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Revista de investigación clínica

versión impresa ISSN 0034-8376

Rev. invest. clín. vol.56 no.2 México abr. 2004

 

Rev Invest Clín 2004; Vol. 56(2):253-271
ARTÍCULO ESPECIAL

 

Guía para el tratamiento antirretroviral de las personas adultas que viven con VIH/SIDA

 

Luis E. Soto Ramírez*,+
Leticia Pérez Saleme **,+
Griselda Hernandez Tepichin***,+
Juan Sierra Madero*,+
Eddie Antonio León Juárez***,+
Javier Romo García***,+
Sigfrido Rangel Frausto**,+

Verónica Gaona Flores****,+
Mario Jáuregui Chiu*****,+
Carlos López Martínez******,+
Eduardo Vázquez Valls*******,+
Carmen Varela Trejo
***,+

*Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

**Centro Médico Nacional Siglo XXI/Instituto Mexicano del Seguro Social.

***Centro Nacional para la Prevención y control del VIH/SIDA

****Centro Médico Nacional La Raza/Instituto Mexicano del Seguro Social.

*****Instituto de Seguridad y Servicios de los Trabajadores del Estado.

******Clínica Especializada Condesa/Secretaría de Salud del Gobierno del DF.

*******Laboratorio de Inmunodeficiencia y Retrovirus Centro de Investigaciones de Occidente/Instituto Mexicano del Seguro Social.

+Grupo de Tratamiento en Adultos del Comité de Atención Integral de CENSIDA

 

Reimpresos:
Dr. Luis E. Soto Ramírez
Departamento de Infectología
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.

Vasco de Quiroga No. 15 Tlalpan, Colonia Sección XVI. 14080, México, D.F.
Correo electrónico: Lsoto@quetzal.innsz.mx

 

A más de 20 años de la primera descripción del SIDA en el mundo, el panorama ha cambiado de un modo importante. Los conocimientos de la estructura molecular y la etiopatogenia del VIH han evolucionado marcadamente y nos han permitido contar con nuevos medicamentos con diferentes mecanismos de acción para detener el avance del mismo en el organismo humano, sin embargo, la brecha entre el mundo industrializado y los países en vías de desarrollo tiende a dividirse cada día más en cuanto a posibilidades para diagnóstico, prevención y tratamiento de la infección por VIH.

El Programa de Acción de VIH/SIDA en México plantea la importancia de brindar una verdadera atención integral para las personas que viven con VIH/SIDA; con esta finalidad se han ampliado los servicios de detección, así como los servicios de atención especializada para todo el país y se ha logrado contar con una política de distribución gratuita de antirretrovirales para todas las personas que lo requieren, independientemente de su condición de aseguramiento.

Es por ello que se hace imprescindible mejorar la calidad de los servicios disponibles, tratar de asegurar los recursos indispensables para mantener la continuidad de los tratamientos, mejorar los procedimientos de compra, distribución y almacenamiento y mejorar la adherencia al tratamiento.

La disponibilidad cada vez mayor de un número creciente de antirretrovirales con mayor potencia, y la simplificación de los regímenes favoreciendo la adhesión a los mismos, han cambiado radicalmente el pronóstico de las personas que viven con VIH/SIDA. No obstante, la prescripción inadecuada de estos medicamentos puede resultar muy perjudicial no sólo para el paciente, sino también para toda la comunidad afectada debido a la emergencia de resistencias que complicarán cada vez más el manejo de la enfermedad.

La necesidad de mantener actualizados los conocimientos del personal de salud en esta área es imperativa y de un dinamismo poco común en medicina, es por ello que hemos limitado esta actualización al uso de medicamentos antirretrovirales en adultos, mujeres embarazadas, niños, así como a la profilaxis ante el riesgo ocupacional.

La presente Guía fue elaborada por el Grupo de Trabajo de Adultos del Comité de Atención Integral, médicos quienes tienen la representación oficial de las instituciones del sector. Las recomendaciones sobre esquemas terapéuticos se hicieron bajo el consenso de todos los participantes.

 

CRITERIOS PARA INICIO DE TRATAMIENTO

El uso de la terapia antirretroviral (ARV) combinada ofrece beneficios claros sobre la calidad y expectativa de vida de las personas con infección por el VIH, lo que cambió su perspectiva a un padecimiento crónico y tratable. Su manejo tiene similitudes con otras enfermedades crónicas, sin embargo, en la infección por el VIH el tratamiento inicial y su mantenimiento adecuado a lo largo del tiempo tienen una importancia crucial en la evolución y respuesta de la o el paciente a terapias futuras. 1

Los objetivos de la terapia ARV de inicio son: reducir la carga viral hasta un nivel no detectable basado en las técnicas moleculares actuales, y mejorar el grado de inmunosupresión, mediante la elevación de las cuentas de células CD4, ambos durante el mayor tiempo posible. Esto con el fin de mejorar la expectativa y calidad de vida de la persona infectada. 2,3

La posibilidad teórica de erradicación viral es actualmente improbable, por lo que el tratamiento, una vez iniciado, debe mantenerse indefinidamente. El momento óptimo del comienzo de la terapia ARV es, hasta la fecha, tema de discusión.

El inicio de la terapia ARV en etapas tempranas (conteo de linfocitos CD4 por arriba de 350 células) ofrece beneficios teóricos, sin embargo, el beneficio clínico a largo plazo es cuestionable. Los factores que apoyan un inicio temprano incluyen: suprimir la multiplicación viral al máximo, conservar la función inmunológica antes de que ésta se deteriore irreversiblemente, prolongar el bienestar y la vida de la o el paciente, reducir el riesgo de resistencia farmacológica como resultado de la supresión temprana de la multiplicación viral con tratamiento potente; disminución de la farmacotoxicidad al tratar al paciente más saludable y posiblemente la disminución del riesgo de transmisión viral. 4,5

Estos beneficios se ven limitados por riesgos importantes asociados al uso prolongado del tratamiento como son: impacto en la calidad de vida de la persona, la posibilidad de un mal apego al tratamiento a largo plazo con el consiguiente desarrollo de resistencia, posibles interacciones farmacológicas, así como la aparición de efectos tóxicos a corto y largo plazos, algunos de ellos reconocidos recientemente (como los eventos cardiovasculares).

La tendencia actual sugiere un inicio más tardío de lo que anteriormente se hacía, aunque sin arriesgar con un retraso mayor, una recuperación inmunológica adecuada y el desarrollo de eventos relacionados con el SIDA que pueden poner en peligro la vida de la o el paciente.

La cuenta de linfocitos T CD4+ y la carga viral (CV) son predictores independientes de la progresión clínica, además de definir el riesgo de padecer infecciones oportunistas y por tanto deben usarse para tomar la decisión de iniciar. Entre ambos marcadores, el primero tiene mayor importancia para la determinación del momento de inicio de ARV. 6

Los factores que deben considerarse para tomar la decisión de inicio son:

1. El deseo y compromiso del individuo de iniciar el tratamiento.
2. El grado de inmunodeficiencia existente, determinado por recuento de linfocitos T CD4+.
3. El riesgo de progresión de la enfermedad, que se determina con los niveles del RNA del VIH en el plasma y CD4.
4. Los beneficios y riesgos potenciales de los fármacos con el uso a largo plazo.

En los pacientes con cuentas de linfocitos T CD4+ superiores a 350/mL no se recomienda actualmente iniciar tratamiento, debido a que el riesgo de desarrollo de enfermedades relacionadas al VIH es bajo.

En contraste, en la o el mismo paciente asintomático, con cifras de linfocitos CD4 menores de 200 x 10 6 /L se recomienda iniciar tratamiento, independientemente de la determinación de CV, considerando que el riesgo de enfermedades relacionadas a VIH es muy significativo.

Cuando las cifras de células T CD4+ se encuentran entre 200 y 350 x10 6 /L la determinación de CV es importante para tomar la decisión. Si ésta es igual o mayor a 55,000 copias/al el riesgo de progresión es importante, por lo que se recomienda iniciar tratamiento. Si no se dispone de la prueba debe actuarse hacia el lado seguro y asumir que es elevada, y por tanto, iniciar tratamiento. En los casos en que la CV se encuentre debajo de las 55,000 copias/al el riesgo de progresión es menor y la decisión de iniciar se puede aplazar. Esta decisión se debe individualizar de acuerdo con las condiciones particulares de la o el paciente y su preferencia, aunque en caso de no iniciar se debe realizar una vigilancia estrecha con conteos de células T CD4+ cada tres a cuatro meses (Cuadro 1). 7,8

En pacientes que presentan manifestaciones clínicas ocasionadas por alguna infección oportunista o neoplasia la indicación de iniciar tratamiento es clara y aunque es deseable tener las determinaciones de CV y linfocitos CD4 en ese momento, la no disponibilidad de estas pruebas no debe retrasar el inicio del tratamiento dado que el resultado de dichas determinaciones no modifica la respuesta al tratamiento, y el diferir el tratamiento sí pone en riesgo de mayor progresión clínica y deterioro inmunológico.

Aun cuando se ha demostrado que los valores de la CV en mujeres son más bajos en comparación con los hombres, las recomendaciones para el inicio de tratamiento no son diferentes.

La participación del paciente en el manejo de la infección por VIH/SIDA es decisiva, e influencia notablemente el éxito de la terapia antirretroviral, de tal suerte que el momento de inicio y el tipo de terapia ARV deben ser acordados con la o el paciente para garantizar el mayor apego terapéutico. El inicio de la terapia depende del estado clínico, virológico e inmunológico de la persona. La terapia ARV debe ser iniciada una vez que se haya determinado que existe una indicación clara de acuerdo con los criterios mencionados, y en el momento en que la o el paciente ha aceptado el compromiso y la disposición para tomarla adecuadamente por tiempo prolongado.

 

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO EN PACIENTES CON INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIH SIN TRATAMIENTO PREVIO

La morbimortalidad en los pacientes infectados por el VIH se modificó dramáticamente desde 1996 con la inclusión de los inhibidores de proteasa (IP), y más recientemente con la inclusión de esquemas ahorradores de IP con inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos: ITRNN (efavirenz y nevirapina), así como con combinaciones con tres inhibidores de la transcriptasa reversa análogos a nucleósidos: ITRAN (AZT, 3TC, ABC). Todas estas combinaciones conforman los esquemas que se denominan "terapia antirretroviral altamente activa" (TARAA que es equivalente a sus siglas en inglés HAART) y los cuales tienen un seguimiento protocolizado máximo, actualmente, de seis años. 1

Con todas las combinaciones posibles, las opciones terapéuticas para inicio de tratamiento en pacientes que nunca han recibido ARV se amplían notablemente, ofreciendo varias alternativas dependiendo del estadio clínico de la enfermedad, de la CV y del conteo basal de células CD4, así como de la presencia de enfermedades concomitantes (VHB, tuberculosis, VHC, DM, hiperuricemia, etc.), y de las preferencias de la o el paciente en cuanto a horarios, la simplicidad del régimen terapéutico, la dosificación por día, del número de tabletas y los efectos colaterales.

El éxito del tratamiento ARV requiere un alto grado de apego por parte de la persona, ya que numerosos estudios muestran que sólo cifras por arriba de 95% se asocian a una respuesta virológica e inmunológica óptima y sostenida, así como a menor estancia hospitalaria y menor riesgo de progresión de la enfermedad.

La elección de la terapia inicial es de vital importancia para preservar opciones futuras. Deben evitarse tratamientos subóptimos que no logren una supresión virológica y que afecten la eficacia de tratamientos posteriores debido a la generación de resistencias cruzadas y obliguen a usar esquemas de rescate más complejos, menos tolerados y, por lo general, más tóxicos, repercutiendo de forma importante en el apego a los tratamientos por parte de las y los pacientes.

Las siguientes recomendaciones establecen los lineamientos de selección inicial de ARV con base en la evidencia clínica existente y en la opinión de los especialistas que las elaboraron.

En muchos aspectos tratados en las recomendaciones la evidencia clínica que existe es insuficiente para realizar afirmaciones categóricas. Asimismo, en las recomendaciones de esquemas, la primera y segunda alternativas establecidas pudieran ser equivalentes en eficacia, aunque en opinión de los especialistas que las elaboraron hay algunas ventajas que justifican colocar a un esquema como primera alternativa. De ninguna manera puede considerarse mala práctica médica el uso de esquemas colocados como segunda alternativa.

Finalmente, es importante señalar que estas recomendaciones son vigentes al momento de su elaboración (agosto del 2003), pero que debido a la naturaleza continuamente cambiante del conocimiento en esta área, las opiniones expresadas son sujetas a cambio de acuerdo con la información que sucesivamente se vaya haciendo pública.

 

Objetivos del tratamiento ARV

• Supresión virológica máxima y duradera.
• Reconstitución y/o preservación de la función inmune.
• Mejoría de la calidad de vida.
• Reducción de la morbimortalidad asociada a la infección por el VIH.

 

Características relevantes del régimen de ARV para la selección de tratamiento de inicio

• Potencia.
• Efectos colaterales.
• Potencial para opciones futuras.
• Enfermedades y condiciones concomitantes.
• Embarazo o riesgo de embarazo.
• Medicamentos concomitantes (interacciones).
• Costo y acceso.
• Potencial influencia del esquema sobre el apego (facilidad de administración).

 

Expectativas del esquema "ideal" de tratamiento ARV de inicio (por orden de importancia)

• Potente: Evidencia en estudios clínicos de un porcentaje elevado de respuesta virológica.
• Bien tolerado: Pocos efectos colaterales a corto y largo plazos.
• Simple de administrar: Esquema con un número bajo de tabletas por día, que se pueda administrar una o dos veces como máximo al día y que no tenga restricciones alimenticias
• Sin interacciones medicamentosas o que no sean clínicamente significativas.
• Que permita preservar opciones futuras en caso de falla.
• Con elevada barrera genética para el desarrollo de resistencia (que requiera varias mutaciones puntuales para expresar resistencia fenotípica).
• Sin efectos teratogénicos.
• Accesible desde el punto de vista económico

 

Posibles esquemas de inicio

Actualmente las combinaciones más comunes para inicio de tratamiento son:

• 2 ITRAN y 1 ITRNN.
• 2 ITRAN y 1 o 2 IP (en el caso de potenciación con uso de bajas dosis de ritonavir).
• 3 ITRAN.

Las características positivas y negativas de cada una de estas posibles combinaciones se expresan en el cuadro 2. Vale la pena mencionar que la potencia, posibilidad de preservar opciones futuras y costo, es en ocasiones muy diferente para distintos medicamentos de una misma familia o grupo de medicamentos (ITRAN, ITRNN e IPs). No se recomienda el uso en tratamiento de inicio de otras posibles combinaciones como la de dos IP a dosis completa con o sin ITRAN, o de combinaciones con un medicamento de cada grupo que pueden limitar las opciones futuras.

 

Esquemas de ARV recomendados para el tratamiento de inicio

El cuadro 3 muestra cuáles son los esquemas de inicio más recomendados para situaciones específicas de acuerdo con el estado clínico, conteo de células CD4 y valores basales de CV plasmática.

En casos avanzados con evidencia clínica o inmunológica de enfermedad avanzada (menos de 100 CD4), se recomienda inicio con esquemas de IP reforzados con ritonavir. En todos los demás casos el uso de esquemas ahorradores de IP tiene mayores ventajas teóricas y la evidencia sugiere mejor eficacia a largo plazo (ACTG 384). 9,10

En la o el paciente asintomático con criterios de inicio de tratamiento y con CD4 entre 200 y 350 células/mL y CV menor de 100,000 copias/mL las tres opciones de tratamiento son válidas desde el punto de vista de efectividad para el control de la replicación viral, sin embargo, los efectos colaterales a largo plazo asociados a IP (alteraciones en la distribución de grasa y en el perfil de lípidos con el consecuente riesgo cardiovascular y de osteopenia), así como en la posibilidad de mejor secuenciación de los esquemas y mayor preservación de opciones efectivas para futuras fallas, hacen más conveniente el uso de esquemas ahorradores de IP. 11 Los esquemas con tres nucleósidos (AZT-3TC-ABC), así como la combinación de 2ITRANs y nevirapina, se consideran inferiores a la triple combinación con efavirenz en potencia, pero su uso en condiciones especiales como alteraciones psiquiátricas significativas o el tratamiento antifímico. 12,13

En aquellos(as) pacientes asintomáticos que cuentan con menos de 350 CD4, pero con CV elevadas (mayores de 100,000 copias/mL) se consideran óptimos los esquemas ahorradores de IP a base de efavirenz, o bien esquemas con IP. Lo anterior considerando que si bien algunos estudios sugieren una equipotencia entre los no nucleósidos comentados, no existe a la fecha un consenso al respecto. 9,14

En pacientes en estadio C3 con gran deterioro del estado general, con CD4 muy bajos (menos de 100 células) y CV sumamente elevadas (mayor de 100,000 copias/mL), con infecciones oportunistas que requieren tratamiento supresivo (histoplasmosis, criptococosis), o bien infecciones que se presentan en condiciones de un gran inmunocompromiso (CMV, MAC, toxoplasmosis cerebral), leucoencefalopatía multifocal progresiva o linfoma de SNC, en general, si el paciente lo tolera y no hay una contraindicación médica, es preferible iniciar con esquemas con IP reforzados con ritonavir a dosis bajas. Es en este grupo en que los beneficios del uso de lopinavir/ritonavir sobrepasan los efectos secundarios y las posibles desventajas de las limitadas opciones de rescate de este esquema. No se ha demostrado claramente las ventajas de cualquiera de los esquemas reforzados. 8,9,15

 

Consideraciones importantes

Para inicio de tratamiento ARV existen en México 15 medicamentos disponibles y aprobados para su uso, los cuales, incluyendo su posología, se describen en el cuadro 4. Por su parte, en el cuadro 5 se enumeran los medicamentos que no deben usarse concomitantemente con los ARV, y en el cuadro 6 la interacción que los ARV tienen con otros medicamentos y con otros ARV (Cuadro 7), así como las recomendaciones en cada caso. El cuadro 8 explica los principales efectos colaterales de los ARV.

 

Recomendaciones especiales para los esquemas ARV de inicio

Combinaciones de ITRAN

Aun cuando las posibilidades de combinaciones entre ITRAN son múltiples, las más usadas son descritas en el cuadro 9, del cual los esquemas con zalcitabina (ddC) se han excluido, considerando su potencia menor, mayor toxicidad y administración tres veces al día.

Como se puede percibir, son muchas las características que en algunos casos son mejores para un esquema o malas para otro, por lo que es importante mencionar que dada su equipotencia todos los esquemas mencionados son una buena opción, sin embargo, se han descartado d4T y ddI por el mayor riesgo de pancreatitis y neuropatía, al igual que toxicidad mitocondrial, que se generan con la administración conjunta y de ddI-3TC por la poca experiencia clínica existente y la pobre capacidad de secuenciación que tiene. 17

Los esquemas más recomendados son:

• AZT.ddI
• AZT-3TC
• d4T-3TC

Es importante señalar al respecto que para la elaboración de estas recomendaciones se consideró la combinación de AZT-3TC en tableta única y el ddI con capa entérica que permite una sola administración al día. La próxima introducción de presentaciones como la de 3TC de 300 mg una vez al día, así como la de d4T, también una vez al día, seguramente cambiará las posibilidades de apego, pero influirá poco en la potencia y efectos colaterales.

La combinación de tenofovir-3TC sólo se recomienda en combinación con efavirenz y se considera altamente indicada para aquellos pacientes vírgenes a tratamiento, quienes están coinfectados con hepatitis B en donde se ha demostrado mejoría para las dos patologías. Otras combinaciones de TFV no se recomiendan en vista de la carencia, así como la posible interacción con otros nucleósidos como DDI y abacavir. Es importante considerar que TFV tienen efectos nefrotóxicos (nefropatía tubulointersticial) por lo que no debe administrarse en pacientes con depuración de creatinina menor de 60p al/min.

La emtricitabina, conocida también como FTC, es un nuevo ITRAN aceptado por la FDA en julio de 2003, que posee acción contra VIH-1 y VHB y puede administrarse con alimentos, siendo sus principales ventajas su administración de una vez al día y su buena tolerancia. Es importante mencionar que tiene un patrón similar de selección de mutaciones de resistencia similar a 3TC y por lo tanto resistencia cruzada con éste.

 

Esquemas con ITRNN

Entre los ITRNN no debe de usarse delavirdina por su menor potencia, mayores interacciones farmacológicas y su necesidad de administrarse tres veces al día. Es importante señalar que de los otros dos existen diferencias considerables tanto en potencia como en toxicidad y costo que deben ser tomadas en cuenta para su elección, tales como una mayor toxicidad a nivel hepático de nevirapina y la toxicidad neurológica de efavirenz a corto plazo, así como el incremento de lípidos en sangre a largo plazo (Cuadro 2).

De acuerdo con los resultados de estudios clínicos publicados recientemente, efavirenz se considera de elección en todos los casos con excepción de los pacientes con enfermedad clínica avanzada y/o deterioro inmunológico importante (< 100 CD4s) en los que si bien algunos estudios demuestran eficacia virológica similar a esquemas de IP simples o reforzados, la reconstitución inmune es menor y menos rápida. 8,12,18

 

Esquemas con IP

Las características particulares (ventajas y desventajas) de los esquemas propuestos con IP se expresan en el cuadro 10.

Entre los IP se considera que amprenavir debe de excluirse en esquemas de inicio, en vista de la poca información disponible de su eficacia (estudios fase III con potenciación con ritonavir se están desarrollando actualmente). Ritonavir no debe de usarse sólo en esquemas de inicio por su mala tolerancia, efectos colaterales e interacciones medicamentosas.

Por otra parte, lopinavir-ritonavir con base en los resultados obtenidos en los ensayos clínicos con seguimiento de hasta cuatro años, en los que se ha demostrado un beneficio sustancial en pacientes en estadio avanzado, con menos de 200 CD4s y/o cargas virales elevadas en comparación con nelfinavir, se recomienda para inicio de tratamiento ARV, en pacientes con estadio avanzado con menos de 100 CD4 y vigilando los efectos secundarios metabólicos.

De igual forma, con base en estudios clínicos en pacientes con enfermedad avanzada de publicación reciente, donde nelfinavir es claramente inferior a esquemas de IP reforzados (LPV/rit, ATZ/rit), nelfinavir no se recomienda en pacientes con menos de 200 CD4s y/o enfermedad clínica avanzada.

Se recomienda que todo esquema de IP debe usarse una o dos veces al día, por lo tanto debe potenciarse con dosis bajas de ritonavir con excepción del nelfinavir, el cual ha demostrado eficacia en esquemas no potenciados dos veces al día. 9.15

Atazanavir, no disponible aún en el mercado, tiene importantes ventajas de su perfil farmacocinético permitiendo su administración una vez al día, y no ha demostrado alteración significativa de lípidos tanto en colesterol como en triglicéridos. Sin embargo, su eficacia en estudios clínicos fase III está aún por corroborarse por lo que no ha sido incluido en los esquemas propuestos.

La combinación con dosis bajas (100 o 200 mg BID), modificando la farmacocinética del otro IP, permite una dosificación más cómoda (menos pastillas, menos veces al día), y con menos restricciones en la ingesta, favoreciendo el apego y preservando niveles terapéuticos "más seguros" en suero (mayor coeficiente inhibitorio), lo que aumenta la potencia del fármaco y se asocia con una reducción en la generación de resistencia. Cabe hacer notar que los estudios iniciales sugieren un aumento de algunos efectos colaterales, particularmente urolitiasis en el caso de indinavir, asociado a concentraciones pico en suero más elevadas del mismo.

En el caso de atazanavir se ha demostrado una menor concentración de este fármaco cuando se mezcla con tenofovir.

 

Esquemas con inhibidores de fusión

No se recomienda el uso de T-20 enfurvitide en tratamiento inicial en ausencia de estudios clínicos, por su forma de administración y por su costo. 22

 

CRITERIOS DE CAMBIO DE TRATAMIENTO POR FALLA TERAPÉUTICA

Dadas las características de la historia natural de la enfermedad y el comportamiento del VIH, la falla al tratamiento debe ser anticipada como parte de las estrategias del tratamiento ARV a largo plazo. Es de suma importancia definir el motivo de cambio de tratamiento para identificar la estrategia a seguir, de tal forma que se puede dividir en dos grandes grupos:

1. Cambio de tratamiento debido a un apego inadecuado, efectos adversos o intolerancia en ausencia de falla (virológica, inmunológica o clínica). En este caso, mientras la actividad del tratamiento ARV se mantenga y se pueda identificar el fármaco responsable del motivo del cambio, se puede realizar una sustitución individual (sustitución), manteniendo el resto del régimen (por ejemplo: cambio de zidovudina por estavudina en el caso de anemia, cambio de nevirapina por efavirenz en el caso de alteraciones neurológicas características, o sustitución de IND/r en vez de IND por falta de apego terapéutico a Indinavir). En aquellos casos en los que el medicamento responsable de la toxicidad no pueda ser identificado o se presente un evento adverso serio, el tratamiento deberá ser interrumpido hasta la resolución del mismo, en tanto se consideran opciones terapéuticas.
2. Cambio de tratamiento por falla. En caso de falla, al primero o segundo esquema ARV, cuando se presumen pocas mutaciones asociadas a resistencia, el objetivo del tratamiento deberá enfocarse a lograr una supresión virológica completa (menor a 50 copias/mL).

En fallas subsecuentes, donde el espectro de resistencia aumenta, lograr una supresión virológica completa es un objetivo poco realista, por lo que se deberá enfocar a prevenir la progresión clínica, y la falla se definirá como un deterioro en la cuenta de CD4 (disminución de 30% con respecto a la previa, si esta última es mayor a 100 células/mL), o la presencia de una infección oportunista seria.

 

Estrategias de cambio

Es importante considerar que la falla terapéutica no siempre se asocia a resistencia viral, particularmente durante la fase inicial de rebote viral, cuando el virus se mantiene detectable a niveles bajos. En estas circunstancias es recomendable valorar problemas de apego, requerimientos dietéticos, interacciones medicamentosas y problemas de absorción del fármaco, como primera estrategia. Una vez establecida la causa, existen varias estrategias de cambio de tratamiento ARV según sea el requerimiento de acuerdo con lo previamente expuesto.

Sustitución: consiste en el cambio único de un componente del esquema ARV establecido, el cual se considera responsable de problemas de apego, o toxicidad específica, conservando el resto del esquema sin modificaciones.
Intensificación: consiste en adicionar un fármaco al esquema ARV previo. Únicamente deberá considerarse cuando no exista evidencia de resistencia ARV o problemas de apego. Por lo general, los fármacos con una barrera genética limitada (ITRNN y lamivudina) no deberán considerarse dentro de esta estrategia. En cambio, la intensificación con ritonavir como "booster" o potenciador de la farmacocinética del resto de los IP, a excepción de nelfinavir, es una estrategia ampliamente aceptada.
Cambio total: cuando la decisión del cambio es una falla virológica sostenida, el régimen recomendado deberá ser el que represente la mayor posibilidad de eficacia, basado en la historia previa de ARV de la o el paciente, su tolerabilidad y adhesión, así como estudios de resistencia en caso de contar con ellos. El nuevo esquema ARV deberá contener al menos dos, e idealmente tres, fármacos activos.
Fallas múltiples: las o los pacientes con multirresistencia pueden verse beneficiados al continuar el tratamiento ARV, a pesar de presentar replicación viral persistente, ya que la evidencia demuestra una disminución en la progresión clínica de estas enfermas y enfermos en comparación con pacientes sin tratamiento ARV. Esto se debe a una capacidad de replicación del virus disminuida (viral fitness) en las cepas resistentes, en comparación con el virus no resistente o silvestre, por lo que se recomienda continuar el tratamiento si la o el paciente lo tolera.

 

Criterios de cambio por falla

1. Pacientes bajo tratamiento previo con TARAA en quienes se obtuvo una supresión virológica completa (menor de 50 copias/mL), que se presentan con un rebote de la CV persistente, confirmado en una segunda determinación mayor de 1,000 copias/al en un lapso no mayor a dos meses.
2. Las y los pacientes que reciben tratamiento ARV subóptimo (por ejemplo: biterapia, combinaciones no aceptadas), independientemente de la CV y CD4. En esta última circunstancia, si existe supresión virológica máxima, es posible que se encuentre en una fase muy temprana de la enfermedad, por lo que deberá replantearse la necesidad de continuar con tratamiento ARV o suspender el mismo.
3. Pacientes bajo tratamiento con TARAA durante al menos seis meses, en los cuales no se alcanzó una respuesta terapéutica adecuada (menor de 50 copias/al para el primero y segundo esquemas, de menos de 1 log en rescates subsecuentes, o disminución significativa de los CD4, o progresión clínica de la enfermedad en pacientes en su tercer rescate o posteriores).

El nivel más bajo de la CV alcanzado durante los primeros meses del inicio del tratamiento ARV es predictivo del riesgo subsecuente de falla virológica.

 

Rebote transitorio de la carga viral (viral blips)

Algunas y algunos pacientes bajo TARAA presentan elevaciones transitorias de la CV que oscilan entre 50 a menos de 500 copias/mL, sin identificar factores contribuyentes tales como interacciones medicamentosas, pobre apego, enfermedades coexistentes o vacunaciones recientes, que posteriormente y sin ninguna acción retornan a cifras indetectables por debajo de 50 copias/al. La traducción clínica de estas elevaciones transitorias de la CV es controversial, debido a que existen algunos estudios que sugieren que se asocian a un incremento en el riesgo de falla virológica futura, sin embargo, no todos los estudios apoyan esta información, por lo que hasta la fecha la recomendación consiste en monitorizar regularmente al paciente (cada cuatro a seis meses) con la finalidad de detectar fallas tempranas.

 

Estrategias para optimizar los esquemas de rescate

1. La efectividad del tratamiento de rescate será mayor si el paciente no ha sido expuesto a una clase de medicamentos ARV, así como fármacos ante los que es poco factible que exista resistencia cruzada.
2. El esquema de rescate mostrará un mayor beneficio si el cambio se efectúa tempranamente con CV bajas (1,000 a 10,000), ya que continuar con el esquema ante el que se ha presentado la falla resultará en la acumulación de mutaciones, con un incremento en la posibilidad de resistencia cruzada a nuevos medicamentos.
3. El estudio genotípico o fenotípico de resistencia es recomendable en aquellos casos en los que la elección del esquema de rescate es difícil basado únicamente en la exposición previa de ARV.
4. Las concentraciones plasmáticas inadecuadas de los medicamentos pueden comprometer la respuesta al tratamiento ARV, por lo que deben considerarse factores tales como interacciones medicamentosas, problemas de absorción intestinal, y desde luego apego terapéutico al momento de valorar un paciente con falla terapéutica.

 

ESQUEMA DE TRATAMIENTO DESPUÉS DE FALLA TERAPÉUTICA AL PRIMERO

Después de más de seis años con terapia TARAA, no existen muchos ensayos clínicos que definan con claridad cuál o cuáles son los tratamientos que son más recomendables cuando falla un primer esquema. La mayor parte de los cambios se basan en tres principios:

1. Cambiar todo el esquema que está fallando por nuevos medicamentos.
2. Tratar de incrementar la potencia del esquema.
3. No usar medicamentos con resistencia cruzada.

Antes de llevar a efecto el cambio, además de corroborar la existencia de falla, es importante descartar mal apego, interacciones medicamentosas e inadecuada dosificación, como causas del rebote de la CV, ya que el acercamiento es diferente.

Conforme se ha conocido más del desarrollo de resistencia y en especial cómo ésta cruza entre varios miembros del mismo grupo, es claro que se ha comprendido que el mejor esquema de tratamiento para cualquier paciente es el primero y que la posibilidad de actividad de un esquema de rescate es más reducida en la mayor parte de los casos.

Es relevante enfatizar también que la resistencia cruzada es un fenómeno que depende de varios factores, entre los cuales el más importante es el tiempo en que la o el paciente ha permanecido fallando a un esquema específico. Entre más se prolongue la falla a un esquema más se acumulan mutaciones primarias y secundarias que generan resistencia entre los miembros del mismo grupo de medicamentos. Es muy importante considerar este hecho cuando se analizan los estudios publicados de secuenciación, ya que diferentes resultados reflejan en realidad diversos escenarios de tiempo de falla.

A continuación se establecen recomendaciones, muchas basadas en la experiencia de las y los participantes del grupo de consenso y en cambios a medicamentos que ofrezcan la mayor posibilidad de eficacia. En estas recomendaciones no se considera la realización de un ensayo de resistencia genotípica, principalmente tomando en consideración su limitada disponibilidad y la necesidad de una interpretación de expertas y expertos, más que en casos en los que no se tienen evidencia ni experiencia del mejor camino a seguir. En un capítulo posterior se describen los aspectos importantes de la resistencia y su aplicación a las decisiones clínicas.

 

Secuenciación de nucleósidos

Se recomienda cambiar siempre a dos nuevos ITRAN. AZT generalmente debe ser cambiado a D4T y 3TC a DDI o viceversa. Esto deja, sin embargo, frecuentemente la combinación de D4T+DDI que debe de evitarse por su toxicidad. El uso de ABC en combinaciones dobles no ha probado su eficacia. 8

De disponerse de TFV se puede asociar con 3TC o con ddI, combinación con la que debe de disminuirse la dosis de DDI (aunque no se sabe con certeza la dosificación) o administrarse el DDI sólo con alimento. No recomienda usar TFV con atazanavir o abacavir por la posibilidad de interacciones medicamentosas. Es importante considerar para el uso de TFV que tiene resistencia cruzada, cuando existe la mutación K65R después del uso de DDI o DDC o mutaciones de resistencia múltiple a nucleósidos, por lo que su utilidad en falla múltiple deberá de ser evaluada (Cuadro 11).

 

Secuenciación de esquemas con ITRNN

Los ITRNN poseen una baja barrera para el desarrollo de resistencia, por lo que es de esperarse que cuando un esquema triple con un miembro de esta clase falla se produce resistencia al mismo tiempo. Se considera que una vez que haya resistencia a un ITRNN existe resistencia a todos los miembros de la misma, en este caso se recomienda cambiar a otro triple esquema con dos nuevos ITRAN y de preferencia (1a. alternativa ) un IP (IND o SQV) combinando con dosis bajas de ritonavir y como segunda opción, únicamente con NFV. 23

Existen reportes aislados de la posible secuenciación de los ITRNN usando primariamente nevirapina, sin embargo, esta recomendación incluye únicamente casos con falla temprana que muy posiblemente no se detecten en forma frecuente en México.

 

Secuenciación de esquemas con IP

Los estudios existentes de secuenciación con IP son muy escasos y con un número limitado de pacientes, no obstante, de ellos se puede concluir que sí es posible secuenciar los IP con otro IP, pero que uno de los aspectos clave para que esta secuenciación funcione es asegurar la potencia, lo que se ha logrado con la utilización de esquemas reforzados con ritonavir, así como el uso del amprenavir, que ha demostrado que puede actuar en contra de cepas resistentes a varios de los IP como NFV, IND y SQV. 11

En todos los casos de falla a esquemas con IP con o sin ritonavir en dosis bajas se recomienda como primera opción el uso de lopinavir/ritonavir y como segunda opción IND/r o SQV/r (ritonavir 200 mg cada 12 horas), si se inició con NFV y AMP/r en los demás casos (excepto inicio con AMP). Cuando un paciente inició su tratamiento con amprenavir se recomienda cambiar a lopinavir/ritonavir, aunque la información existente al respecto es muy pobre y se sabe que existe resistencia cruzada, no existiendo una 2a. opción conocida. En caso de pacientes que comenzaron su tratamiento con lopinavir/ritonavir, así como en casos de paciente con SQV/RT en dosis completa, no existe a la fecha información clara que permita decidir claramente qué esquema usar, por lo tanto se recomienda referir a la o el paciente a un tercer nivel y de ser posible realizar un ensayo de resistencia.

En vista de que los estudios de rescate con atazanavir no han sido reproducidos y que su seguimiento es corto (24 semanas) no se puede hacer una recomendación formal para su uso en esta guía.

La secuenciación de un esquema triple con IP a un esquema con tres nuevos ITRAN o dos nuevos ITRAN y un ITRNN, no ha sido estudiada adecuadamente, pero en vista de consideraciones específicamente de potencia, no se recomienda, por lo que preferentemente se deberán guardar abacavir y efavirenz para un segundo rescate.

 

Secuenciación de un esquema de tres ITRAN

El esquema de triple ITRAN que es aceptado, y más comúnmente usado para pacientes vírgenes a tratamiento, es el AZT-3TC-ABC, aun cuando existen pacientes que están siendo manejados con otros triples ITRAN, como d4T-ddI-3TC y otras combinaciones de acuerdo con la disponibilidad.

En todos los casos éste es el tratamiento que mayor cuidado en su seguimiento debe tener y el cual debe ser cambiado lo más pronto posible después de corroborar la falla virológica, ya que de no ser así se expone a la o el paciente al desarrollo de resistencia cruzada, no sólo entre los análogos timidínicos, sino entre todos los miembros del grupo, lo que limita de manera importante las opciones futuras.

Existe muy poca experiencia de los resultados a largo plazo referentes a secuenciar un esquema de triple ITRAN una vez que falla. Se recomienda cambiar a dos nucleósidos no usados anteriormente, de acuerdo con lo ya referido en la sección previa. En cuanto al tercer elemento del tratamiento es recomendable usar un IP reforzado con ritonavir (saquinavir, indinavir, amprenavir o lopinavir), con el objetivo de asegurar una adecuada potencia. En el caso de falla a AZT-3TC-ABC se recomienda usar efavirenz con TFV y DDI únicamente 13,24 (Cuadro 12).

 

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO DE RESCATE POR FALLA TERAPÉUTICA AL SEGUNDO O SUBSECUENTES

El uso de múltiples ARV y la falla a los mismos origina resistencia viral a medicamentos específicos usados y frecuentemente resistencia cruzada, especialmente cuando el esquema es continuado a pesar de falla virológica evidente. Dada la complejidad del manejo es recomendable que en falla múltiple el paciente sea manejado por un servicio especializado y/o enviado a un tercer nivel de atención.

Es recomendable para elegir el esquema a usar que se realice un ensayo de resistencias, tomando, sin embargo, en cuenta que este ensayo nos dará información de los medicamentos que deben ser evitados, pero no de los que sí se deben de usar, ya que pueden existir resistencias en poblaciones minoritarias que no sean detectadas.

De decidirse usar un IP, se recomienda que éste sea reforzado con ritonavir, siendo probablemente las mejores opciones amprenavir/r o lopinavir/r, con lo que, sin embargo, las mejores respuestas obtenidas con CV indetectable, son alrededor de 30% y por corto plazo. La introducción de lopinavir/r ha mejorado significativamente la terapia de rescate, pero es también claro que entre mayor sea el antecedente de uso de IP menor es la posibilidad de respuesta, especialmente cuando hay ocho o más mutaciones asociadas a resistencia del grupo y que nunca debe de vigilarse el desarrollo de dislipidemia.

El estudio ACTG 398 es, a la fecha, el más grande estudio de rescate, donde fueron aleatorizados 481 pacientes con CV con más de 1,000 copias/al y extenso tratamiento para recibir un segundo IP o no. El estudio confirmó la sospecha que sólo 31% de los pacientes que recibieron un IP diferente alcanzó una CV menor de 200 copias/al después de 24 semanas. En el grupo que recibió dos IP la respuesta fue más alta (35% en comparación con el segundo que registró 23%). 25

La utilización de esquemas con cinco a nueve medicamentos en esquemas llamados Mega o Giga-TAARA apuestan a usar la mayor posibilidad de medicamentos activos, pero dado el costo y lo importante de los efectos tóxicos no se recomiendan usar ampliamente.

Es en este contexto de falla múltiple en donde el uso del inhibidor de fusión T-20 probablemente se recomendaría, cuando existan más estudios que confirmen su actividad. En los casos en que amerite usarse (a partir de la falla a segundo esquema) se recomienda que existan las siguientes condiciones: falla a tres clases de ARV, genotipo de resistencia que demuestre actividad para alguno de los siguientes medicamentos, TFV, efavirenz, amprenavir o lopinavir y seguimiento en un servicio de tercer nivel con vigilancia estrecha.

La suspensión de tratamiento con el objetivo de obtener reversión de resistencia, que de hecho no es real, sino sólo representa la repoblación de cepas no resistentes que se replican mejor, no se recomienda.

 

Puntos a considerar en terapia de rescate

1. Qué clase de tratamiento previo ha tenido la o el paciente, por cuánto tiempo y los factores que hayan influido en el fracaso (como es la falla al apego que de estar presente indica la necesidad de una evaluación más profunda del caso), si el panorama no es claro hay que hacer pruebas de resistencia en tanto continúa con su terapéutica.
2. Usar fármacos nuevos siempre que sea posible, pero vigilar estrechamente sus efectos indeseables.
3. Efectuar el cambio de esquema oportunamente si existe falla para suprimir el HIV RNA en plasma a niveles indetectables dentro de cuatro a seis meses de iniciar la terapia, o bien una persistente declinación en CD4 en al menos dos mediciones separadas, ya que de no hacerlo así, se da al virus la oportunidad de desarrollar más mutaciones y mayor resistencia: a mayor CV más difícil control.
4. Utilizar siempre IP reforzados con bajas dosis de ritonavir como saquinavir/r o lopinavir/r.
5. Si la o el paciente no ha usado algún ITRAN, habrá que considerarlo, pero se deben valorar posibles resistencias cruzadas.
6. No se debe pedir demasiada cooperación a los pacientes, considerar que muy pocos pueden llevar un Mega-o Giga-TARAA.
7. Estimular a los pacientes con el argumento de que otros fármacos vienen en camino y no etiquetarlos como "intratables".
8. Si los CD4 lo permiten no se debe dar una nueva droga (sola), esperar por una segunda para obtener un efecto contundente, continuando, en tanto, con el mismo régimen establecido previamente, el que al menos da una reducción parcial en la CV.

 

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos infinitamente la participación de los siguientes miembros de la sociedad civil: Lic. Hugo Estrada(finado) José Méndez López de Frenpavih, Lic. Martín Luna Samano y Dra. Laura Beltrán de Cappsida, Dr. Manuel Feregrino Goyos del CITAID / Redsida, Dr. Tirso Clemades de FMLS/Redsida, y de Prof. Luis Adrián Quiroz y Lic. Marco A. Basurto F. De VANMPAVIH O. B. C., quienes no sólo dieron fe de la imparcialidad de la elaboración de estas guías, sino que también contribuyeron sustancialmente a su elaboración.

 

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