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En la pandemia de COVID-19 que se ha presentado en México y en el mundo, y que ya ha infectado alrededor de 7 millones de personas, las comorbilidades que se han asociado a esta enfermedad en orden de importancia son: hipertensión, diabetes mellitus, obesidad, enfermedad obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal crónica, tabaquismo e inmunosupresión, entre otras. Con excepción de las 2 últimas y EPOC, la hipertensión arterial es un rasgo característico en todas ellas.
En los pacientes infectados por el SARS-CoV-2 en Wuhan, China, observaron que aquellos que fueron tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi, por sus siglas en inglés) o con antagonistas del receptor tipo 1 (AT1) para la angiotensina II (ARBs, por sus siglas en inglés), presentaron síntomas más severos y con mayor mortalidad comparados con aquellos que no fueron tratados con estos medicamentos1-3. En México, los pacientes con hipertensión, diabetes mellitus y obesidad son los que han presentado mayor mortalidad.
En 2003, Li y Col.4 demostraron que la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), isómero de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), es el receptor funcional para el coronavirus que produce el síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV, por sus siglas en inglés). Este virus, tiene una proteína llamada espiga (proteína S) que reconoce a la ACE2 como su receptor para ingresar a las células. En este contexto, recientemente Zhao Y y Col.5 demostraron que también la ACE2 es el receptor para el SARS-CoV-2.
Para entender con mayor claridad el papel de la ACE2 en la COVID-19 es necesario comprender con precisión el sistema renina angiotensina. Este sistema consta de 5 ejes principales6,7; sin embargo, solo abordaremos a 2 de ellos que son los más importantes para esta revisión: 1) el eje clásico: angiotensinógeno/renina/ACE/angiotensina II/receptor de angiotensina I (AT1); y 2) el eje angiotensina I/angiotensina II/ACE2/angiotensina-(1-7)/receptor Mas.
EJE CLÁSICO
Por años, este eje ha sido descrito como el principal sistema hormonal involucrado en la regulación de la función cardiovascular, la presión arterial y renal que consiste en lo siguiente: el angiotensinógeno, que es sintetizado en el hígado, es convertido a un péptido inactivo, la angiotensina (Ang) I a través de la acción de la renina, que es producida por las células yuxtaglomerulares del riñón8. Posteriormente, la ACE (enzima soluble de localización plasmática) convierte a la Ang I en Ang II cuyas acciones son mediadas por receptores metabotrópicos asociados a proteínas G, del tipo 1 (AT1) y del tipo 2 (AT2)9-11. En numerosas enfermedades, como las mencionadas anteriormente, la activación de este eje produce vasoconstricción, hipertrofia cardiaca, inflamación, y retención de fluidos12,13. Basados en estos efectos, se desarrollaron medicamentos como el captopril y el losartán que son representativos de los ACEi y los ARBs, respectivamente10,11. Cabe destacar que los ACEi solo inhiben a la ACE y no afectan a la ACE2, ya que son enzimas diferentes.
Sin embargo, el sistema renina angiotensina es mucho más complejo y presenta un componente regulatorio contrario al eje clásico constituido por Ang I/Ang II/ACE2/Ang-(1-7)/receptor Mas (figura 1). Está establecido que la Ang II es el mayor substrato para la síntesis de Ang-(1-7) vía la acción de la ACE2. Actualmente, se considera que la Ang-(1-7) se une a su receptor Mas, acoplado a proteínas G, para producir vasodilatación, inhibición del crecimiento celular, efectos anti-arritmogénicos y protección renal14-19.
(1) Eje clásico: El angiotensinógeno, que es sintetizado en el hígado, es convertido a un péptido inactivo, la angiotensina (ANG) I a través de la acción de la renina, que es producida por las células yuxtaglomerulares del riñón. Posteriormente, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) convierte a la Ang I en Ang II, cuyas acciones son mediadas por los receptores metabotrópicos asociados a proteínas G del tipo 1 (AT1) y del tipo 2 (AT2). (2) El componente regulatorio contrario al eje clásico constituido por Ang I/Ang II/ACE2/Ang (1-7)/receptor Mas.
Figura 1 Sistema renina-angiotensina
La ACE2 es una proteína de la membrana plasmática y en un estudio reciente en tejido pulmonar humano se encontró que esta enzima se encuentra expresada en las células alveolares tipo I y II, células epiteliales, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos. Sin embargo, el 83% de esta expresión fue localizada en las células alveolares tipo II5. Como ya lo habíamos mencionado, ACE2 es el receptor funcional para el SARS-CoV-2. Por lo tanto, la principal célula afectada por este virus en el pulmón es el neumocito tipo II del alveolo, donde el virus se replica, lo que ocasionaría dificultad respiratoria y aumento en la mortalidad (figura 2). No obstante, no es el único tejido donde se localiza la ACE2, ya que se ha encontrado en los miocitos ventriculares, las arterias coronarias, los hepatocitos, las células del túbulo contorneado distal, proximal y el glomérulo, los islotes pancreáticos, las células parietales gástricas, las células epiteliales del intestino delgado y las neuronas del sistema nervioso central, entre otros16,20-23. Una vez que el virus alcanza el sistema circulatorio, después de replicarse en el neumocito tipo II, infectará a otros órganos que expresan ACE2, pudiendo generar falla orgánica múltiple.
A través de la proteína espiga del virus se une a su receptor funcional, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de la endocitosis del complejo viral, se lleva a cabo la replicación de este para posteriormente pasar al sistema circulatorio y de ahí a los diferentes órganos que tienen ACE2. Asimismo, se ejemplifica lo que pudiera ocurrir en un paciente infectado y tratado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) o antagonistas de los receptores a angiotensina (ARBs).
Figura 2 La inhalación del SARS-CoV-2 y su llegada a los neumocitos de tipo II
En este contexto, se ha demostrado que el tratamiento con ACEi y ARBs aumenta notablemente la expresión de ACE2 en modelos experimentales de hipertensión6,24,25, en miocarditis experimental autoinmune26 y de nefropatía diabética27. Se sabe que este aumento es un mecanismo adicional compensatorio de estos medicamentos para reducir los efectos de la Ang II. Además, también se ha observado que en condiciones patológicas como diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular, la expresión de ACE2 está incrementada. Por lo tanto, en pacientes con estas patologías y tratados con ACEi y ARBs, se podría incrementar el riesgo de desarrollar la COVID-19 en forma severa y fatal. Sin embargo, un trabajo reciente menciona que los datos experimentales en animales con respecto a ACEi y ARBs no pueden extrapolarse a los humanos y se requieren estudios para corroborarlos. Además de que no existen estudios en animales donde sean desafiados con SARS-Cov-2 para evaluar el impacto de la terapia con ACEi y ARBs28. A pesar de estas limitaciones experimentales, el tiempo apremia y no sería prudente esperar a tener más información para intentar modificar el tratamiento antihipertensivo en algunos pacientes con COVID-19.
Cabe destacar que los pacientes con mayor mortalidad por la COVID-19 en México son los que presentan hipertensión, diabetes mellitus, obesidad y los mayores de 65 años. Por todo lo anterior, podríamos sugerir que, durante la etapa crítica de la pandemia por SARS-CoV-2, a los pacientes, particularmente en personas de edad avanzada, con hipertensión o con diabetes mellitus y obesidad que cursan con hipertensión y si su tratamiento es con ACEi o con ARBs, se les debería modificar, no suspender, a medicamentos alternativos como los bloqueadores de los canales de Ca2+ tipo L (amlodipino), que hasta el momento no han sido asociados con la ACE2 y de esta forma disminuir los riesgos en esta población vulnerable. Claro está que esta modificación en el tratamiento debe estar supervisada por el médico tratante.
En investigaciones futuras es importante explorar si la substitución del tratamiento con ACEi y ARBs llevaría a una disminución de la expresión de ACE2, y a una reducción en la infección por SARS-CoV-2.
