Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) reduce la expectativa de vida de la población mundial.¹Entre 1990 y 2013 la mortalidad global por ERC en población adulta incrementó 134.6%;¹este incremento se asocia con alta prevalencia de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e hipertensión arterial (HTA).^{1, 2}En 2017, la prevalencia de ERC a escala mundial fue de 9.5% y la tasa de mortalidad de 16.1 por 100 000 habitantes.³Para el mismo año, en México, la prevalencia de ERC fue de 12.2% y la tasa de mortalidad de 51.4 por 100 000 habitantes.³Se estima que 96% de los casos de ERC en México se encuentra en las etapas de la I a la III,⁴lo que indica daño renal reversible.⁵La ERC es asintomática en etapas iniciales; sin embargo, en estas etapas surgen alteraciones estructurales y funcionales que causan modificaciones en algunos biomarcadores séricos y urinarios, y que preceden a las manifestaciones clínicas.^5,6

La tasa de filtración glomerular (TFG) evalúa la capacidad de filtrado de las nefronas funcionales de los riñones; se considera el mejor índice de funcionamiento renal debido a su utilidad para identificar alteraciones renales tempranas y para monitorear la funcion renal en personas sanas y enfermas.^5,7La creatinina sérica (CrS) es un metabolito del fosfato de creatina y el marcador endógeno de filtración renal más empleado.^8,9El ácido úrico (AU) es un antioxidante plasmático metabolito de las purinas utilizado como marcador de función renal, también es considerado factor de riesgo independiente en el desarrollo y progresión de la ERC.^10,11Estos marcadores bajo costo medidos comúnmente en la práctica clínica pueden ser de utilidad para identificar alteraciones de la función renal en población adulta en riesgo de desarrollar ERC. México es un país con condiciones de alto riesgo de ERC¹²dada la alta prevalencia de factores como los bajos niveles educativo y económico,¹³la obesidad,¹⁴la DM2¹⁵y la HTA,¹⁶así como la dieta con alto contenido de alimentos procesados, grasas, proteínas y azúcares.^13,17

Modificaciones relativamente leves en los biomarcadores e índices de función renal podrían sugerir daño renal temprano y permitirían identificar grupos de riesgo.^{5, 6}Sin embargo, tanto los biomarcadores como el índice de función renal no son ampliamente empleados ya que su utilidad en etapas subclínicas se desconoce aún, pese a los potenciales beneficios que implicarían al mejorar la clasificación del riesgo clínico. Por tanto, el presente estudio tiene como objetivo evaluar de manera prospectiva los predictores de alteraciones subclínicas de la función renal en adultos participantes en una cohorte del estado de Morelos. Dicho estado tuvo una prevalencia de ERC en adultos de 13.1% y una tasa de mortalidad de 63.2 por 100 000 habitantes en 2017, valores que superan las cifras nacionales del mismo año.³

Material y métodos

Se analizó la cohorte de Trabajadores de la Salud de México, conformada para generar evidencia encaminada a reducir la ocurrencia de enfermedades crónicas que afectan a la población mexicana; los detalles de la integración de la cohorte fueron publicados previamente.¹⁸La cohorte incluyó hombres y mujeres >18 años (n~1 251) seguidos exitosamente a través de dos periodos (2004-2006 y 2010-2013); se recolectaron datos con cuestionarios autoaplicados y mediciones clínicas, antropométricas y de laboratorio.

Dado nuestro interés en identificar alteraciones previas a las manifestaciones clínicas de enfermedad renal, para el presente análisis se excluyó a participantes embarazadas (n=1); consanguíneos (n=234); con ERC (n=67); sin información relevante (creatinina [n=2], glucosa sérica [n=6], antropometría [n=2]); con autoreporte de enfermedades cardiovasculares (ECV) (n=36); y con diagnóstico de HTA y/o DM2 >2 años (n=146) en la medición basal. Por tanto, nuestro análisis se basó en 757 participantes.

Para el presente análisis nos referiremos a la medición 2004-2006 como la medición basal y a la medición 2010-2013 como la de seguimiento. El proyecto fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Instituto Mexicano del Seguro Social. Los participantes firmaron una carta de consentimiento informado previo a su participación.

Análisis estadístico

Se realizaron comparaciones entre los participantes con TFGE-Cr normal y TFGE-Cr disminuida empleando la prueba ji cuadrada de Pearson o la prueba exacta de Fisher para diferencia de proporciones, y la suma de rangos de Wilcoxon o U de Mann-Whitney para diferencia de medianas.

La TFGE-Cr, la CrS y la D-AU fueron modelados por separado con regresiones lineales para identificar sus factores predictores. La CrS se transformó al logaritmo natural ya que no tuvo una distribución normal, por tanto, los coeficientes se interpretan como cambios porcentuales. Los coeficientes estimados para la D-AU representan el cambio en el tiempo del AU (mg/dL): valores positivos indican incremento y los negativos disminución. Las variables asociadas a cada evento con un valor dep≤0.20 y correlaciónr<0.40 entre sí se incluyeron en un ciclo de selección escalonado en el que se eliminaron aquellas con bajo valor predictivo, hasta quedar con un modelo parsimonioso que explica mejor la varianza de cada variable dependiente. El sexo, la edad y el IMC se forzaron en los ciclos de selección, dado que son predictores establecidos de la función renal.^26,27Los modelos finales para cada evento se seleccionaron con base en la R²ajustada y el criterio de información de Akaike.

Se examinó la interacción multiplicativa entre edad y sexo (por ejemplo, sexo*edad [40-49 años]) en los modelos ajustados para cada evento, ya que la función renal es dependiente de la edad,²⁶el riesgo de ERC es mayor en mujeres²⁷y la presente muestra incluyó más mujeres que hombres; un valor p-interacción global ≤0.10 se consideró como relevante. Sólo se identificó interacción entre edad y sexo (p-interacción=0.01) al modelar la TFGE, por lo que los resultados se presentan estratificados por sexo.

Los factores asociados con la TFGE disminuida (no/sí) se identificaron con modelos de regresión logística; de manera similar se examinó la presencia de interacción entre edad y sexo (p-interacción= 0.10), los resultados también se presentan estratificados por sexo.

Considerando que los diabéticos e hipertensos tienen mayor riesgo de desarrollar ERC,^28,29 se condujeron análisis de sensibilidad para evaluar el efecto sobre nuestros resultados principales de ajustar por el estatus de enfermedad y de excluirlos de los modelos finales. Todos los análisis se realizaron con el paquete estadístico Stata versión 15 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Resultados

En general, los participantes con TFGE-Cr disminuida fueron de mayor edad; un porcentaje alto reportó diagnóstico médico reciente de HTA y/o DM2, uso de antihipertensivos y AINES, así como hipercolesterolemia; mientras que un menor porcentaje reportó consumos altos de sodio y proteínas (cuadro I). La mediana de la TFGE-Cr fue de 98.36 ml/min/1.73 m², de la CrS fue de 0.73 mg/dL y de la D-AU (2010-2004) fue de 0.40 mg/dL (cuadro II). La mediana del AU en la medición basal fue ligeramente menor a la observada en el seguimiento.

En modelos ajustados, la TFGE-Cr fue significativamente menor en hombres respecto a las mujeres, en ≥60 años de edad en comparación con <40 y en usuarios de antihipertensivos; sólo el consumo proteico se asoció de manera significativa con mayor TFGE-Cr (cuadro III). En el modelo ajustado para mujeres, la TFGE-Cr fue menor en ≥40 años en comparación con <40 años y en usuarias de antihipertensivos; mientras que la TFGE-Cr fue mayor en aquellas con glucosa y consumo proteico altos. En el modelo ajustado para hombres, la edad ≥40 años fue el único predictor estadísticamente significativo de la TFGE-Cr (cuadro III.

Los factores asociados a una TFGE-Cr disminuida (cuadro IV) siguieron una tendencia similar a la observada con la TFGE-Cr continua (cuadro III). El riesgo ajustado de tener una TFGE-Cr disminuida fue más alto a partir de los 40 años en comparación con <40 años. En las mujeres, el riesgo ajustado de tener TFGE-Cr disminuida fue mayor a partir de los 40 años en comparación con <40 años; este riesgo fue de mayor magnitud que el observado para los hombres (cuadro IV).

Los predictores estadísticamente significativos de la D-AU entre mediciones (2010 y 2004) en modelos ajustados fueron el sexo, el IMC (≥30 kg/m²), la PAS >110 mmHg y el colesterol ≥200 mg/dL; todos se relacionaron con una disminución en el tiempo (cuadro V). En modelos ajustados, el porcentaje de CrS fue significativamente mayor en hombres en relación con las mujeres, en ≥40 años de edad en comparación con <40 años y en usuarios de antihipertensivos; mientras que el porcentaje de CrS fue menor en aquellos con glucosa sérica y consumo proteico altos (cuadro V).

Los resultados presentados en los cuadros III) y V), al igual que las conclusiones derivadas de los mismos permanecieron similares después de ajustar por diagnóstico reciente de HTA y/o DM2 y después de excluirlos en los análisis de sensibilidad (datos no presentados).

Discusión

En esta cohorte de adultos sin diagnóstico previo de ERC, los principales predictores de una menor TFGE-Cr fueron el sexo masculino, la edad >40 años y el uso de antihipertensivos ≥2 veces/semana; el único predictor asociado a mayor TFGE-Cr fue el consumo proteico >75 gr/día. Estos resultados fueron consistentes al modelar la TFGE-Cr disminuida, aunque sólo la edad y el consumo proteico permanecieron estadísticamente significativos. Se identificó una interacción entre el sexo y la edad; el efecto de la edad sobre la TFGE-Cr fue mayor en mujeres y el riesgo de tener TFGE-Cr disminuida después de los 40 años fue mayor en las mujeres que en los hombres. La glucosa en ayunas >100 mg/dL se relacionó con menor porcentaje de CrS. Los principales predictores del cambio de AU en el tiempo fueron el sexo masculino, la obesidad, la PAS >110 mmHg y el colesterol >200 mg/dL; todos se relacionaron con su disminución.

El efecto más pronunciado de la edad sobre la TGFE-Cr en las mujeres es congruente con estudios previos que reportan que el sexo femenino y la edad avanzada son factores de riesgo para una menor TFGE y un mayor riesgo de ERC en otras poblaciones.^{28 ,29}Se ha documentado que las mujeres tienen una mayor prevalencia de factores de riesgo de ERC como obesidad, HTA y DM2 en comparación con los hombres.^14,15,16No obstante, los hombres constituyen 27.6% de la cohorte analizada, limitando el poder estadístico de nuestros análisis estratificados.

La incidencia estimada de TFGE-Cr disminuida fue de 33% a siete años de seguimiento, cercana a la reportada para adultos mexicanos sin diagnóstico previo de ERC (27%).¹²Las concentraciones de CrS y AU observadas estuvieron dentro de los rangos reportados para adultos sin enfermedad renal en México.^12,30,31Sin embargo, en la medición de seguimiento, 10% tuvo CrS elevada (>1.0 md/dl), 15% AUS por arriba del límite superior esperado (>6.8 mg/dL) y cerca de 25% de los participantes presentó un incremento de ~1.0 mg/dL de AU en un periodo de aproximadamente siete años de seguimiento. Estos datos son compatibles con una disminución leve de la función renal previa a la aparición de síntomas.^5,31

El riesgo elevado de desarrollar enfermedades renales y cardiovasculares se ha documentado en adultos de mediana edad. Un incremento de 1.0 mg/dL de AU en >40 años aumenta en 22% el riesgo de ERC.¹¹El riesgo de ERC es 26% mayor en individuos con niveles de AU entre 7.0-8.9 mg/dL y 63% mayor con AU≥9.0 mg/dL en comparación con AU<7.0 mg/dL.¹⁰Adicionalmente, un incremento de AU de 1.0 mg/dL a 4.8 años de seguimiento en individuos >35 años también se ha asociado a un incremento en el riesgo de ECV (hombres, 6%; mujeres, 24%).³²Niveles altos de AU³³así como la disminución de la TFGE <90 ml/min/1.73 m²en individuos >60 años pueden incrementar el riesgo de muerte por ECV, atenuándose en ≥75 años.³⁴

El efecto negativo del uso de antihipertensivos sobre la función renal que observamos podría atribuirse al tratamiento farmacológico de los participantes con HTA reciente incluidos en el análisis estadístico, ya que casi 50% reportó consumir antihipertensivos ≥2 veces/semana. Algunos fármacos para el control de la presión arterial (por ejemplo, bloqueadores del receptor de la angiotensina) pueden disminuir la TFGE en los primeros meses de tratamiento³⁵e incrementar el AU y la CrS.

La glucosa >100 mg/dL en ayunas es factor de riesgo conocido de ERC.¹³No obstante, en el presente estudio la glucosa se relacionó con mayor TFGE-Cr en mujeres únicamente y con menor CrS tanto en hombres como en mujeres. Dicho resultado podría deberse a la hiperfiltración inducida por la hiperglucemia, favoreciendo así la disminución de AU y CrS.^36,37La primera etapa de la ERC por DM2 se caracteriza por hiperfunción renal, aumento del flujo plasmático renal y de la TFG, mientras que la segunda etapa se caracteriza por enfermedad glomerular temprana sin enfermedad clínica; la duración de estas etapas va de 5 a 15 años, tiempo en el que puede ocurrir la nefropatía diabética incipiente (etapa III de ERC).³⁸Similar a nuestros resultados, un estudio de seguimiento reportó el incremento de la TFGE por hiperglucemia en mujeres adultas.³⁶En el presente estudio, menos de 20% de los participantes con diagnóstico reciente de DM2 estaba en tratamiento hipoglucemiante; la falta de control glucémico podría explicar la hiperfiltración observada.^36,37Pese a que el porcentaje de participantes con DM2 en esta cohorte fue muy bajo (1.9%), 15% tuvo hiperglucemia en ayunas; dichos datos sugieren posible subdiagnóstico de prediabetes y DM2.²⁴

Nuestro resultado sobre el consumo proteico asociado a un menor riesgo de tener TFGE-Cr disminuida es consistente con hallazgos previos. El consumo habitual de proteína animal se asoció con hiperfiltración renal en mujeres y menores de 51 años en una cohorte prospectiva de adultos con función renal preservada (n= 123 169).³⁹De nuestra muestra, 72% son mujeres y 69% menores de 50 años (cuadro I). Por otra parte, una dieta saludable alta en proteínas incrementó la TFGE en un ensayo aleatorizado (n=164) en adultos saludables.⁴⁰El mecanismo que explica esta asociación no es claro, sin embargo, se sugiere que las proteínas podrían favorecer la disminución de la resistencia arteriolar aferente al incrementar el flujo plasmático renal.⁴⁰

El presente estudio cuenta con varias fortalezas. Nuestro análisis prospectivo se basó en una población sin diagnóstico previo de ERC y cuenta con temporalidad entre los factores predictores y los biomarcadores renales medidos. Pese a la inclusión de participantes con diagnóstico reciente de HTA y/o DM2, nuestros resultados fueron similares en los análisis de sensibilidad. Asimismo, las mediciones clínicas, antropométricas y de laboratorio se realizaron con equipos calibrados, procedimientos estandarizados y personal cegado a los posibles predictores y eventos de interés, por tanto, no se esperan sesgos de medición que puedan explicar los resultados; no obstante, no se pueden descartar errores de medición no diferencial, los cuales, en general, tienden a atenuar los estimadores. La TFGE-Cr se calculó con una fórmula específica para población sin diagnóstico de ERC de acuerdo con las recomendaciones internacionales para evaluar la función renal,^5,19validada para la población mexicana.³⁰

Una de las limitaciones importantes fue la obtención de información de enfermedades crónicas por autoreporte, la cual no fue confirmada con el médico tratante o expediente clínico; dichos reportes están sujetos a errores de memoria no diferenciales ya que se realizaron en la medición basal, aproximadamente siete años antes de la medición de los eventos. Dado que analizamos datos recabados anticipadamente para la cohorte, no contamos con información relevante de otros factores que afectan la función renal como la exposición a contaminantes ambientales. Tampoco se dispone de otros marcadores⁶glomerulares (por ejemplo, albuminuria y cistatina C) y tubulares (por ejemplo, NGAL y KIM-1), que podrían mejorar nuestra evaluación de función renal.⁵

Nuestros resultados no son confirmatorios y tienen limitaciones como herramienta diagnóstica de ERC; sin embargo, permiten identificar grupos de alto riesgo que podrían beneficiarse de un tamizaje a tiempo, de bajo costo y poco invasivo en las etapas incipientes de daño renal. Finalmente, el presente estudio incluye participantes que laboran en el área de la salud, una población potencialmente más sana y sujeta a sobrevigilancia médica; limitando de esta manera la generalización de los resultados. No obstante, los datos sobre el posible subdiagnóstico de prediabetes y DM2 no apoyan tal sobrevigilancia.

Conclusiones

Las alteraciones subclínicas de la función renal son identificables mediante biomarcadores séricos convencionales. Los predictores potencialmente modificables de la función renal son el consumo proteico alto, el uso de antihipertensivos y glucosa y colesterol séricos elevados. La edad y el sexo, aunque no modificables, son informativos para proponer estrategias de tamizaje de alteraciones renales subclínicas dirigidas a grupos de alto riesgo