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CASO CLÍNICO
Paciente masculino de 75 años de edad que ingresó al servicio de Medicina Interna con los antecedentes familiares de: padre finado a los 115 años por infarto agudo de miocardio, madre finada a los 75 años por cirrosis medicamentosa y hermana finada a los 3 meses de edad por neumonía adquirida en la comunidad. Refirió antecedentes de alergia a varios medicamentos como: ertapenem, ceftriaxona, paracetamol, fosfocil y yodo; y antecedentes traumáticos como fractura de clavícula izquierda a los 17 años, sin complicaciones; antecedentes trasfusionales positivos; tabaquismo positivo suspendido 6 años antes, alcoholismo y toxicomanías durante la juventud. Entre sus antecedentes crónico-degenerativos mencionó enfermedad ácido péptica y síndrome de intestino corto. Los antecedentes quirúrgicos fueron: reducción de fractura de clavícula, apendicectomía, nefrectomía derecha en 2012 debido a cáncer renal, resección transuretral de la próstata en 2012, resección de absceso lumbar derecho en 2013 en 2 ocasiones y absceso recidivante lumbar derecho en 2015, resección de intestino delgado de 70 cm, colectomía ascendente, trasverso y parte del descendente en 2015. Colocación de injerto GORE-Tex Cavografía.
El padecimiento actual inició cinco días después de un ingreso por resección de tumor en la vena cava inferior, caracterizado por dolor en la región lumbar derecha de intensidad 9/10, aumento de volumen, calor en esa región que aumentaba con la palpación y disminuía con analgésicos de manera parcial, por lo que se le llevó al servicio de Urgencias. El paciente ya había tenido abscesos recurrentes durante los tres años previos, motivo por el que se inició protocolo de abordaje diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica.
DISCUSIÓN
La enfermedad granulomatosa crónica es una enfermedad genética infrecuente del sistema inmunitario que se desarrolla por inmunodeficiencia primaria de la fagocitosis. Janeway la definió por primera vez en 1954 como "enfermedad granulomatosa fatal de la infancia", por las características de su evolución y alta mortalidad en etapa infantil. También se describe como inmunodeficiencia primaria que se distingue por la incapacidad de destrucción de microorganismos debido a la deficiente producción de anión superóxido y de otras especies reactivas en los fagosomas de los neutrófilos, a pesar de realizar normalmente quimiotaxis, fagocitosis y degranulación.1
Epidemiología
Tiene incidencia de 1 por 250,000 recién nacidos vivos.2 El 40% de los enfermos se ha registrado en América Latina; en México representa 14% de las inmunodeficiencias primarias;3 8% en China, 6% en el este de Europa y en el Medio Oriente 28%.4 Cabe destacar que es más frecuente en el género masculino que en el femenino; además, alcanza mayor incidencia en comunidades donde hay matrimonios consanguíneos.5
En 70% de los casos la enfermedad está ligada al cromosoma X, en los que la descendencia afectada dependerá del sexo del progenitor que porta la mutación, mientras que el resto se relaciona con enfermedad genética autosómica recesiva, en la que ambos padres son portadores de la mutación en uno de los dos alelos del cromosoma, por lo tanto, hay 50% de probabilidad de que sus hijos sean portadores, mientras que hay riesgo de 25% para hijos que tienen la enfermedad y otro 25% no estarán afectados ni serán portadores.6,7
Fisiopatologia
Esta enfermedad es originada principalmente por mutaciones en los genes que codifican cinco de las subunidades de la NADPH oxidasa de los neutrófilos y provocan distintos efectos, dependiendo de la proteínas que se encuentran afectadas.4 Su forma más común es causada por cambios en el gen CYBB que codifica gp91 phox; en 66% de todos los casos es el resultado de mutaciones en el gen gp91phox ligado al cromosoma X (CYBB), seguido por las formas autosómicas recesivas de la enfermedad granu-lomatosa crónica, con defectos en el gen que codifica para p47phox (NCF-1), que representa 30% de todos los casos. Sólo 5% se deben a mutaciones en CYBA, NCF-2 o NCF-4, que codifican para p22phox, p67phox y p40phox, respectivamente. El complejo enzimático NADPH oxidasa se compone de dos subuni-dades que abarcan la membrana, gp91phox y p22phox, así como los tres componentes citosó-licos p47phox, p67phox y p40phox.8 Cada uno de éstos tiene efecto adicional en la aparición de manifestaciones gastrointestinales o vasculares.9 Rac1 y Rac2, proteínas de unión a trifosfato de guanosina de peso molecular bajos, también se asocian con el complejo y están involucradas en la regulación de NADPH oxidasa. Éste tiene efecto en los genes que producen NADPH, como son gp91 y gp22, ya que se encuentran en la membrana del citocromo, y p47, p67 y p40 están en la subunidad citosólica; los cuales al verse alterados disminuirán el peso molecular de los ligandos de la membrana impidiendo la activación de NADPH. Se ha comprobado que en la enfermedad ligada al cromosoma X, los individuos con la variedad autosómica recesiva tienen mayor supervivencia. Investigaciones recientes revelaron mutaciones en el gen CYBB: inserciones, deleciones/inserciones, defectos en sitios de splicing y mutaciones missense, nonsense y en regiones promotoras. En estos sitios de splicing sucede con más frecuencia en el intrón 1 del gen CYBB, que consiste en deleción de 4 nucleótidos e inserción de 3 nucleótidos, lo que causa un defecto considerable en la codificación genética de las células.
Esto impedirá que la NADPH actúe normalmente en la fagocitosis y defensa contra microorganismos como bacterias y hongos, los cuales provocan infecciones y lesiones granulomatosas entre otras manifestaciones clínicas.6 Existen mutaciones en 5 subunidades diferentes dentro de los mecanismos en la formación de NADPH oxidasa. La subunidad más afectada es gp91, con 65% de los casos; la que le sigue es la gp47, con 25%; el resto de las subunidades (gp22, gp40 y gp67) se afectarán en menor medida. Algunas de estas unidades también se relacionan con otro tipo de afectaciones, como enfermedad vascular o diabetes por parte de la subunidad gp20, o enfermedad de intestino irritable por la mutación en gp40. La activación de NADPH oxidasa requiere la translocación de proteínas citosólicas phox y Rac a la flavocitocromo unida a la membrana. Tras la activación, NADPH se oxida y los electrones son transportados al otro lado de la membrana, donde el oxígeno molecular se convierte en anión superóxido, lo que lleva a la generación de metabolitos, como peróxido de hidrógeno y ácido hipohaloso. Además de las propiedades microbicidas directas de estos oxidantes reactivos, la activación de la NADPH oxidasa de los neutrófilos se asocia con la activación de las proteasas intracelulares; la elastasa de neutrófilos, catepsina G, en lugar de; y la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET) que también median en la defensa antimicrobiana del huésped usando la superóxido dismutasa y la miloperoxidasa.
Los NET se unen y eliminan las bacterias extracelulares, degradan los factores de virulencia bacteriana y los hongos diana, pues al liberarse los NET requerirá la muerte de los neutrófilos y la rotura de las membranas celulares. Los neutrófilos de pacientes con enfermedad granulomatosa crónica son deficientes en la formación neta de estas sustancias que apoya el papel de la NADPH oxidasa, en la generación de NET y el combate de los microorganismos patógenos (Figura 1).
A causa de estas mutaciones, los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica tienen pro ducción deficiente de sustancias que activan el mecanismo de la fagocitosis o que dificultan este proceso, lo cual genera escasa defensa y gran susceptibilidad contra distintos microorganismos comunes como bacterias u hongos que puede llevar a la muerte.
Los microorganismos que más afectan a estos pacientes son bacterias como Staphylococcus, Aspergillus y las especies de Salmonella, seguidos por infecciones micóticas por Candida, así como otros microorganismos, bacterias y parásitos, como Klebsiella, Serratia, Pseudomonas, Acine-tobacter, Nocardia, Streptococcus, Burkholderia, Enterobacter, Giardia, Leishmania, Citrobacter, Actinomyces y Entamoeba (Cuadro 1). El cuadro clínico ayudará a determinar el desarrollo, diagnóstico y tratamiento de las posibles manifestaciones.
La bacteremia es poco común, pero cuando ocurre es por los siguientes microorganismos: B. cepacia complex, S. marcescens y Chromo-bacterium violaceum. 10
Cuadro clínico y diagnóstico
Esta enfermedad debe ser diagnosticada con prontitud, ya que se ha demostrado que el diagnóstico temprano implica mayor supervivencia. Es prioritario preguntar acerca de los antecedentes familiares del paciente, sobre todo insistir en los antecedentes familiares de los varones con infecciones graves o inusuales, pues pueden ser clave en el diagnóstico de la enfermedad granulomatosa crónica, en especial para diferenciar la presentación ligada al cromosoma X o autosómica dominante. También es importante saber si hubo dentro de la línea familiar consanguinidad entre padres, pues esto aumenta el riesgo de trastornos autosómico recesivos. Otro de los factores que debemos tomar en cuenta es si hubo reacción adversa a la vacuna BCG. Los cuadros clínicos de infecciones recurrentes, como abscesos hepáticos por S. aureus, granulomas o infecciones por microorganismos oportunistas pueden llevarnos también a inferir que se padece la enfermedad; sin embargo, puede haber manifestaciones clínicas en distintos aparatos y sistemas. Con frecuencia se hallan manifestaciones pulmonares, sobre todo cuando se padece neumonía, adenitis supurativa, quistes o abscesos en piel, abscesos en hígado, osteomielitis o sepsis. Por lo general, pueden ser concomitantes con manifestaciones autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico o discoide, púrpura trombocitopénica idiopática, sarcoidosis, artritis idiopática juvenil, síndrome antifosfolipídico, pericarditis idiopática recurrente, enfermedad inflamatoria intestinal o diabetes mellitus, por lo que se requiere la demostración de la actividad defectuosa de NADPH oxidasa de los neutrófilos por medio de pruebas diagnósticas (Cuadro 2).2
Una de las pruebas con mayor sensibilidad que se considera patrón de referencia es la prueba de la 123-dihidrorodamina o DHR por medio de citometría de flujo que evaluará la formación de especies reactivas de oxígeno y la prueba de nitrobluetetrazolium o NBT, que permite valorar colorimétricamente la capacidad de los leucocitos de reducir un colorante.5 También se encuentran diferentes pruebas eficientes, como Western blot, citometría de flujo convencional y análisis de ADN genómico en mutaciones en los exones y límite de exón/intrón de proteínas como CYBB, CYBA, NCF1 y NCF2 por medio de amplificación por PCR.11
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la enfermedad granulomatosa crónica implica principalmente trastornos asociados con infecciones inusualmente graves, recurrentes, y, en particular, las causadas por los patógenos comúnmente asociados con la enfermedad; sin embargo, por lo general es posible diferenciar entre estos padecimientos y la enfermedad granulomatosa crónica cuando todo el cuadro clínico se examina. Se pueden considerar los trastornos mencionados en el Cuadro 3.12
Una vez que se ha detectado la enfermedad, es recomendable que se inicie terapia profiláctica contra las infecciones que pueden llegar a tener estos pacientes. Como tal, el tratamiento es la combinación de trimetoprim/sulfametoxazol e itraconazol, los cuales inducen reducción significativa en las tasas y la gravedad de las infecciones; sin embargo, no pueden evitar la aparición de éstas. Algunos pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad al trimetoprim/sulfametoxazol, por lo que una alternativa es cambiar el tratamiento inicial a cefalosporinas o quinolonas en conjunto con itraconazol; en caso de alguna reacción adversa contra el antifúngico, se prescribirá posaconazol o variconazol.13
Otro de los tratamientos profilácticos actuales es el INF-γ, el cual ha resultado efectivo y se prescribe en la mayor parte de Europa; sin embargo, se han detectado algunos efectos adversos en 36% de los pacientes tratados, como: falta de accesos, fiebre, mialgias e irritabilidad y sólo 13% tuvo que abandonar el tratamiento,13 debido a la producción de superóxido, la reducción de nitroazul de tetrazolio y la actividad bactericida.3 Durante algunos años el tratamiento de elección contra este padecimiento ha sido el trasplante de células hematopoyéticas, el cual comenzó a aplicarse en 1973 en niños europeos, aunque con el paso del tiempo se han incrementado las terapias que pueden ayudar a la mejoría y recuperación de estos pacientes.
Este año se dieron a conocer tratamientos innovadores como la terapia génica con células progenitoras CD34+ humanas genéticamente modificadas y la integración dirigida de transgenes en un sitio genómico o "puerto seguro", que son más seguras que la integración viral al azar.
En pacientes con enfermedad ligada al cromosoma X causada por mutaciones en la subunidad gp91phox de la NADPH oxidasa, la integración dirigida de un transgén gp91phox incrementa aproximadamente 15% la actividad oxidasa NADPH; además, puede ser ampliamente aplicable a la corrección de otras enfermedades monogénicas.14 Debemos recordar que su alta mortalidad muestra la importancia de hallar una cura definitiva, sobre todo en países tercermundistas donde no se tiene acceso a tratamientos complejos como en la mayor parte de Europa. Por el momento, se han impuesto estas medidas que han sido de utilidad, aunque no se han probado en su totalidad en pacientes vivos; en un futuro se espera que se apliquen y que haya una cura completa de esta enfermedad.
El paciente cuyo caso se describe característicamente tenía abscesos en la región lumbar derecha, los cuales habían sido tratados con diversos antibióticos; sin embargo, ante las complicaciones observadas, como hipoalbuminemia, anemia de trastornos crónicos y marcada desnutrición, se solicitaron estudios de inmunoglobulinas y marcadores como proteína C reactiva y velocidad de sedimentación. Dado el proceso inflamatorio crónico, los resultados fueron elevados. Se decidió iniciar tratamiento antibiótico con carbapenémico, pero también protocolo diagnóstico de granulomatosis crónica, por lo que se efectuaron las pruebas 123-dihidrorodamina o DHR y nitrobluetetrazolium o NBT, descritas en esta revisión. Estos estudios proporcionaron una determinación simple y rápida (pero en gran medida cualitativa) de la actividad de la oxidasa NADPH en los fagocitos, la cual resultó anormal, con células positivas en menos de 50%. Debido a esto, se continuó el tratamiento con base en los cultivos del absceso, y posteriormente se administró tratamiento antibiótico profiláctico con quinolona.
CONCLUSIONES
Los pilares del tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica son la profilaxis antimicrobiana y con inmunomoduladores, el diagnóstico temprano de las infecciones y el manejo agresivo de las complicaciones infecciosas. Se recomienda que los pacientes reciban antimicótico de por vida, más la profilaxis antibacteriana con o sin terapia inmunomoduladora; ésta es una recomendación Grado 1A.
Se indica la administración de trimetoprimsulfametoxazol para la profilaxis antibacteriana. Las opciones de antibióticos alternativos incluyen penicilinas resistentes a betalactamasa, cefalosporinas y fluoroquinolonas. Se aconseja la profilaxis antimicótica con itraconazol. Se sugiere la adición de interferón gamma (IFN-γ), profilaxis antimicrobiana y antifúngica, tres veces a la semana. El diagnóstico microbiológico definitivo es esencial para dirigir la terapia. Las biopsias para identificar el patógeno exacto deben realizarse antes del tratamiento y después de que la terapia empírica ha fallado. El tratamiento de las infecciones agudas debe ser agresivo. Una vez que se han obtenido cultivos, los pacientes se tratan empíricamente contra gramnegativos, grampositivos, Nocardia e infecciones fúngicas hasta que se identifica el patógeno. Por lo general se requieren varias semanas de tratamiento. Los glucocorticoides orales son los fármacos más prescritos para tratar las manifestaciones inflamatorias de la enfermedad granulomatosa crónica. El trasplante de células hematopoyéticas es eficaz en el alivio de complicaciones inflamatorias. El trasplante proporciona la curación definitiva de este padecimiento; sin embargo, no fue adecuado para este paciente, por su edad y estado físico. Los resultados son generalmente mejores en los pacientes más jóvenes con menos secuelas. La morbilidad y la mortalidad de la enfermedad granulomato-sa crónica han disminuido significativamente desde la llegada de los antimicrobianos profilácticos y la terapia inmunomoduladora. La edad media de supervivencia es indefinida en el contexto de nuevos agentes antimicrobianos, pero es al menos de 40 años y seguirá aumentando, de acuerdo con los datos reportados en la población infantil. En esta revisión se encontraron pocos casos en adultos mayores, por lo que se hace hincapié en el abordaje de esta enfermedad en esta población.
