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Introducción
La nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19) causada por el SARS-CoV-2 desde su inicio se ha propagado rápidamente.1,2 Los coronavirus representan un grupo heterogéneo de grandes virus de ARN de cadena sencilla, ampliamente distribuidos entre mamíferos y aves, agrupados en la familia de Coronaviridae.3 Los géneros de interés para los humanos son los coronavirus alfa y beta que componen la subfamilia de Coronaviridae, junto con los coronavirus gamma y delta, no reconocidos como patógenos humanos.4 A finales de la segunda década del siglo XXI, el mundo ha sido testigo de un brote de un nuevo coronavirus designado SARS-CoV-2, y asignado taxonómicamente a las especies de coronavirus agudo severo relacionado con el síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV), subgénero sarbecovirus, género betacoronavirus.5,6 El término acuñado para referirse a la enfermedad relacionada con el SARS-CoV-2 es COVID-19.7 Las gotas y el contacto cercano se han reconocido como las principales vías de transmisión del virus SARS-CoV-2 en COVID-19;8 aunque la ruta fecal-oral no puede excluirse.9,10
El escenario clínico de COVID-19 es heterogéneo. De hecho, el espectro de la enfermedad varía desde síntomas leves como fiebre, tos seca y disnea, hasta formas moderadas con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); o bien formas, graves y críticas donde se presenta SDRA con necesidad de ventilación mecánica, o sepsis y falla orgánica múltiple secundaria.11-13 Además, también se ha informado de un curso asintomático, lo que hace que la contención de la infección sea más difícil. Los niños y jóvenes tienden a presentar enfermedad COVID-19 clínica con menor frecuencia y con cuadros relativamente menos graves; sin embargo, los estudios de seroprevalencia reportan tasas de infección similar a otros grupos de edad.
Por otro lado, entre los pacientes infectados con SARS-CoV-2, varias afecciones están relacionadas con una mayor susceptibilidad al virus y una carga elevada de COVID-19, lo que impacta en la gravedad del curso de la enfermedad.
Al día de hoy, la evidencia sugiere que la edad avanzada y las comorbilidades preexistentes son los predictores más importantes para el desenlace fatal.14 Empero, también se ha mencionado que los pacientes jóvenes cuentan con un sistema inmunológico apto para montar respuestas y cascadas inflamatorias potentes que pueden generar en algunos escenarios respuestas exageradas y, en consecuencia, complicaciones secundarias a la infección viral.15 En la población mexicana no se ha estudiado el comportamiento de la enfermedad COVID-19 en adultos jóvenes, por lo que se realizó el presente estudio de investigación con el objetivo de comparar las características clínicas en esta población, la presentación de la enfermedad y su desenlace clínico.
Material y métodos
Población de estudio. Se realizó un estudio retrospectivo, donde se evaluaron 102 pacientes ingresados con diagnóstico de COVID-19 durante el período de marzo a mayo del 2020 en dos centros de referencia; 91 pacientes procedentes del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas (INER) localizado en el sur de la Ciudad de México, y 11 pacientes del Centro Médico del Instituto de Seguridad Social del Estado de México y Municipios (ISSEMyM), localizado en el municipio de Toluca del Estado de México. Se incluyeron sujetos mayores de 18 años que ingresaron con diagnóstico de COVID-19. Se incluyeron los pacientes que contaran con expediente completo con datos clínicos, estudios de laboratorio y de imagen para fines del estudio. Se agruparon los pacientes para su análisis por rango de edad en dos grupos de estudio: adulto joven y adulto.
Definiciones de grupos y enfermedad. Debido a las diversas definiciones en cuanto a los límites de edad y clasificación de la enfermedad, se decidió con base en las definiciones por rangos etarios por organizaciones de salud y al criterio del investigador las siguientes definiciones. Adulto joven: persona que se encuentra en rango de edad de 17 a 34 años. Adulto: persona que se encuentra en rango de edad de > 35-60 años.
Definiciones de la COVID-19 de acuerdo con la OMS: Enfermedad leve: paciente sintomático que se ajusta a la definición de caso de COVID-19, pero no presenta neumonía vírica ni hipoxia. Enfermedad moderada: neumonía con signos clínicos de neumonía (fiebre, tos, disnea, taquipnea), pero sin signos de neumonía grave, en particular SpO2 ≥ 90% con aire ambiente. Enfermedad grave/crítica: neumonía grave con signos clínicos de neumonía (fiebre, tos, disnea, taquipnea) más alguno de los siguientes: frecuencia respiratoria > 30 inspiraciones/min, dificultad respiratoria grave o SpO2 < 90% al aire ambiente. Se incluye en este grupo a los casos que desarrollaron también síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Definición de severidad de neumonía: con base en el esquema planteado por el Servicio de Radiología Torácica del INER Ismael Cosío Villegas, Ciudad de México (Figura 1).
Figura 1: Cuantificación de afección tomográfica por enfermedad COVID-19 propuesta por el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas (INER).
Análisis estadístico. En el análisis descriptivo, las variables cualitativas se expresaron como porcentajes, las variables continuas se expresaron como mediana e intervalo intercuartilar (IQR 25-75). Las diferencias entre los dos grupos se compararon con las pruebas U Mann-Whitney o χ2 según fuera el caso. Para la asociación de los grupos para desenlace de muerte se realizó análisis univariado. Se consideró significativo un valor de p < 0.05 a dos colas. Los datos se analizaron en el software Stata/SE V.13.0.
Resultados
Se analizó una muestra total de 102 pacientes, 51 jóvenes y 51 adultos jóvenes mayores de 35 años con diagnóstico de enfermedad COVID-19 confirmada por RT-PCR de exudado nasofaríngeo o con clínica e imagen compatible con enfermedad en el período de estudio. Las variables clínicas entre los dos grupos se muestran en la Tabla 1. La mediana de edad entre los grupos fue de 30 IQ (27-33) años versus 47 IQ (41-52) años. En el grupo de jóvenes 72% (n = 37) fueron hombres. Respecto a las comorbilidades presentadas por los pacientes menores de 35 años, destaca asma en 3.9% (n = 2); sobrepeso 35% (n = 18); obesidad 43% (n = 22); diabetes en 7.8% (n = 4); hipertensión arterial sistémica en 3.9% (n = 2). No se reportó cáncer o enfermedad renal/hepática crónica. El tabaquismo activo fue reportado en 27% (n = 14), sin diferencia significativa en las comorbilidades con respecto a los mayores de 35 años.
Tabla 1: Características basales clínicas y demográficas de la población de estudio.
| Características | Adultos jóvenes (N = 51) | Adultos ≥ 35 años (N = 51) | p* |
|---|---|---|---|
| Edad | 30 (27-33) | 47 (41-52) | < 0.05 |
| Hombres, n (%) | 37 (72.0) | 40 (78.0) | ns |
| IMC (kg/m2) | 29 (25-34) | 28 (26-31) | ns |
| Sobrepeso ≥ 25 (kg/m2), n (%) | 18 (35.0) | 27 (52.0) | ns |
| Obesidad ≥ 30 (kg/m2), n (%) | 22 (43.0) | 21 (41.0) | ns |
| Diabetes, n (%) | 4 (7.8) | 9 (17.6) | ns |
| HAS, n (%) | 2 (3.9) | 5 (9.8) | ns |
| Tabaquismo, n (%) | 14 (27.0) | 16 (31.0) | ns |
| Saturación O2 (%) ingreso | 86 (74-91) | 79 (63-86) | < 0.05 |
| Neutrófilos × 1,000 cel/mm3 | 6.0 (4-9.5) | 7.8 (5-10) | ns |
| Linfocitos × 1,000 cel/mm3 | 0.9 (0.7-1.4) | 0.8 (0.6-1.1) | ns |
| Linfopenia < 1.1 cel/mm3, n (%) | 34 (66.0) | 39 (76.0) | ns |
| Relación neutrófilos/linfocitos | 6.1 (3.8-10.9) | 9 (4.6-16) | 0.052 |
| Relación plaquetas/linfocitos | 229 (164-374) | 260 (190-380) | ns |
| Hemoglobina (mg/dL) | 14.7 (13-15) | 15.4 (14.7-16.4) | < 0.05 |
| DHL (UI/L) | 398 (266-498) | 383 (319-614) | ns |
| Albúmina (mg/dL) | 3.77 (3.6-4.0) | 3.3 (3.0-3.7) | < 0.05 |
| Dímero D (μg/mL) | 0.69 (0.37-1.0) | 1.01 (0.66-3.05) | < 0.05 |
* Análisis estadístico U-Mann Whitney/χ2. p < 0.05 a dos colas.
IMC = índice de masa corporal; HAS = hipertensión arterial; DHL = deshidrogenasa láctica; ns = no significativo.
Datos expresados con mediana e intervalo intercuartilar (IQR) 25-75 y n con porcentajes.
En el grupo de adultos jóvenes la prueba de RT-PCR para SARS-CoV-2 de exudado nasofaríngeo inicial se reportó positiva en 90.6% (n = 46) de pacientes. La mediana de frecuencia respiratoria al ingreso fue de 22 IQR (20-30), saturación por oximetría de pulso inicial fue de 86% IQR (74-91) al aire ambiente. El grado de severidad de la enfermedad COVID-19 al momento del ingreso hospitalario en este grupo fue: leve en 27.5% (n = 14), moderada en 45% (n = 23) y grave/crítica en 27.5% (n = 14); 76% (n = 39) consultó atención médica después de presentar síntomas por más de cinco días (Tabla 2).
Tabla 2: Clasificación clínica de COVID-19 de acuerdo con la edad.
| Adultos jóvenes (n = 51) | Adultos ≥ 35 años (n = 51) | ||
|---|---|---|---|
| Forma clínica de COVID-19 | n (%) | n (%) | p* |
| Leve | 14 (27.5) | 5 (10.0) | < 0.05 |
| Moderada | 23 (45.0) | 19 (37.0) | < 0.05 |
| Grave | 14 (27.5) | 27 (53.0) | < 0.05 |
| Muerte | 8 (15.0) | 23 (45.0) | < 0.05 |
* Prueba estadística χ2.
Datos expresados con n y porcentajes.
En cuanto a las variables de laboratorio clínico, observamos que 66% (n = 34) presentó linfopenia al ingreso. La mediana de la relación neutrófilo/linfocito fue de 6.16 IQR (3.8-0.9) y la de plaquetas/linfocito fue de 229 IQR (164-374), la mediana de DHL fue de 398 IQR (266-498), albúmina 3.77 IQR (3.6-4.0) y dímero D 0.69 IQR (0.37-1.0).
El dímero D se encontró menor (0.69 versus 1.01 µg/mL) y la albúmina sérica mayor (3.77 versus 3.3 mg/dL) al ingreso en jóvenes hospitalizados (p < 0.05) (Figura 2).
Figura 2: Comparación de valores de albúmina y dímero D en jóvenes y adultos ≥ 35 años. Gráficos box plots. Diferencia significativa en ambos grupos p < 0.05.
Respecto a la mortalidad, en el grupo de jóvenes por COVID-19 fue de 15% (n = 8) con diferencia significativa contra el grupo de adultos de más de 35 años (p < 0.05) (Tabla 3).
Tabla 3: Asociación de jóvenes y adultos ≥ 35 años con muerte (N = 102).
| Características | OR (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Adultos jóvenes < 35 años | 0.22 (0.088-0.57) | 0.002 |
| Adultos ≥ 35 años | 4.4 (1.75-11.04) | 0.002 |
| Relación neutrófilos/linfocitos > 3.3 | 8.03 (1.01-63)* | 0.049 |
| Relación plaquetas/linfocitos > 180 | 3.6 (1.19-11.18) | 0.028 |
| Dímero D | 1.10 (1.01-1.21) | 0.026 |
| Albúmina | 0.18 (0.066-0.49) | 0.001 |
OR = odds ratio, IC = intervalo de confianza.
* OR calculado por modelo de regresión logística con desenlace de muerte versus vivo.
Discusión
El comportamiento de la enfermedad COVID-19 es distinto en los diferentes grupos etarios y esto ha quedado demostrado en la literatura mundial. Swann et al. encontraron que en las personas jóvenes los síntomas de presentación más comunes de esta enfermedad son fiebre, tos, náusea, vómito y disnea.16 Hoy en día también se ha demostrado que la severidad de síntomas puede influir en la búsqueda de atención médica por parte de los enfermos. Los niños y adultos jóvenes tienden a presentar cuadros leves y esto puede incluso contribuir a las falsas estadísticas de pacientes COVID-19 por no buscar atención médica y realización de pruebas microbiológicas, incluso manteniéndose así durante todo el cuadro de infección. Los cuadros leves iniciales en las personas jóvenes favorecen que, en los pacientes en los que el cuadro evoluciona tórpidamente, cuando buscan atención médica la temporalidad de la enfermedad se encuentra en fase más avanzada y esto impacta en el pronóstico. En nuestro estudio se encontró que en promedio las personas menores de 35 años buscaron atención médica en su mayoría después de cinco días de haber iniciado el cuadro. Las comorbilidades más frecuentes documentadas en infectados por SARS-CoV-2 dependen de la edad, del tipo de centro hospitalario e inclusive de la región. Si bien, las más reportadas en niños son comorbilidades neurológicas seguidas de las hematológico/oncológico/inmunológicas, no hay mucha evidencia de comorbilidades en pacientes jóvenes.
El INER es centro de referencia no pediátrico para atención de pacientes COVID-19 en forma moderada y grave. En nuestro país el problema de obesidad afecta a todos los grupos de edad. En México, 70% de los mexicanos padece sobrepeso y casi una tercera parte sufre de obesidad, además, esta enfermedad se asocia principalmente con la diabetes y enfermedades cardiovasculares, pero también con trastornos óseos y musculares y algunos tipos de cáncer. En la actualidad, sabemos que estas comorbilidades son las que han demostrado un curso más tórpido de la enfermedad COVID-19. Consideramos la influencia de la epidemiología local para los hallazgos en nuestro estudio respecto a las comorbilidades reportadas, ya que encontramos que las comorbilidades más frecuentes fueron obesidad, sobrepeso, diabetes tipo 2, hipertensión arterial sistémica y asma.
En términos de gravedad de COVID-19 y fallecimiento en México, las principales patologías que están contribuyendo al desenlace fatal, según la Secretaría de Salud en su informe actualizado a principios de agosto 2020, fueron de manera general: hipertensión arterial sistémica 43%; diabetes tipo 2 38%; obesidad 25%; insuficiencia renal crónica 7%; enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad cardiovascular 5% de todas las muertes registradas. En contraste, 27% no presentó comorbilidades.17
Respecto a la edad como único factor predictor de mal pronóstico, en nuestro estudio los jóvenes con enfermedad COVID-19 que ameritaron ingreso presentaron comorbilidades como obesidad, sobrepeso y trastornos metabólicos (DM2); sin embargo, es de interés clínico que reportaron menores grados de taquipnea, gravedad de COVID-19 y letalidad por infección por SARS-CoV-2 al ser comparados con adultos (15 versus 45% p < 0.05).
Otros estudios realizados en población mexicana también han reportado de manera similar la carga de comorbilidades asociadas a mal pronóstico en esta enfermedad. Hernández-Galdamez et al. reportaron que hasta 47.40% de los pacientes con diagnóstico de COVID-19 notificaron alguna comorbilidad, siendo la hipertensión la más frecuente (20.12%).18 Respecto a la edad, Ortiz Brizuela et al. reportaron que, en comparación con los pacientes ambulatorios, los pacientes hospitalizados eran de mayor edad, además de que tenían comorbilidades.19 Asimismo, Parra-Bracamonte et al. reportaron que la edad, el sexo y las comorbilidades más frecuentes, diabetes, obesidad e hipertensión, se asociaron significativamente con el riesgo de muerte por COVID-19 (p < 0.0001).20
En pacientes con enfermedad COVID-19 de espectro grave-crítico, los estudios en población mexicana documentan que, en comparación con los sobrevivientes, los no sobrevivientes eran mayores y tenían más probabilidades de tener diabetes, hipertensión u otras afecciones, dejando en claro el papel de las enfermedades crónicas y metabólicas en el impacto pronóstico de los pacientes.21
El papel de los biomarcadores inflamatorios en enfermedad COVID-19 es más claro en el grupo de formas graves y críticas, siendo algunos de ellos fuertes predictores independientes de deterioro respiratorio o de mortalidad.
Ai-Ping Yang et al. en su estudio de biomarcadores inflamatorios encontraron que el umbral del índice neutrófilo/linfocito (RNL) arriba de 3.3 y relación plaquetas/linfocito (RPL) arriba de 180 mostraba una posibilidad pronóstica superior de los síntomas clínicos. En nuestro estudio observamos que la RNL ≥ 3.3 y RPL ≥ 180 se encontraron como posibles biomarcadores predictores de deterioro por COVID-19 con un OR de 8.03 y 3.6, respectivamente.22
Otros biomarcadores que se han investigado al ingreso de pacientes enfermos de COVID-19 para predecir deterioro por fallo respiratorio o muerte son albumina, DHL, pro-BNP; sin embargo, la evidencia no ha sido concluyente. Por el contrario, sabemos que el papel desempeñado por el D-dímero se relaciona con el alto estado procoagulable en COVID-19, como se muestra por la disminución notable en mortalidad cuando esos con altos niveles del D-dímero se tratan con la anticoagulación. Zhang et al. en 2020 demostraron que el dímero D podría ser un marcador temprano y útil para mejorar el tratamiento de los pacientes con COVID-19, reportando que un dímero D al ingreso mayor de 2.0 μg/mL (aumento de cuatro veces) podría predecir eficazmente la mortalidad hospitalaria en pacientes con COVID-19.23
Conclusión
Los adultos jóvenes con COVID-19 que ameritan hospitalización tienen un alto porcentaje de obesidad similar a los adultos mayores de 35 años. Sin embargo, destacan en la diferencia en biomarcadores con mayor cantidad de albumina inicial, y niveles más bajos de dímero D con cuadros comúnmente leves-moderados al ingreso y menos letales comparados con los enfermos adultos hospitalizados.
