Introducción

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una condición clínica causada por la destrucción autoinmune de células β, que es inducida por factores ambientales en individuos con una predisposición genética.¹ Se estima que al momento del diagnóstico de DM1, un individuo ha perdido 60-80% de la función de las células β, pero el porcentaje restante es todavía capaz de producir insulina, de ahí que la presencia y gravedad de la cetoacidosis diabética varía de acuerdo con el porcentaje de reserva pancreática.²

Tras corregir la descompensación metabólica en el momento del diagnóstico, aproximadamente 80% de los niños y adolescentes disminuyen los requerimientos de insulina transitoriamente debido a una recuperación parcial de las células β residuales y aumento de la secreción de insulina intrínseca.³ A este periodo de remisión parcial se le conoce como “luna de miel”. Durante esta etapa, la necesidad de insulina exógena disminuye hasta en 50%, manteniendo control metabólico casi normal. Y en algunos casos se logra independencia de insulina de manera temporal.⁴

En la mayoría de los pacientes, el periodo de luna de miel ocurre entre tres y seis meses después del inicio de la terapia con insulina; en alrededor de 20% se prolonga por más de seis meses, y en hasta 10% a los 12 meses.⁵,⁶ Pero hay estudios que describen que este periodo puede llegar a más de dos años.⁷

A la fecha, se han descrito factores clínicos y metabólicos relacionados con la frecuencia y la duración del periodo de luna de miel. Por ejemplo, edad de inicio de diabetes, sexo (masculino), grado de descompensación metabólica al diagnóstico, presencia de autoanticuerpos, además de la terapéutica empleada, donde se incluye el uso y esquema utilizado de insulina, además de la forma del monitoreo de glucosa.⁸,⁹ Se ha descrito que los niños menores de dos años de edad tienen menor probabilidad de entrar en remisión parcial, lo que refleja una fuerte respuesta autoinmune y destrucción más agresiva de células β;¹⁰,¹¹ caso contrario ocurre en la adolescencia.¹¹ Asimismo, se ha observado que cuando la enfermedad inicia con cetoacidosis y si es muy grave, es menos probable que haya remisión.¹² Mientras que en comparación con pacientes positivos para múltiples autoanticuerpos, quienes son negativos o son positivos para un solo autoanticuerpo, tienen mayor posibilidad de desarrollar remisión,¹³ lo mismo sucede cuando hay mejor control de la glucemia como cuando se utilizan dispositivos para el monitoreo continuo de la glucosa (MCG).¹⁴

El objetivo de este estudio fue identificar factores asociados a la remisión parcial en pacientes pediátricos con DM1 durante los primeros 12 meses del diagnóstico.

Material y métodos

Se trata de un estudio observacional longitudinal, analítico y retrospectivo, realizado en el Servicio de Endocrinología Pediátrica del Hospital Español, el cual es un centro de referencia del sector privado de la Ciudad de México. Se incluyeron 44 pacientes menores de 19 años, con diagnóstico reciente de DM1 durante el periodo del 1 de enero de 2013 al 31 de diciembre de 2017. Los pacientes deberían tener seguimiento regular trimestral (tres, seis, nueve y 12 meses) posterior al inicio del tratamiento.

Se revisaron los expedientes para recolectar información sobre requerimientos de insulina (UI/kg/día) y los niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Los pacientes que se encontraban en remisión parcial se identificaron mediante el índice IDAA1c, el cual se calcula con la fórmula: IDAA1c = HbA1c (%) + [4 × dosis de insulina (U/kg/día)].¹,²,⁷ Un valor de ≤ 9 fue considerado como remisión parcial.²,⁷

Asimismo, se registró edad, sexo, duración y síntomas antes del diagnóstico (poliuria, polidipsia, pérdida de peso), presencia de infección al diagnóstico, estado nutricional, presencia y gravedad de la cetoacidosis diabética (CAD) y necesidad de hospitalización. De los estudios de laboratorio se recopilaron niveles iniciales de glucosa sérica (mg/dL) y hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c).

Análisis estadístico. El análisis descriptivo fue con medianas, así como valores mínimos y máximos para las variables cuantitativas; las cualitativas con frecuencia simples y porcentajes. La comparación entre grupos se hizo con las pruebas χ² y U Mann-Whitney. Para determinar los factores asociados con la persistencia o pérdida de la remisión parcial se realizó un análisis de regresión logística, con cálculo de razón de momios (OR) e intervalos de confianza al 95% (IC 95%). El modelo consideró la condición acumulada de pacientes en remisión o no a los 12 meses. Los factores pronósticos considerados fueron edad (menores y mayores de seis años), estado nutricional al diagnóstico (obesidad, normal, desnutrición), presencia de cetoacidosis al diagnóstico, hipoglucemia, uso de MCG, y el uso de bomba de infusión de insulina. Valores de p < 0.05 fueron considerados estadísticamente significativos. Los análisis se realizaron con el programa SPSS versión 21.0.

Aspectos éticos. El protocolo fue aprobado por los comités de ética e investigación del hospital, considerado como un estudio sin riesgo. Se mantuvo el anonimato y confidencialidad de los datos de los pacientes.

Resultados

La edad de los 44 pacientes tuvo una variación de dos a 18 años, con una mediana de nueve años, con predominio discreto de pacientes masculinos (56.8%). En el momento del diagnóstico, 14 (31.8%) se encontraron desnutridos y siete (15.9%) con obesidad; 20.5% tenía antecedente familiar de DM1.

La mediana del inicio de síntomas antes del diagnóstico fue de 20 días (2-33 días); todos presentaron poliuria y polidipsia, 88.6% polifagia, 79.5% pérdida de peso y 11.4% alguna infección. Un poco más de la mitad iniciaron con cetoacidosis diabética (56.8%). La mediana de glucosa al diagnóstico fue de 434.5 mg/dL (de 204 a 800 mg/dL), y 10.2% (de 6.6 a 17.5%) para HbA1c.

En la Figura 1 se muestra la proporción de pacientes en remisión parcial durante el primer año. Al egreso de la primera hospitalización 4.5% (dos pacientes) la presentaron; a los tres meses otros 28 pacientes la tenían (30 acumulados o 68.2%). A partir de los nueve meses empezó a reducir el número, hasta llegar a 22 (50%) a los 12 meses.

Figura 1: Porcentaje de pacientes en remisión al inicio y a los tres, seis, nueve y 12 meses. 

En la Tabla 1 se muestra la comparación de los datos clínicos entre quienes conservaron o no la remisión parcial. No hubo diferencia en cuanto al sexo y edad. Con respecto al estado nutricional, el grupo con remisión tuvo mayor proporción de pacientes eutróficos (72.3%) en comparación con el grupo sin remisión (31.8%, p = 0.006); en este último grupo había más pacientes con obesidad y desnutrición.

A lo largo del seguimiento, en el grupo con remisión fue mayor la proporción de pacientes con hipoglucemia (p > 0.05), y con mejor control de la glucemia (p = 0.07). No hubo diferencia en la proporción de pacientes que manejaron la insulina con bomba de infusión.

En el análisis multivariado (Tabla 2), sólo dos factores se asociaron con la pérdida de la remisión parcial antes de los 12 meses posteriores al diagnóstico: la edad menor de seis años al diagnóstico, y no disponer de un método de MCG, OR 6.9 (IC 95% 1.06-44.9) y OR 6.7 (IC 95% 1.3-34.4), respectivamente.

Discusión

La fase de luna de miel o remisión clínica parcial de la DM1 se considera una ventana crítica en el curso de la enfermedad, que tiene implicaciones en el pronóstico a corto y largo plazo; por ejemplo, su presencia se asocia con reducción significativa en el riesgo de complicaciones a largo plazo.¹⁵

En este trabajo se describe la incidencia y factores de riesgo asociados al periodo de luna de miel de un grupo de pacientes pediátricos con DM1 durante el primer año a partir del diagnóstico. Como se describió, a los seis meses 70.5% de nuestros pacientes lo presentaron, lo cual concuerda con estudios previos que reportan entre 42.8 y 70%.⁹,¹⁵,¹⁶ En cuanto a la duración, en este estudio sólo la mitad se mantuvo en remisión hasta los 12 meses, con un promedio de nueve meses, semejante a los siete meses de otros estudios.¹⁷ En general, la remisión parcial se observa entre el tercer y sexto mes, y se relaciona a la mayor densidad de células β pancreáticas al momento del diagnóstico, las cuales se perderán en los meses siguientes.¹⁸,¹⁹

La menor edad al diagnóstico (< 6 años) fue uno de los factores identificados en este estudio para la presentación y duración del periodo de la remisión parcial, lo cual ya había sido reportado por otros autores.¹⁷,²⁰-²² La explicación ha sido el grado de respuesta inmunológica; en lo pacientes de menor edad se ha observado mayor descompensación metabólica, niveles más altos de anticuerpos contra células β, respuesta inflamatoria, mayor destrucción celular y, al parecer, menor capacidad regenerativa. Los pacientes menores de cinco años suelen iniciar con cetoacidosis grave, y menor probabilidad de presentar remisión parcial.¹,⁹,¹⁵,²³

El otro factor asociado fue el adecuado control glucémico vinculado con un MCG. En población pediátrica con DM1 existe mayor variabilidad en los niveles de glucosa por mayor sensibilidad a insulina y conductas alimentarias erráticas; los dispositivos ayudan a contribuir en un mejor apego al tratamiento y, por lo tanto, evitar una carga extra en las células β pancreáticas residuales.²⁴ Se ha descrito que mantener niveles normales de glucemia o discreta hiperglucemia temprana conduce a una rectificación inmunológica en la que las células β se hacen menos inmunogénicas, permitiendo mayor tiempo de su preservación. Lo anterior se manifiesta con aumento del periodo de remisión.¹⁵,²⁵ En el estudio CITY se demostró que un mejor control glucémico en pacientes con monitoreo continuo de glucosa²⁶ se asoció con mayor frecuencia de remisión parcial. En el consenso publicado en 2012 por la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica, la Sociedad de Endocrinología Pediátrica y la Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y Adolescente (ISPAD, por sus siglas en inglés) se concluyó que el uso del MCG era apropiado en niños y adolescentes, pues los sensores en tiempo real tienen mejor efectividad para el control glucémico frente al monitoreo con glicemia capilar, lo que se refleja en niveles menores de HbA1c.²⁷

Es de mencionar que no encontramos asociación del sexo y el inicio con cetoacidosis con la presencia de remisión parcial. Existen estudios que indican mayor probabilidad de presentar remisión en pacientes de sexo masculino.²³,²⁸

En este estudio se deben considerar sus limitaciones, como el reducido número de pacientes, la naturaleza retrospectiva, y de que se trata de una población de atención privada. Pero, la principal fortaleza es el seguimiento estrecho de los pacientes, con el que se pudo confirmar su estado metabólico.