en la vía del colesterol y biosíntesis de isoprenoides, compuestos importantes en muchos procesos celulares.³⁰ Hasta la fecha se conocen 204 variantes de la secuencia de este gen. La mutación más frecuente es V377I, seguida por I268T. Las mutaciones en este gen llevan a la disminución en la actividad o cantidad de MVK, lo que resulta en la acumulación de ácido mevalónico y disminución en la producción de isoprenoides antiinflamatorios, promoviendo un estado proinflamatorio.³¹ Tiene herencia autosómica recesiva. Es una afección extremadamente rara, en todo el mundo se han reportado aproximadamente 300 casos, aunque probablemente esta cifra esté subestimada. Reportes publicados de poblaciones europeas mencionan que la prevalencia estimada va de 1:200,000 a 1:1,000,000.

La deficiencia de mevalonato quinasa puede manifestarse clínicamente como síndrome de hiperinmunoglobulinemia D o aciduria mevalónica, que es menos común y más severa. Se caracteriza por ataques de fiebre recurrentes, que por lo general exceden los 40ºC (la fiebre es mayor en aciduria mevalónica que en síndrome de hiperinmunoglobulinemia D), duran cuatro a seis días y se manifiestan de manera irregular cada dos a ocho semanas. Los ataques febriles pueden acompañarse de linfadenopatía (principalmente cervical), esplenomegalia, artralgias, mialgias, malestar gastrointestinal (diarrea y vómito), dermatosis (maculopapular eritematosa), aftas, faringitis, cefalea, fatiga y malestar general. La mayoría de los pacientes padece el primer ataque antes del año de edad; sin embargo, puede variar desde la primera semana de vida hasta la edad de 20 años, la edad promedio de diagnóstico es de 8 a 10 años. Estos ataques pueden ser precipitados por inmunizaciones, traumatismos, intervenciones quirúrgicas o estrés. Además, los pacientes con aciduria mevalónica pueden padecer retraso en el crecimiento intrauterino, defectos congénitos (cataratas, dismorfias craneofaciales y acortamiento de extremidades), falla de medro, retraso psicomotor, ataxia cerebelar progresiva e hipotonía. Las principales complicaciones a largo plazo que se han observado son amiloidosis, contracturas articulares y adherencias abdominales.

En cuanto a los hallazgos de laboratorio, lo más importante es la elevación de inmunoglobulina D sérica (IgD), que suele elevarse por encima de 100 UI/mL, aunque las concentraciones normales no excluyen el diagnóstico. También puede encontrarse elevación de inmunoglobulina A (IgA) y durante los ataques puede haber elevación de PCR, VSG, leucocitos (principalmente neutrófilos), ferritina y amiloide A sérico. Puede medirse el ácido mevalónico en orina, que tiene elevación mínima durante los ataques febriles en los pacientes con síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y se normaliza entre ataques, aunque permanece elevado de manera crónica en pacientes con aciduria mevalónica.³² El diagnóstico de síndrome de hiperinmunoglobulinemia D es clínico, debe sospecharse cuando un paciente padece síntomas sugerentes de la enfermedad (Cuadro 4).²² Posteriormente deben medirse las concentraciones séricas de IgD e IgA. La elevación de IgD con o sin elevación de IgA es suficiente para confirmar el diagnóstico. Si el resultado es negativo puede solicitarse una prueba genética para un diagnóstico definitivo y valorar el riesgo en familiares.

La primera línea de tratamiento son los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), porque éstos disminuyen la intensidad y duración de la fiebre y alivian los síntomas acompañantes. En el Eurofever Registry 39 de 67 (58%) pacientes recibieron AINEs durante los ataques febriles por razón necesaria, se observó una respuesta completa en 5 pacientes (13%) y parcial en 25 (64%).³³ En caso de que no exista una respuesta adecuada con AINEs el siguiente paso es el tratamiento con esteroides, con los que se reportó respuesta completa en 24% de los pacientes y parcial en 67%. Otras opciones que se han prescrito son los antagonistas del receptor de IL-1 ya sea por razón necesaria o en dosis continuas, con los que se encontró mayor beneficio: 30% de respuesta completa y 70% de respuesta parcial. Canakinumab, un anticuerpo monoclonal de alta afinidad contra IL-1b, también ha mostrado resultados prometedores en estudios retrospectivos. Los inhibidores de TNF-a (etanercept y adalimumab) pueden considerarse biológicos de primera línea junto con los inhibidores del receptor de IL-1. Otros agentes que se han estudiado son tocilizumab (anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6), tipifarnib y lonafarnib (inhibidores de farnesiltransferasa) y el alendronato. La colchicina, estatinas, antibióticos, talidomida y ciclosporina se han probado sin demostrar eficacia. En casos resistentes, como última opción puede hacerse un trasplante de hígado o trasplante de células madre hematopoyéticas.³⁴

Síndromes periódicos asociados con criopirina (CAPS) o criopirinopatías

Clásicamente se describieron tres síndromes, que representaban fenotipos cada vez más agresivos de un mismo espectro fisiopatológico: el síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío, el síndrome de Muckle-Wells y la enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal, también conocida como síndrome articular-cutáneo-neurológico infantil crónico. Es un grupo raro de enfermedades, con prevalencia estimada de 1:360,000.³⁵ Muestran un patrón hereditario autosómico dominante. La tendencia actual es referirse a un síndrome periódico asociado con criopirina porque los pacientes a menudo padecen cuadros mixtos difíciles de categorizar por la superposición de características provenientes de estos síndromes. Sin embargo, es de utilidad estar familiarizado con los cuadros clásicos:

Síndrome autoinflamatorio familiar inducido por el frío (fenotipo más leve): la mayoría de los casos inicia antes de los seis meses de edad. Se caracteriza por ataques recurrentes de fiebre, urticaria, artralgias y conjuntivitis. Estos ataques ocurren una a dos horas tras exponerse a un ambiente frío y suelen durar 12 a 24 horas. Otros síntomas menos frecuentes son náusea, mareo, polidipsia, diaforesis, cefalea y fatiga. Menos de 2% de los pacientes padecen amiloidosis o secuelas neurológicas.

Síndrome de Muckle-Wells (fenotipo intermedio): la edad de inicio es variable, pero suele ser antes del año de vida. Sigue un curso que tiende a la cronicidad con agudizaciones caracterizadas por urticaria, fiebre, somnolencia, artralgias, cefalea y conjuntivitis, que suelen durar uno a tres días. También puede haber otras manifestaciones oculares, como uveítis, epiescleritis, papiledema o ceguera. Se han descrito varios desencadenantes, entre ellos fatiga, ejercicio, estrés y frío. Hasta 85% de los pacientes padece sordera neurosensorial bilateral, con algunos de los casos más tempranos alrededor de 10 años de edad. Cerca de 25% de los pacientes padece amiloidosis.

Enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal/síndrome articular-cutáneo-neurológico infantil crónico (fenotipo más agresivo): suelen iniciar durante el periodo neonatal con la tríada de urticaria crónica, afectación musculoesquelética y daño del sistema nervioso central. La mayor parte de las mutaciones suele aparecer de novo. La afección del sistema nervioso puede incluir: meningitis aséptica, hipertensión intracraneal, déficit cognitivo, cefaleas, convulsiones, eventos vasculares cerebrales, papiledema y sordera o ceguera progresivas (o ambas). La afección musculoesquelética incluye deformidades osteoarticulares (principalmente en grandes articulaciones como la rodilla), dedos en palillo de tambor, protuberancia frontal, nariz en silla de montar, hipoplasia mediofacial y talla baja. A pesar de que la amiloidosis es poco frecuente, estos pacientes tienen mayor mortalidad comparada con los otros dos fenotipos debido a su afección neurológica.³⁶

Estas enfermedades surgen por mutaciones de la criopirina (del griego κρύo “helado” y πυρ “fuego”), que es codificada por el gen NLRP3 en el cromosoma 1q44. La criopirina es una proteína que forma parte del inflamasoma NALP3. Los inflamasomas son complejos proteicos que forman parte del sistema inmunitario innato y suelen encontrarse en macrófagos y neutrófilos. Al ser estimulada la criopirina causa que el inflamasoma desencadene una serie de reacciones que culminan en la activación y liberación de la citocina proinflamatoria IL-1β. Se ha visto que la criopirina puede ser estimulada por varias sustancias, entre ellas ARN bacteriano, coadyuvantes utilizados en vacunas y cristales de urato monosódico o pirofosfato cálcico dihidratado, entre otros. La mayor parte de las mutaciones patogénicas causan “ganancia de función”, que resulta en una criopirina hiperactiva y, en consecuencia, en hipersecreción de IL-1β.³⁷ Las criopirinopatías en general afectan principalmente a pacientes caucásicos (94%). Aunque los pacientes inician con síntomas a la edad promedio de 0.8 años, la edad promedio al diagnóstico es de 15 años. Cerca de 57% de los pacientes padece una enfermedad crónica (con síntomas prácticamente diarios), mientras que el otro 43% refiere sólo ataques agudos. En los pacientes con un cuadro caracterizado por ataques agudos recurrentes, los ataques siempre se acompañan de fiebre. La duración y frecuencia de estos ataques son sumamente variables. Las manifestaciones más comunes incluyen urticaria (97%), afectación musculoesquelética (86%), fiebre (84%), síntomas oftalmológicos (71%), sordera (42%), y síntomas neurológicos (40%). Una minoría de los pacientes tiene afecciones graves en distintos sistemas. La afección musculoesquelética severa sólo se observa en 4% de los pacientes e incluye: contractura articular, sobrecrecimiento de la rótula (que puede adquirir una apariencia tumoral), deformidad ósea, erosión ósea o lesión osteolítica. La afección neurológica severa se observa en 12% de los pacientes e incluye: convulsiones, hidrocefalia o retraso mental. La afección oftalmológica severa se observa en 12% de los pacientes e incluye: atrofia del nervio óptico, catarata, glaucoma o discapacidad visual. Sólo 4% de los pacientes padece amiloidosis.³⁸ La mutación R260W (26%) se asocia con ataques agudos desencadenados por el frío, antecedentes heredofamiliares, inicio de síntomas después de los seis meses de edad, y se considera de buen pronóstico. Otras mutaciones de relativamente buen pronóstico que comparten un fenotipo similar son: V198M, E311K (aunque comúnmente se asocia con sordera), A439V y Q703K. La mutación T348M (15%) se asocia con un inicio previo a los 6 meses de edad, curso crónico, sordera y se considera de mal pronóstico. Este fenotipo suele asociarse con afecciones orgánicas severas y también se observa en pacientes con la mutación D303N y otras mutaciones raras (particularmente somáticas).Puede establecerse un diagnóstico clínico (Cuadro 5),²² pero el estudio genético es confirmatorio, además de que da información respecto al pronóstico.

Existen tres medicamentos principales para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados con criopirina: anakinra, canakimumab y rilonacept. Todos actúan inhibiendo IL-1 y disminuyendo el estado inflamatorio (lo que puede vigilarse con las concentraciones séricas de PCR y amiloide A sérico), con alivio o estabilización de complicaciones secundarias y mejoría en la calidad de vida. El tratamiento está indicado en pacientes con síntomas activos e inflamación persistente.³⁹

Síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical (PFAPA)

El PFAPA es una afección que difiere en algunos aspectos con las enfermedades previamente descritas. Por esta razón a veces no se considera una enfermedad autoinflamatoria, pero en caso de hacerlo se trata de la más común de todas. La incidencia anual es de aproximadamente 3 casos por cada 10,000 pacientes menores de cinco años de edad, afecta principalmente al sexo masculino.⁴⁰ Aunque se trata de un padecimiento predominantemente de la edad pediátrica, se han reportado varios casos en adultos.⁴¹ Las dos principales diferencias que muestra con el resto de las enfermedades autoinflamatorias es que parece tener una causa multifactorial y demuestra una franca puntualidad periódica de los ataques.

Estudios recientes sugieren hiperactividad del inflamasoma, similar a otras enfermedades autoinflamatorias. Las dos mutaciones identificadas que se sospecha pudieran causar esta hiperactividad son MEFV E148Q y NLRP3 Q703K (genes implicados en la fiebre mediterránea familiar y los síndromes periódicos asociados con criopirina, respectivamente). Sin embargo, estas mutaciones por sí solas no explican completamente la fisiopatología de la enfermedad, por lo que sigue considerándose una afección poligénica, de herencia compleja.^42,43

El cuadro clínico se caracteriza por ataques febriles recurrentes acompañados por estomatitis aftosa y faringitis o adenitis cervical (o ambas). Estos ataques suelen durar cuatro a cinco días y suelen ocurrir cada tres a seis semanas. Durante el transcurso de la enfermedad ocurre una fase verdaderamente periódica, en la que el mismo paciente (o usualmente sus padres) puede anticipar cuándo ocurrirá el próximo ataque debido a la regularidad de los intervalos. Otros síntomas incluyen dolor abdominal o de extremidades, náusea y vómito, entre otros.⁴⁴ El diagnóstico se basa en criterios clínicos (Cuadro 6).^45-47

Las agudizaciones de la enfermedad se tratan con esteroides (usualmente prednisona o betametasona), puede darse una segunda dosis al segundo día si la fiebre persiste. La respuesta a esta monodosis suele ser notable y es un dato que apoya el diagnóstico y puede ayudar a diferenciar la afección de otras enfermedades autoinflamatorias. En cuanto a tratamientos profilácticos, se ha descrito principalmente la administración de colchicina, aunque también se ha postulado la prescripción de cimetidina, anakinra y vitamina D. El tratamiento quirúrgico es controvertido, puede realizarse amigdalectomía o adenoamigdalectomía. Aunque algunos estudios han mostrado mejoría notable e incluso remisión del cuadro tras la intervención quirúrgica, no parece ser una solución universal por lo que es una opción que debe discutirse con pacientes selectos (resistentes a tratamiento médico o con agudizaciones frecuentes). No se ha visto beneficio de la intervención quirúrgica en pacientes adultos, quienes pueden iniciar con el cuadro incluso con el antecedente de amigdalectomía en la infancia. Por lo general, la enfermedad es de alivio espontáneo antes de la adolescencia, sin complicaciones a largo plazo. Aún no existen estudios que hayan analizado el pronóstico a largo plazo en poblaciones adultas.⁴⁸

El Cuadro 7 resume las características principales de las enfermedades descritas en este artículo.