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Neuromodulación e histamina: regulación de la liberación de neurotransmisores por receptores H₃

 

Neuromodulation and histamine: regulation by H₃ receptors of neurotransmitter release

 

Guillermo Aquino–Miranda,^1,2 José–Antonio Arias–Montaño¹

 

¹ Departamento de Fisiología, Biofísica y Neurociencias, Cinvestav–IPN.

² Centro Interdisciplinario de Ciencias de la Salud, IPN.

 

Correspondencia:
Dr. José–Antonio Arias–Montaño.
Departamento de Neurociencias Cinvestav.
Apartado postal 14–740, 07000, México, DF. México.
Tel. (+5255) 5747–3964. Fax: (+5255) 5747–3754.
E–mail: jaarias@fisio.cinvestav.mx

 

Recibido: 4 de marzo de 2012.
Aceptado: 23 de abril de 2012.

 

SUMMARY

Histamine regulates at the pre– and post–synaptic levels several functions of the mammalian Nervous System, in which three (H₁, H₂, and H₃) out of the four G protein–coupled histamine receptors cloned so far are widely distributed. The histamine H₃ receptor (H₃R) was first identified as an auto–receptor controlling histamine synthesis and release, but several lines of evidence have shown the H₃R to regulate as a hetero–receptor the release of a number of neuroactive substances, namely acetylcholine, 5–hydroxytryptamine (5–HT, serotonin), noradrenaline, dopamine, glutamate, y–aminobutyric acid (GABA) and the neuropeptides sustance P and calcitonin gene–related peptide (CGRP). H₃R–mediated regulation of the release of these neurotransmitters and neuro–modulators, both in normal and pathological conditions, suggest that drugs acting at the receptor may have therapeutic use in a number of diseases such as sleep disorders, ischemia–induced cardiac arrhythmias, migraine, obesity, Alzheimer's disease and schizophrenia.

Key words: Histamine, H₃ receptor, neuromodulation, hetero–receptors, synaptic transmission, signaling.

 

RESUMEN

La histamina regula a nivel pre y postsináptico diversas funciones del Sistema Nervioso de los mamíferos, el cual expresa de manera abundante tres (H₁, H₂ y H₃) de los cuatro receptores a histamina acoplados a proteínas G descritos a la fecha (H₁–H₄). El receptor a histamina H₃ (H₃R) se identificó inicialmente como el autorreceptor responsable del control de la liberación y la síntesis de la histamina. Posteriormente se estableció que este receptor se encuentra también en las terminales axónicas de otras neuronas del Sistema Nervioso Central y periférico, donde regula como heterorreceptor la liberación de varios transmisores. En este trabajo se revisan los efectos de la activación del H₃R en la liberación de histamina, acetilcolina, 5–hidroxitriptamina (5–HT, serotonina), noradrenalina, dopamina, glutamato, ácido y–aminobutírico (GABA) y los neuropéptidos sustancia P y el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP). La regulación por el receptor H₃ de la liberación de estos neurotransmisores y neuromoduladores, tanto en condiciones normales como patológicas, sugiere que los fármacos que actúen sobre dicho receptor pueden tener uso terapéutico en alteraciones diversas como los transtornos del sueño, las arritmias cardiacas causadas por isquemia, la migraña, la obesidad, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.

Palabras clave: Histamina, receptor H₃, neuromodulación, hetero–receptores, transmisión sináptica, señalización.

 

INTRODUCCIÓN

La histamina modula numerosas respuestas funcionales en los mamíferos,¹ y su estudio se remonta al año 1910 cuando Dale y Laidlaw² extrajeron un compuesto del cornezuelo de centeno que inducía contracción del músculo liso intestinal y vasodilatación, acciones a las que se agregaron el inotropismo positivo, la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el estado de choque. Esta última observación permitió identificar a la histamina como un modulador de la respuesta alérgica inmediata. En 1924, Popielski mostró que la histamina inducía secreción ácida en el estómago del perro, y ese mismo año Lewis describió la respuesta a la histamina que lleva su nombre caracterizada por tres eventos: eritema central, edema y eritema periférico.³ En 1927, Best et al. aislaron la histamina del hígado y del pulmón, mostrando que era un constituyente natural de estos tejidos y derivando su nombre de histos, tejido.^1,3

A partir de 1937 se sintetizaron fármacos que bloqueaban los efectos de la histamina en la contracción del músculo liso y en la anafilaxia, como la mepiramina y la dfenhidramina,³ y la acción sedante de estos antihistamínicos llevó a inferir que la histamina ejercía también efectos en el Sistema Nervioso Central (SNC).^1,3 La generación de anticuerpos contra la histamina y la enzima responsable de su síntesis, la descarboxilasa de L–histidina, permitió determinar la presencia de neuronas histaminérgicas en el SNC y la distribución de sus axones.^4,5 Estas neuronas se localizan exclusivamente en el núcleo tubero–mamilar del hipotálamo y envían sus axones al cerebro, el cerebelo y la medula espinal (figura 1), permitiendo la participación de la histamina en la regulación de diversas funciones como el ciclo vigilia–sueño, la actividad locomotora, funciones autónomas y vestibulares, la ingestión de agua y alimentos, la nocicepción, la memoria y el aprendizaje.⁶

Las acciones de la histamina en el Sistema Nervioso de los mamíferos se deben principalmente a su interacción con receptores acoplados a proteínas G. A la fecha se han clonado cuatro de estos receptores y tres de ellos (H₁, H₂ y H₃) se expresan de manera abundante en el SNC.^6,7

El receptor a histamina H₃ (H₃R) fue identificado farmacológicamente por Arrang et al. en 1983 como un autorreceptor capaz de modular la liberación de histamina en rebanadas de la corteza cerebral de la rata.⁸ El SNC contiene a la gran mayoría de los H₃R, pero estos receptores se encuentran también en los axones de las neuronas de los sistemas simpático y parasimpático.^7,9,10 En el SNC, el H₃R se expresa en alta densidad en la corteza cerebral, los ganglios basales (neoestriado, globo pálido y sustancia negra reticulada: SNr), la corteza entorrinal, el núcleo accumbens y el complejo amigdaloide.¹¹ La comparación con la expresión del RNAm correspondiente indica que la mayoría de los H₃Rs se encuentra en terminales nerviosas, pero en el neoestriado, la corteza cerebral y el hipocampo el receptor se expresa también en los cuerpos neuronales y sus dendritas (figura 2).

En este trabajo se revisa la participación del H₃R en la regulación de la transmisión sináptica química mediante la modulación a nivel presináptico de la liberación de neurotransmisores, específicamente de la propia histamina, la acetilcolina, la noradrenalina, la 5–hidroxitriptamina (5–HT, serotonina), la dopamina, el glutamato, el ácido y–aminobutírico (GABA) y los neuropéptidos sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (cuadro 1).

 

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL H₃R

El cDNA del H₃R humano fue clonado en 1999, cuando se mostró que codificaba una proteína de 445 aminoácidos (figura 3).¹² El gen se encuentra en el cromosoma 20 en la posición 20q13.33 y se ha sugerido que la región codificadora consiste de tres exones y dos intrones.¹³ En el cerebro de los roedores y el humano el procesamiento alternativo en los sitios de unión exónintrón genera al menos 20 isoformas del H₃R, si bien algunas de estas isoformas carecen de las regiones necesarias para la unión del agonista y la activación del receptor.^13,14

Señalización intracelular

La activación del H₃R desencadena diversas vías de señalización intracelular que se ilustran en la figura 4.

Inhibición de la formación de AMPc. Mediante su acoplamiento a proteínas Gα_i/o los E₃Rs inhiben la actividad de las adenilil ciclasas, efecto sensible a la acción de la toxina de Bordetella pertussis (PTX), con la consecuente inhibición de la formación de AMPc y por tanto de la actividad de la cinasa A de proteínas (PKA).¹³

Modulación de canales de Ca²⁺ activados por voltaje. La activación de los H₃Rs reduce la entrada de Ca²⁺ inducida por despolarización,^15–17 efecto que muy probablemente involucra una acción directa de los dímeros G_βγ de las proteínas Gα_i/o, en los canales de Ca²⁺ activados por voltaje tipos N y P/ Q.¹⁸

Activación de cinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPKs, mitogen–activated protein kinases). Los dímeros G_βγ liberados por la activación de las proteínas Gα_i/o estimulan a las MAPKs,¹⁹ efecto que ha sido mostrado para los H₃Rs en diversas preparaciones celulares.^20–22

Otras acciones. La activación del H₃R inhibe la actividad del intercambiador Na⁺/H⁺ (NHX),¹⁶ estimula la actividad de la cinasa Akt^20–22 y activa canales de K⁺ rectificadores entrantes modulados por proteínas G (GIRKs).²³

Actividad constitutiva

Tanto los H₃Rs expresados en líneas celulares como los receptores nativos muestran actividad espontánea o constitutiva, debida a una secuencia de 12 aminoácidos localizada en el extremo carboxilo de la tercera asa intracelular.²⁴ En el SNC la actividad constitutiva de los autorreceptores H₃ ejerce un control tónico inhibitorio sobre la síntesis y la liberación de la histamina y sobre la actividad eléctrica de las neuronas histaminérgicas.^6,25

Farmacología

El H₃R tiene alta afinidad por la histamina [K_i (constante de inhibición) 10 nM], similar a la reportada para el receptor H₄ (K_i 15 nM), pero diferente de los receptores H₁ (K_i 1,260 nM) o H₂ (K_i 1,995 nM).^26,27 Se han sintetizado un número importante de ligandos del H₃R. Los agonistas incluyen a la N–metilhistamina (NAMH), la (R)–α–metilhistamina (RAMH), el imetit, el immepip, la immetridina y el metimepip. Los antagonistas clásicos del H₃R son los compuestos imidazólicos tioperamida y el clobenpropit. Otros antagonistas imidazólicos son el cipralisant y el SCH–79687. Los compuestos imidazólicos actúan sobre el citocromo P450, un efecto indeseable que ha motivado la síntesis de antagonistas no imidazólicos como el A–317920, el A–331440, el ABT–239 y el JNJ–5207852.⁷ La mayoría de los antagonistas del H₃R son también agonistas inversos y reducen los efectos del receptor cuando éste tiene actividad constitutiva.

Existen variaciones en la afinidad por agonistas y antagonistas que sugieren diferencias interespecie del H₃R, particularmente entre el humano y la rata, debidas primariamente a dos aminoácidos localizados en el tercer dominio transmembranal del receptor (alanina¹¹⁹ y valina¹²² en la rata, treonina¹¹⁹ y alanina¹²² en el humano).^7,28

 

MODULACIÓN POR H₃RS DE LA LIBERACIÓN DE NEUROTRANMISORES

Modulación de la liberación de histamina

En 1983 Arrang et al. mostraron que en rebanadas de la corteza cerebral de la rata la liberación de [³H]–histamina inducida por despolarización y dependiente de Ca²⁺ era inhibida por histamina exógena, un efecto mimetizado por la NAMH e inhibido por la impromidina y la burimamida, con potencias diferentes de las reportadas para el bloqueo de los receptores H₂.⁸ Con base en lo anterior, se propuso que este efecto se debía a un nuevo subtipo de receptor al que se denominó H₃. Posteriormente, se mostró que este receptor modulaba también la síntesis de la histamina.²⁹

La autoinihibición de la liberación de [³H]–histamina inducida por alto K⁺ se observó también en rebanadas del neoestriado, el hipocampo, el hipotálamo y en terminales nerviosas aisladas (sinaptosomas) de la corteza cerebral de la rata.³⁰ El efecto autorregulatorio ha sido también observado in vivo mediante estudios de microdiálisis. Así, la activación del H₃R reduce la liberación de histamina en el hipotálamo³¹ y en la corteza cerebral de la rata,³² mientras que el antagonista tioperamida aumenta los niveles de la amina en el hipotálamo, el núcleo basalis magnocellularis y la corteza cerebral.³³

Modulación de la liberación de acetilcolina (Ach)

La modulación por H₃Rs de la transmisión colinérgica fue mostrada por primera vez en el Sistema Nervioso periférico, al observarse que la histamina y la NMHA inhibían la contracción del íleo del cobayo inducida por estimulación eléctrica, sin afectar la contracción inducida por ACh exógena.³⁴ En las neuronas submucosas intestinales, los potenciales postsinápticos excitadores generados por estimulación eléctrica de las fibras inter–ganglionares fueron abolidos por la histamina y la NMHA,³⁵ y en la preparación de músculo liso longitudinal/plexo mientérico la liberación de [³H]–ACh inducida por estimulación eléctrica es inhibida por la histamina y la RAMH, donde el efecto de la primera es bloqueado por la tioperamida.⁹

En el SNC, experimentos in vitro mostraron que la activación del H₃R inhibía la liberación de [³H]–ACh inducida por K⁺ en rebanadas de la corteza entorrinal de la rata.³⁶ Sin embargo, en sinaptosomas de la misma región³⁶ y en rebanadas del hipocampo,³⁷ la liberación de [³H]–ACh no fue afectada por la activación del H₃R, cuestionando la presencia del receptor en las terminales nerviosas colinérgicas.

Estudios in vivo con microdiálisis han mostrado que la activación del H₃R inhibe la liberación de ACh en la corteza fronto–parietal,³⁸ el hipocampo,³⁹ el núcleo accumbens o estriado ventral⁴⁰ y la amígdala basolateral⁴¹ de la rata. A semejanza de los estudios en rebanadas y sinaptosomas, los estudios in vivo indican que, más que una acción directa sobre receptores localizados en las terminales colinérgicas, la modulación por H₃Rs de la liberación de ACh en el SNC involucra efectos trans–sinápticos.³⁸ Por ejemplo, en el núcleo accumbens tanto la histamina como los agonistas y antagonistas del H₃R aumentan la liberación de ACh,⁴⁰ sugiriendo la presencia de H₃Rs que inhiben la liberación de GABA⁴² o de dopamina⁴³ (ver abajo), lo que resultaría en un aumento en la liberación de ACh.

Modulación de la liberación de noradrenalina

Existen evidencias de la regulación por H₃Rs de la liberación de noradrenalina tanto en el SNC como en el Sistema Nervioso periférico.

Se han identificado H₃Rs funcionales en las terminales adrenérgicas de la arteria mesentérica⁴⁴ y del corazón del cobayo,⁴⁵ del perro⁴⁶ y del humano,⁴⁷ cuya activación reduce la liberación de noradrenalina. Este efecto es sensible a la toxina de B. Pertussis, indicando la acción de proteínas Gα_i/o que inhiben canales de Ca²⁺ tipo N y la vía AMPc/PKA.^10,48 En terminales simpáticas cardiacas, la estimulación del H₃R conduce a la transactivación de receptores a prostanoides, que contribuyen a la inhibición de la liberación del neurotransmisor.²¹

La activación del H₃R inhibe también la liberación de noradrenalina en modelos animales de isquemia cardiaca aguda y prolongada. En la isquemia prolongada la liberación es independiente de Ca²⁺ y se debe a la inversión de la dirección del transportador de noradrenalina (NET).^49,50 En esta condición, el efecto de los H₃Rs probablemente involucra acciones sobre el intercambiador Na⁺/H^+51,52 y canales de Na⁺ activados por voltaje.⁵³

En el SNC, la activación del H₃R disminuye la liberación de [³H]–noradrenalina inducida por estimulación eléctrica o química en la corteza cerebral,^54,55 la médula espinal,⁵⁶ el cerebelo, el hipocampo, el hipotálamo⁵⁷ y el bulbo olfatorio⁵⁸ de los roedores, y la corteza cerebral del humano,⁵⁹ mediante proteínas Gα_i/o que reducen la disponibilidad de Ca²⁺ en las terminales nerviosas.⁶⁰ La inhibición por los H₃Rs de la liberación de noradrenalina ha sido también observada in vivo en el hipocampo y en la corteza cerebral de la rata.^61,62

Modulación de la liberación de 5–hidroxitriptamina (5–HT)

La información disponible se refiere sólo a estudios in vitro. En rebanadas y sinaptosomas de la corteza cerebral de la rata la activación del H₃R inhibe la liberación de [³H]–5–HT evocada por estimulación eléctrica o química, sensible a la tetrodotoxina y dependiente de Ca²⁺.^63,64 En rebanadas cerebrales y utilizando voltametría cíclica rápida, se mostró que la activación de H₃Rs inhibe la liberación de 5–HT inducida por estimulación eléctrica en la SNr de la rata. Este efecto no fue modificado por antagonistas de los receptores a GABA o glutamato, lo que indica una acción directa en las terminales serotoninérgicas.⁶⁵ En contraste, en rebanadas del bulbo olfatorio de la rata, la activación del H₃R no modificó la liberación de [³H]–5–HT inducida por alto K⁺.⁵⁸

Las células enterocromafines del sistema digestivo producen y almacenan grandes cantidades de 5–HT y en estas células la activación de H₃Rs inhibe también la liberación de 5–HT.^66,67

Modulación de la liberación de dopamina

En rebanadas del neoestriado del ratón y de la SNr de la rata la liberación de [₃H]–dopamina inducida por estimulación eléctrica o química es inhibida por la activación de H₃Rs,^42,43 lo que sugiere la presencia del receptor en las terminales y dendritas de las neuronas dopaminérgicas nigro–estriatales. Sin embargo, la activación del H₃R no modificó la liberación de [³H]–dopamina evocada por despolarización en rebanadas o sinaptosomas del neoestriado de la rata y del conejo (referencias^43,68 y resultados no publicados de nuestro laboratorio), lo que indica diferencias entre especies y regiones cerebrales.

Estudios de microdiálisis in vivo han mostrado que la administración de antagonistas del H₃R aumenta los niveles extracelulares de dopamina en la corteza prefrontal, pero no en el neoestriado de la rata.^62,69,70 En el núcleo accumbens, la administración sistémica o local de antagonistas del H₃R aumenta la liberación de dopamina inducida por metaanfetamina. Sin embargo, el efecto de la perfusión local de los antagonistas fue menor al originado por la administración sistémica,⁷¹ lo que cuestiona la presencia de H₃Rs en las terminales de las neuronas del área tegmental ventral, principal fuente de inervación dopaminérgica al núcleo accumbens.⁷²

Modulación de la liberación de glutamato

Por medio de técnicas electrofisiológicas, Brown y Reymann mostraron que la activación de H₃Rs presinápticos inhibe la transmisión glutamatérgica del giro dentado del hipocampo de la rata al reducir la entrada de Ca²⁺ a las terminales nerviosas.^73,74 Estudios electrofisiológicos y bioquímicos indican que el H₃R inhibe también la transmisión glutamatérgica en el neoestriado,⁷⁵ la amígdala basolateral,⁷⁶ el tálamo⁷⁷ y el globo pálido de la rata,⁷⁸ y en sinaptosomas del neoestriado y del tálamo de esta especie la activación del H₃R reduce la liberación de glutamato y el aumento en la concentración de Ca²⁺ inducidos por despolarización.^17,77

Modulación de la liberación de GABA

En rebanadas de la SNr y del neoestriado de la rata, la liberación de [³H]–GABA inducida por K⁺ es potenciada por la activación de receptores presinápticos a dopamina de la familia D₁, y este efecto es inhibido de manera selectiva por H₃Rs que actúan sobre canales de Ca²⁺ tipo P/Q.^42,79,80

El efecto inhibidor de los H₃Rs en la liberación de GABA ha sido observado in vivo en el núcleo vestibular medial de la rata,⁸¹ así como en neuronas corticales de la rata en cultivo primario⁸² y neuronas disociadas del núcleo ventromedial del hipotálamo de la rata.⁸³ En contraste, la activación de los H₃Rs no tiene efecto sobre la liberación de [³H]–GABA evocada por K⁺ en rebanadas y sinaptosomas del tálamo, el globo pálido y el bulbo olfatorio de la rata,^58,77,78 lo que indica que no todas las neuronas GABAérgicas expresan H₃Rs presinápticos.

Modulación de la liberación de neuropéptidos

Los experimentos de Ichinose et al.⁸⁴ y de Taylor et al.⁸⁵ indicaron que en el músculo liso bronquial e intestinal la histamina inhibía la constricción no adrenérgica/no colinérgica y que este efecto podía estar mediado por H₃Rs que redujeran la liberación de neuropéptidos, en particular de la sustancia P, en las terminales nerviosas sensoriales. En acuerdo con lo anterior, la activación de los H₃Rs reduce la liberación de la sustancia P inducida con estimulación eléctrica antidrómica del nervio ciático en la almohadilla de la pata trasera de la rata⁸⁶ o por capsaicina en el pulmón del conejo.⁸⁷

En la arteria mesentérica de la rata, la activación del H₃R inhibe la respuesta vasodilatadora inducida por estimulación eléctrica de los nervios pariarteriales sin modificar la respuesta a la administración del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, calcitonin gene–related peptide),⁸⁸ lo que sugiere que H₃Rs presinápticos localizados en las terminaciones nerviosas periarteriales controlan la liberación de este péptido.

 

CONCLUSIONES

Existe cada vez más evidencia de la participación de la histamina en la modulación de la función del Sistema Nervioso mediante la activación de H₃Rs que controlan la liberación de varios neurotransmisores tanto en condiciones normales como patológicas. Ello ha conducido al diseño y evaluación de fármacos que actúan en el receptor y diversas compañías farmacéuticas se encuentran activas en este campo. Los agonistas del H₃R pueden tener uso terapéutico en alteraciones del sueño, alivio del dolor, prevención y tratamiento de arritmias cardiacas causadas por isquemia y en los procesos inflamatorios neurogénicos involucrados en la migraña, mientras que los antagonistas pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad, del sueño y de alteraciones cognitivas.^7,89–91 En particular, el uso potencial en los transtornos cognitivos se basa en la capacidad de los antagonistas de los H₃Rs de aumentar la liberación de histamina, acetilcolina, noradrenalina y dopamina, lo que tendría relevancia para el tratamiento del déficit de atención/hiperactividad, la enfermedad de Alzheimer⁹² y la esquizofrenia. En conjunto, lo anterior sustenta la pertinencia de estudios adicionales que amplíen nuestra comprensión de la función del H₃R.

 

AGRADECIMIENTOS

El trabajo de investigación de los autores es apoyado por el Cinvestav y el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt, donativos). G. Aquino–Miranda es becario de investigación del Conacyt.

 

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