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El suicidio y algunos de sus correlatos neurobiológicos. Segunda parte

 

Suicide and some neurobiologic correlates. Second part

 

Ana G. Gutiérrez–García,^1,2 Carlos M. Contreras^2,3*

 

¹ Facultad de Psicología, Universidad Veracruzana. Xalapa, Veracruz.

² Laboratorio de Neurofarmacología, Instituto de Neuroetología, Universidad Veracruzana. Xalapa, Veracruz.

³ Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México. Xalapa, Veracruz.

 

^*Correspondencia:
Dr. Carlos M. Contreras.
AP 320, Xalapa, 91000,
Veracruz, México.
E–mail: ccontreras@uv.mx

 

La inducción al suicidio por tratamientos farmacológicos que buscan precisamente lo contrario es un punto de álgido debate. Los datos son concluyentes. Un estudio sueco comparó la presencia o ausencia de antidepresivos inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRSs) en el plasma de suicidas, que lo habían consumado o no de manera violenta. Se encontró que entre los más de 14000 casos estudiados solamente alrededor de 13% tenía niveles plasmáticos detectables de ISRSs, sin diferencias por edades o género y con un menor uso de métodos violentos.¹⁴⁰ En la ciudad de Nueva York se realizó un estudio con suicidas muy jóvenes. En la gran mayoría de ellos no se detectaron rastros de antidepresivos, y sólo en alrededor de 6% se encontraron rastros de imipramina o de fluoxetina, pero no otros antidepresivos, incluida la paroxetina.¹⁴¹ De ser el caso, sólo un muy pequeño porcentaje de los suicidas estaba en tratamiento, que por cierto no sirvió. Estos datos se pueden interpretar de varias maneras, una de las cuales es la conclusión de que ¡un riesgo suicida importante es carecer de la medicación correcta!.

En otros estudios tampoco se ha logrado demostrar alguna relación entre uso de antidepresivos y suicidio.¹⁴² Varios estudios de meta–análisis no han logrado demostrar alguna relación entre suicidio y uso de antidepresivos, tanto en adultos como en jóvenes, aunque se acepta que hay un aumento de suicidalidad (no de suicidio consumado) entre niños usuarios de ISRSs.¹⁴³ A pesar de que la farmacoterapia reduce en el corto y largo plazos la morbilidad y mortalidad del suicidio,¹⁴⁴ la suicidalidad es evidentemente un problema complejo que va más allá de las acciones de los antidepresivos.¹⁴⁵

 

EL USO DE ANTIDEPRESIVOS

De los datos antes mencionados, parece claro que la serotonina y algunos de sus receptores se encuentran alterados tanto en el suicida como en el deprimido. Todo deprimido con ideación suicida debe ser internado y estar bajo supervisión continua, incluido algún tipo de psicoterapia o terapia cognitivo–conductual. Por citar un ejemplo, en los adolescentes, el tratamiento con fluoxetina aunado a psicoterapia, tiene beneficios superiores al solo tratamiento farmacológico.^146,147 La probabilidad de que ocurra un trastorno de depresión mayor en los adolescentes es de aproximadamente 5% y se han empleado los ISRSs como tratamiento de elección en adolescentes con trastorno depresivo mayor.^148,149 En otras palabras, la posibilidad de que los antidepresivos, sobre todo los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina, como la fluoxetina, puedan asociarse al suicidio debe tomarse con cautela, ya que su origen se registró en dudosos reportes de caso.^{137,150–152} También es importante destacar que los pensamientos suicidas pueden ocurrir o incrementarse en los primeros días de cualquier tratamiento antidepresivo,¹⁵³ tomando en cuenta de manera no menos importante que los efectos terapéuticos de los antidepresivos tardan siempre en aparecer de dos a tres semanas de iniciado el tratamiento.

Un caso particular es la influencia publicitaria. La tasa de suicidio en Estados Unidos disminuyó significativamente a partir del ingreso de los ISRSs al mercado en 1988.¹⁵⁴ Por el contrario, las indicaciones de alerta en los envases de ISRSs han llevado a una disminución del consumo de estos medicamentos entre los niños y adolescentes, al menos en Gran Bretaña y en Estados Unidos.¹⁵⁵ Asimismo, después de que las agencias reguladoras estadounidenses y europeas plantearon la posibilidad de riesgo de suicidio con el uso de estos antidepresivos, la tasa de suicidio se ha incrementado recientemente entre niños y adolescentes¹⁵⁶ y, al menos en España, ha ocurrido un aumento de las conductas agresivas, con propensión al autodaño, incluida la ideación suicida, aunque no se han registrado suicidios consumados.¹⁵⁷

Es difícil trazar conclusiones definitivas porque puede haber una diferencia importante entre los pacientes que entran a un estudio y aquellos que asisten a la consulta, por lo que es difícil trazar conclusiones definitivas.¹⁵⁸ Sin embargo, es cuestionable la idea de que el uso de ISRSs tenga alguna relación innegablemente indeseable con el suicidio;¹⁵⁹ tal relación no ha podido demostrarse.¹⁶⁰ De lo anterior se concluye que los ISRSs tienen una acción protectora en los adultos y se carece de datos que apoyen alguna relación con el suicidio.¹⁶¹ En otros grupos, los beneficios de los antidepresivos superan con mucho el riesgo de suicidio entre jóvenes y niños deprimidos,^162,163 tomando en cuenta que: a) los riesgos de los tricíclicos parecen ser ajenos a estas dudas; b) la gente cercana al enfermo debe ser entrenada y alertada de los posibles riesgos;¹⁶⁴ y c) los ISRSs sólo deben ser prescritos por médicos especialistas.¹⁶⁵ Siempre será recomendable recordar que los intentos suicidas son más frecuentes dentro del mes previo y el primer mes después de iniciar el tratamiento, independientemente del tipo de fármaco usado y con o sin el apoyo de psicoterapia.¹⁶⁶ Asimismo, en algunos pacientes vulnerables, el riesgo de suicidio puede incrementarse durante los primeros días de cualquier tratamiento farmacológico o conductual.¹⁶⁷

Desde 1990 aparecieron algunos reportes de alerta sobre el uso de los ISRSs por producir ciertos efectos conductuales entre niños y adolescentes. Éstos incluyeron excitación, inquietud, desinhibición social y especialmente ideas y actitudes de autodaño. Sin embargo, las pruebas clínicas aportaron escasos datos que pudieran confirmar estas primeras observaciones.¹⁶⁸ Es más, en estudios multicéntricos se llegó a la conclusión de que la sertralina es claramente eficaz en adolescentes con depresión mayor y en pacientes de todas las edades con trastorno obsesivo–compulsivo.¹⁶⁹

Los antidepresivos que combinan su acción sobre los receptores serotonérgicos y noradrenérgicos (venlafaxina, duloxetina, milnacipran, mirtazapina, mianserina o meclobemida) parecen ser muy semejantes en sus acciones a los ISRSs,¹⁷⁰ incluida la venlafaxina, que comparada con los ISRSs (fluoxetina, paroxetina, sertralina o citalopram) sólo parece tener alguna ventaja en el tiempo de remisión de la sintomatología depresiva, aunque los efectos colaterales asociados son semejantes.¹⁷¹ En ambos casos, los efectos clínicos aparecen entre dos y seis semanas después de iniciado el tratamiento, con una ligera ventaja adicional de la venlafaxina en el control de la ansiedad,¹⁷² observación que se reproduce entre niños y adolescentes deprimidos, entre quienes no suelen ser eficaces los antidepresivos tricíclicos.¹⁷³ En un estudio de seguimiento que incluyó mil pacientes con alto riesgo de suicidio, sometidos a tratamiento con paroxetina, se encontró que los más jóvenes redujeron su suicidalidad¹⁷⁴ y no la incrementaron como se había reportado.

En síntesis, las muestras empleadas para definir alguna relación causal entre los ISRSs y el suicidio son notablemente pequeñas como para establecer conclusiones definitivas y otros estudios de meta–análisis tampoco han podido reproducir las primeras observaciones.¹⁷⁵ En cambio, en estudios controlados, que incluyeron amplias muestras en estudio (en la escala de los miles), no se encontraron datos de suicidalidad distintas al placebo con el uso de escitalopram,¹⁷⁶ fluoxetina,^158,163,177 paroxetina, sertralina y citalopram.¹⁶² La ideación suicida en las etapas tempranas del tratamiento farmacológico se asocia con frecuencia con el empeoramiento de la sintomatología.¹⁷⁸ Asimismo, en formas resistentes de depresión, los ISRSs se consideran una segunda opción y deben ser manejados sólo por especialistas bien entrenados,¹⁶⁵ tomando en cuenta que el uso continuo de antidepresivos puede aumentar los intentos de suicidio, si bien reduce sustancialmente el riesgo de consumar el suicidio.¹⁷⁹

En cualquier caso, siempre es prudente la precaución en niños y adolescentes que toman antidepresivos, ya que entre ellos es más frecuente la suicidalidad no fatal.¹⁴³ Por ello, es recomendable la vigilancia estrecha de los jóvenes en tratamiento,^164,180 y debe tenerse a mano alguna terapia de rescate en caso de que surjan otros síntomas, como agitación.¹⁸¹ El tratamiento farmacológico debe restringirse a aquellos casos en que falle la psicoterapia,^164,180 en cuyo caso puede considerarse el uso solo o combinado de ISRSs con terapia congnitiva.^183,184

 

CARBONATO DE LITIO

Uno de los trastornos asociados a una elevada tasa de suicidio es el trastorno bipolar. Se calcula que el riesgo de suicidio en esta enfermedad es 22 veces mayor que el de la población general.^185,186 Los resultados de 33 estudios realizados entre las décadas de 1970 y 2000 indicaron claramente una disminución de la ideación suicida durante el tratamiento a largo plazo con litio.¹⁸⁷ Los mecanismos precisos mediante los cuales el litio ejerce un efecto antisuicida no son conocidos aún, pero no cabe duda de que, entre otros, participa el sistema serotonérgico.¹³ En consistencia, los receptores 5–HT_2A intervienen en la patofisiología del trastorno bipolar y el tratamiento con litio incrementa significativamente la densidad de dichos receptores, aunque queda por resolver si el cambio de la densidad de estos receptores es un marcador de rasgo o de estado.⁴⁰ Asimismo, el litio decrementa la fosforilación del CREB en el núcleo amigdalino, donde un incremento en la fosforilación ha sido asociado con el suicidio.¹²⁶

 

ANTICONVULSIVANTES

Se han probado diversos fármacos anticonvulsivantes en el manejo de la depresión y en algunos casos de ideación suicida. Conviene destacar que este grupo de fármacos tiene acción sobre los receptores GABAérgicos,¹⁸⁸ los cuales se caracterizan, además de por su acción anticonvulsiva, por una acción ansiolítica,¹⁸⁹ tanto en el nivel clínico¹⁹⁰ como el experimental.¹⁹¹ De modo que algunos anticonvulsivantes pueden ser de utilidad en casos en que la sintomatología predominante sea la ansiosa. La excepción son las benzodiacepinas y sus derivados, ya que su uso constante en pacientes deprimidos tiende a aumentar la sintomatología depresiva.^192,193

 

BENZODIACEPINAS

En términos clínicos, la depresión suele acompañarse de ansiedad y, como se sabe, en ambos casos puede ocurrir suicidalidad. Notablemente, en un lapso específico de diez años (1992–2002) no se han modificado las características de los suicidas, pues tres cuartas partes emplearon drogas psicotrópicas, con predominio de las benzodiacepinas (55–67%) y, aunque se incrementó su uso, los antidepresivos se usaron en mucha menor escala como agente suicida (9.5–15%) .¹⁹⁴ Cuando los trastornos de ansiedad y depresión se asocian, se observa un aumento moderado en la gravedad de los síntomas. Sin embargo, el aumento en las tasas de suicidio puede alcanzar cifras hasta de 43% cuando la depresión se asocia con el trastorno de ansiedad o con la fobia social.¹⁹⁵ Por tanto, los trastornos de ansiedad asociados a depresión aumentan la suicidalidad y desempeñan un papel al facilitar la comisión del acto suicida cuando los pacientes enfrentan un periodo de ansiedad aguda o accesos de ansiedad.¹⁹⁶

En un estudio en Francia, que incluyó a más de 4000 pacientes, se llegó a las siguientes conclusiones que nos parecen relevantes: a) la ansiedad y la depresión coexisten en 41.9% de los casos; b) las benzodiazepinas carecen de efecto sobre la depresión y muchos trastornos de ansiedad, a pesar de tratamientos prolongados; c) en el manejo de los trastornos afectivos, la primera línea son los ISRSs, pero no las benzodiacepinas.¹⁹⁷ Y como indican la American Psychiatric Association y el Texas Medication Algorithm Proyect, el beneficio de las benzodiacepinas en el largo plazo es cuestionable y debe vigilarse estrictamente.^198,199 A partir de la Saskatchewan Health Data Bases, se estudió a casi 300000 personas y se encontró una asociación entre el intento de suicidio y el uso de benzodiacepinas, seguido por el de antipsicóticos y, en forma importante, por el antecedente de tratamiento previo por abuso de alcohol. También se destaca el riesgo del uso de benzodiacepinas en no usuarios de antidepresivos y jóvenes del género masculino.²⁰⁰ En consistencia, el flunitrazepam y el nitrazepam son hallazgos frecuentes en el plasma de cadáveres de suicidas ancianos.²⁰¹ Aunque con una muy baja incidencia y con una relación de causalidad muy elusiva, también existe alguna relación entre el suicidio y el uso del alprazolam.²⁰²

Los datos se reproducen en el nivel experimental. Los cambios en el régimen de benzodiacepinas pueden causar actitudes de autodaño.²⁰³ El diazepam produce un aumento de la autoadministración de estímulos que se consideraron previamente como graves y dolorosos, lo que sugirió un aumento de las conductas autoagresivas.²⁰⁴ En una situación experimental en que los sujetos voluntarios podían elegir una forma de agresión (choques eléctricos) a otros mediante una competencia basada en el tiempo de reacción, se encontró que quienes reciben diazepam (10 mg) llegan a elegir la máxima potencia del choque aplicado al otro, lo cual es aún más evidente entre sujetos que tienen una personalidad hostil.²⁰⁵ Estos resultados se han reproducido usando alprazolam.²⁰⁶ Finalmente, entre los adultos mayores la confluencia del uso de benzodiacepinas, o neurolépticos, con una dependencia funcional y alteraciones cognitivas e insomnio constituyen factores condicionantes para el desarrollo de conducta agresiva verbal.²⁰⁷ En efecto, dado que los antidepresivos van a tardar tiempo en ejercer sus acciones, un médico puede recomendar alguna benzodiacepina para obtener una mejoría más visible en el corto plazo, pero al hacerlo sólo estará atacando la ansiedad.^208,209 Los ISRSs tienen potencia ansiolítica²¹⁰ y no hay diferencias en la eficacia ansiolítica de éstos y los que actúan sobre la norepinefrina,^170,211 quizá por sus acciones sobre la amígdala basolateral,²¹² que son reguladas a su vez por sus acciones sobre el BNDF del cerebro²¹³ y como agonistas del receptor 5–HT_1A.²¹⁴ En consecuencia, la densidad de receptores periféricos (plaquetas) a benzodiacepinas disminuye en quienes intentaron suicidio, lo que significa una reducción de los sitios de reconocimiento y podría implicar también cambios de este receptor asociados al estrés.²¹⁵ En este caso, y de ser así, la benzodiacepina no tendría donde ejercer sus acciones.

Los receptores 5HT_1A parecen intervenir directamente en la modulación de la ansiedad, ya que los agonistas de los receptores somatodendríticos 5HT_1A, como la buspirona, la ipsapirona, el 8–OHDPAT, la alnespirona y eltoprazina, poseen efectos ansiolíticos. A su vez, los receptores 5HT_1B parecen modular el comportamiento agresivo, ya que ejercen una función inhibitoria sobre la conducta ofensiva (impulsiva). Este autorreceptor somatodendrítico serotonérgico actúa inhibiendo la tasa de disparo de las neuronas serotonérgicas.²¹⁶ Luego entonces, la 5–HT parece ejercer un efecto inhibitorio sobre la agresión, posiblemente a través de proyecciones del núcleo del rafé dorsal hacia la amígdala, estructura cerebral involucrada tanto en la ansiedad¹²¹ como en la agresión.¹²⁰ Por lo anterior, el uso de ISRSs y/o de agonistas serotonérgicos podría ser una alternativa de tratamiento más adecuada que el uso de las benzodiacepinas.

 

ANTIPSICÓTICOS

Los antipsicóticos convencionales no parecen tener un efecto benéfico sino que, al contrario, parecen aumentar el riesgo de suicidio,^217,218 en contraste con las acciones de los antipsicóticos de síntesis reciente.¹³ La evidencia sugiere que los antipsicóticos atípicos, además de ejercer efectos terapéuticos sobre la depresión y la hostilidad, también pueden reducir la conducta suicida en esquizofrénicos²¹⁹ por sus acciones sobre el receptor 5–HT_2A²²⁰, ya que la agresión incrementada y la ideación suicida se correlacionan directamente con el incremento de la expresión de estos receptores en la corteza prefrontal.^13,34 En todo caso, los antipsicóticos atípicos, las sales de litio y la terapia electroconvulsiva (TEC) se usan eficazmente en los casos de suicidalidad;⁴ la TEC se usa inclusive como terapia de mantenimiento en algunos casos.²²¹

 

TERAPIA ELECTROCONVULSIVA TEC

La TEC es una alternativa tanto para el manejo de una alteración crónica del estado de ánimo persistente y resistente a la medicación antidepresiva como para los trastornos psicóticos. A pesar de que sus efectos benéficos sobre la ideación suicida son de corta duración,²²² puede resultar útil en aquellos pacientes en que fracasa la adherencia al tratamiento y en aquellos con antecedente de intento suicida que no responden al tratamiento farmacológico.²²³

La imagenología ha ilustrado que el flujo sanguíneo cerebral está disminuido en ambos lados de la corteza frontal y en los núcleos subcorticales de los pacientes deprimidos. Esta anomalía se revierte por la administración de antidepresivos tricíclicos y por ISRSs, pero no por la TEC la cual produce una disminución adicional de flujo en las regiones parietotemporales y cerebelosas, lo que indica diferentes vías de acción.²²⁴ Además de la bien demostrada eficacia de la TEC en el tratamiento de la depresión resistente a la terapia farmacológica, actualmente se están estudiando otras formas de estimulación cerebral, como la estimulación magnética transcraneal, la terapia magnética inductora de crisis convulsivas, la estimulación del nervio vago, la estimulación cerebral profunda y la estimulación transcraneal con corriente directa. Son diferentes métodos con que se han logrado algunos resultados alentadores.^225,226 Habrá que esperar más resultados.

 

COMENTARIOS Y CONCLUSIÓN

En síntesis, a pesar de las alternativas de tratamiento farmacológico, por desgracia lo más frecuente es que se carezca tanto de diagnóstico preciso como de tratamiento adecuado de la enfermedad.²²⁷ Todo ello implica una alerta clínica que debe llevar al médico a aplicar el manejo terapéutico farmacológico adecuado y a tener mayor vigilancia sobre la presencia de ideación suicida, sobre todo si hay manifestaciones previas de depresión y de agitación.⁵²

También hay que tomar en cuenta que son varias entidades nosológicas las que se han detectado como antecedente de suicidio.

Cada vez se conoce más acerca de la biología del suicidio. Una estructura cerebral que se ha implicado en su neurobiología es la amígdala, la cual participa en la regulación de la conducta impulsiva, la ansiedad, la agresión y la memoria emocional. Asimismo, la disfunción del núcleo septal lateral puede dar lugar a la desesperanza comúnmente observada en los sujetos con intentos suicidas. Por último, la corteza prefrontal y el hipocampo son dos estructuras clave en la cognición y el control de la conducta. En conjunto, estas alteraciones se han relacionado con la vulnerabilidad o la diátesis para el comportamiento suicida en individuos con predisposición a la conducta impulsiva y autoagresiva, con la participación básica de diversos sistemas de neurotransmisión.

 

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Isabel Pérez Montfort por revisar el resumen en el idioma inglés. Durante el desarrollo de este trabajo se recibieron los apoyos de PROMEP/103.5/05/1955 UVER–PTC–125 y del CONACYT (CB–2006–1, 61741).

 

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