Inmunidad innata

En la primera línea de defensa están las barreras constitutivas del sistema respiratorio. Aunque menos estudiadas son altamente efectivas para conferir resistencia natural contra las infecciones, aun cuando se afectan por enfermedades locales crónicas u otras como la diabetes mellitus. Entre ellas se encuentran: la tos, el estornudo, la integridad del epitelio, el mucus, sustancias microbicidas y el surfactante pulmonar (SP). En la infección por SARS-CoV, proteínas del SP se unen a la proteína viral S para detener la infección, con acción microbicida. De forma general estas proteínas impiden la propagación de la infección a nivel alveolar. Lo cual sugiere que sería útil emplear surfactante pulmonar exógeno como terapia^36-38(tabla 3).

El virus puede evadir las barreras y acceder a las células dianas, las cuales reconocen patrones moleculares asociados al virus, mediante receptores reconocedores de patrones. De esta forma se activa la cascada de señalización de cinasas JAK, del NF-κB e IRF3, que inducen los mecanismos de expresión de interferones (IFN) y otras citoquinas proinflamatorias, necesarias en etapas iniciales. Los coronavirus poseen mecanismos de evasión que evitan la producción de IFN por las células epiteliales infectadas. En esta etapa sería oportuno la administración terapéutica de IFN o de agonistas de los TLR^{20,23,32,33,39,40}. Los INF inducen un estado antiviral bloqueando la replicación viral, pero si no se logra en los primeros 7 días, estos mismos mecanismos contribuyen a la inflamación y el daño pulmonar. En este sentido se ensaya el baricitinib, que es un inhibidor de JAK, útil como antiinflamatorio y que reduce la entrada viral a la célula. Esto demuestra, una vez más, la importancia de comprender la secuencia temporal de la dinámica de la RI en la COVID-19^39-42.

De forma general, los casos severos de COVID-19 han presentaron niveles altos de neutrófilos, disminución de monocitos, eosinófilos y basófilos, y concentraciones normales de las proteínas del complemento C3 y C4. Las células NK están disminuidas, lo que se atribuye a la expansión incontrolada de neutrófilos y macrófagos. La replicación viral activa resulta en hiperproducción de IFN tipo I, responsable de la afluencia de macrófagos^24,28,43.

Los estudios sobre si el SARS-CoV-2 infecta células inmunitarias son muy limitados, por lo que no se puede decir que utiliza esta estrategia para evadir la RI innata del hospedero. De confirmarse sería una de las causas probables de disfunción del SI, debido al papel central en la inmunidad de las células dendríticas (CD) y los macrófagos que se activan por la proteína S; estos últimos mediante el receptor ACE2^32,33,38-41 (figura 2).

Figura 2 Interacción de la respuesta inmune en la producción de la tormenta de citocinas. 

En esta infección los macrófagos tienen un papel determinante por ser una de las principales fuentes de citocinas proinflamatorias, que unidas a las secretadas por las células epiteliales pulmonares, contribuyen a la lesión pulmonar aguda. Los macrófagos son susceptibles a la infección por SARS-CoV, como resultado del fenómeno de amplificación mediado por IgG y formar células gigantes multinucleadas. Esto provoca respuestas excesivas o desreguladas como el síndrome de activación de macrófagos (SAM), que es una complicación grave y potencialmente mortal. Consiste en la expansión y activación excesiva de macrófagos tisulares y linfocitos TCD8⁺, que exhiben actividad hemofagocítica. Esto conlleva a la producción de grandes cantidades de citocinas proinflamatorias y genera una “tormenta de citosinas”^38,41,43.

La tormenta de citocinas puede ser consecuencia del SAM o de un Síndrome de liberación de citosinas, provocado entre otras causas por sepsis virales. En pacientes con COVID-19 se asocia a formas severas de la enfermedad. Se caracteriza por el aumento, en sangre, de citocinas en número y concentración, y es potencialmente mortal. Sobresalen el sinergismo y la actividad en cascada de las citocinas que dan lugar a retroalimentación positiva entre ellas. Además, se elevan algunas prostaglandinas y sustancias vasoactivas que contribuyen a la inflamación. Los pacientes que presentan un SAM fulminante pueden representar aquellos donde las vías reguladoras como la IL-10 están comprometidas, lo que conduce a una inflamación incontrolada y daño pulmonar extenso. Una estrategia de intervención que proponga administrar más IL-10, no es recomendado, pues en muchos casos ya está elevada. En su lugar se debe administrar medicamentos bloqueadores de las citocinas proinflamatorias^{4,28,31-34,43} (figura 2).

La producción prolongada de TNF da lugar a alteraciones metabólicas graves, disminuye la contractilidad miocárdica y el tono del músculo liso vascular, con descenso de la presión arterial que puede llevar al choque, además produce trombosis intravascular. El SARS-CoV induce la producción de IL-6 que amplifica la respuesta inflamatoria y de IL-12 que actúa sobre linfocitos T y células NK, induce el desarrollo de subconjuntos Th1, y amplifica la inflamación pulmonar. Las citosinas IL-1b, IL-6, TNF-α causan síntomas inflamatorios sistémicos y las quimiocinas, MIP2A, IL-8, IP10, MIP3A atraen y reclutan más células inmunitarias. En los sueros de los pacientes con SARS, la citosina que aumenta más rápidamente es la CXCL10 (IP10)^23,39,43-47.

Teniendo en cuenta los elementos patogénicos derivados de la tormenta de citocinas, se pueden implementar estrategias terapéuticas efectivas. Está demostrado el beneficio de los antagonistas de la IL-1 como el anakinra, los anticuerpos monoclonales (AcM) anti-TNF como el infliximab y sobre todo los anti-IL-6 como el tocilizumab, siltuximab o sarilumab. Además, se puede utilizar el baricitinib para bloquear la cascada de señalización de producción de citocinas. La respuesta inflamatoria excesiva que se desencadena en la CoVID-19 en ocasiones no deja margen para revertir. Sin embargo, en la infección no solo interviene el SI innato, este es el primero en reaccionar y preparar el organismo para continuar con una RI más específica y especializazda⁴⁸.

Inmunidad adaptativa

La inmunidad adaptativa es esencial en la eliminación de las células infectadas y de los posibles reservorios virales en el organismo, además de garantizar la memoria inmunitaria. Si la inmunidad adaptativa falla, es insuficiente o se inicia tardíamente, el virus puede adquirir ventajas adaptativas. El microambiente de citocinas generado por las células que iniciaron la RI innata, modula la dirección de las respuestas adaptativas, que tiene un desarrollo tardío en pacientes con SARS-CoV. Los estudios realizados para la COVID-19 muestran que existe marcada linfopenia a predominio de los linfocitos T, con valores de linfocitos B en el nadir del rango normal. En la infección por SARS-CoV-2 existen afectaciones de la RI adaptativa en sus etapas tempranas^6,44,49-51.

Inmunidad adaptativa celular

Los linfocitos TCD4⁺ y los TCD8⁺ juegan un papel importante en la eliminación de las células infectadas por el virus y en el control de la respuesta innata. Los antígenos del SARS-CoV-2 se presentan mediante moléculas del MHC-I a linfocitos TCD8⁺ específicos. Al igual que en otras infecciones virales, la activación temprana de la RI adaptativa es beneficiosa y evita los casos severos. La ausencia de una potente respuesta de las células T antivirales en pacientes de edad avanzada, podría dar lugar a respuestas innatas disreguladas. Quizás esto se deba a falta de clones vírgenes específicos, como expresión de la inmunosenescencia. Medicamentos inmunorestauradores de la función tímica pudieran ser de utilidad en este sentido. La respuesta tipo Th1 desempeña un papel dominante en la inmunidad adaptativa en las infecciones virales, ya que producen linfocitos T citotóxicos y anticuerpos neutralizantes. Las pruebas actuales indicaron fuertemente que este tipo de respuesta es clave para el control exitoso del SARS-CoV y MERS-CoV, y probablemente igual para el SARS-CoV-2^{33,44,45,51,52}.

En la COVID-19, el grado de linfopenia es un predictor de mal pronóstico. Esta varía desde moderada > 20% de linfocitos, en pacientes estables o con síntomas moderados; grave entre < 20% y > 5% en pacientes graves; y crítica cuando el paciente presenta < 5%, coincidiendo con el paciente crítico. En estos, la afectación de los TCD4⁺ es más pronunciada, pero el índice CD4/CD8 permanece en el rango normal. Se evidencia que la linfopenia se puede acompañar de agotamiento de los linfocitos TCD4^{+ y TCD8+}, lo cual se asocia con la severidad de la enfermedad y mal pronóstico^{33,43,46,49,53}.

Los estudios inmunofenotípicos iniciales de linfocitos T por citometría de flujo, evidencian que, dentro de la linfopenia, los fenotipos T cooperadores vírgenes (CD3⁺CD4⁺CD45RA⁺) aumentan, mientras que los de memoria (CD3⁺CD4⁺CD45RO⁺), los citolíticos (CD3⁺CD8⁺CD28⁺) y los reguladores (CD3⁺CD4⁺CD25⁺CD127^bajo) disminuyen, fundamentalmente en casos graves. El equilibrio entre los TCD4⁺ vírgenes y de memoria es crucial para mantener una respuesta inmune eficiente. No se encuentran diferencias en los linfocitos T activos (CD3⁺CD8⁺HLA-DR⁺), entre pacientes estables y críticos. Sin embargo, tienen un estado hiperactivado, como lo demuestran las altas expresiones de HLA-DR⁺, CD38⁺. Otro hallazgo es el aumento del patrón Th17 en algunos estudios, sobre todo del subtipo CCR6⁺ que es altamente proinflamatorios. Se encontró que niveles más altos de IL-6 e IL-10, coinciden con niveles más bajos de TCD4^{+ y TCD8+}. Los TCD8⁺ contienen mayor cantidad de gránulos citotóxicos que los presentes en otras infecciones. Sin embargo, se requieren más estudios citométricos para comprobar estos hallazgos. En la COVID-19, la combinación de neutrofilia con linfopenia provoca un índice neutrófilo-linfocito considerablemente elevado, el cual es un marcador inflamatorio de mal pronóstico^{2,6,28,44,53,54}.

En el agotamiento linfocitario en el SARS-CoV-2 juega un papel importante la sobre expresión del receptor inhibitorio NKG2A, en las células NK y TCD8⁺. Esto deviene en disminución de las moléculas CD107a, IFN, IL-2, granzima B y TNFα, lo cual define al linfocito como exhausto. NKG2A constituye otro punto de control negativo de la RI, junto con las moléculas CTLA-4, PD-1 y TIGIT. Esto sugiere que la alta expresión de NKG2A, puede asociarse con el avance de la enfermedad y el agotamiento funcional de los linfocitos citotóxicos en la etapa temprana. En este sentido las terapias bloqueadoras de estos puntos de control pudieran revitalizar las respuestas agotadas de las células T y las NK^23,38,43-47.

Estudios plantean que la infección directa del linfocito por el virus puede ocurrir ya que presenta el receptor ACE2, lo que pudiera llevar a la muerte del mismo. La producción incontrolada de citocinas proinflamatorias, la respuesta exuberante de IFN tipo I, altos niveles de glucocorticoides como resultado de una respuesta de estrés y la activación del receptor NKG2A puede inducir la apoptosis de los linfocitos. Mientras que los desórdenes metabólicos que produce los niveles elevados de ácido láctico y otros metabolitos en sangre, resultado de la tormenta de citocinas, suprime la proliferación linfocitaria. Además, se puede encontrar atrofia del bazo y del tejido linfoide. Todo lo anterior contribuye al agotamiento linfocítico^23,38,43-47.

Las células T efectoras específicas de virus activadas proliferan y migran al sitio de infección. Las quimiocinas y citocinas producidas por estas reclutan más células innatas y adaptativas para controlar la carga viral amplificando la respuesta. La actividad de linfocitos citolíticos elimina directamente las células epiteliales infectadas y ayudan a eliminar la fuente productora del patógeno y sus reservorios. La evasión viral de la RI adaptativa está dada por las deficiencias en la presentación antigénica y coestimulación, posibles efectos citopáticos directos, alteraciones estructurales en los sitios inductores y efectores de la RI, que conlleva a la disminución de las células T específicas de virus en los pulmones. La disminución marcada de linfocitos durante la CoVID-19 y su relación con la severidad y el pronóstico sugiere intervenciones que favorezcan el aumento de estos^33,44,49,50.

Inmunidad adaptativa humoral

La RI humoral efectiva prevé la producción de anticuerpos (Ac) neutralizantes que eliminen la diseminación viral e infección de nuevas células y prevenir las reinfecciones futuras. El perfil de Ac contra el virus SARS-CoV tiene un patrón típico de producción de IgM e IgG. Esta última específica de las proteínas S y N. Las IgM desaparecen al final de la semana 12 y las IgG persisten más tiempo, indicando que pueden desempeñar un papel protector. En los pacientes con COVID-19, los niveles totales de IgA, IgG e IgM están dentro del rango normal. Solo en los pacientes críticos disminuye ligeramente la IgM. La respuesta tardía y débil de los Ac se asocian con un resultado desfavorable^{28,33,44,45,55}.

En los modelos SARS-CoV, se determinó que la IgG anti-S (S-IgG), en los pulmones infectados, causa lesiones pulmonares agudas graves al sesgar la respuesta de resolución de la inflamación. La presencia de S-IgG antes del aclaramiento viral, abrogó las respuestas de cicatrización de heridas y promovió la producción de MCP1 e IL-8 y el reclutamiento y acumulación de monocitos/macrófago proinflamatorios. Las respuestas de Ac neutralizantes anti-S de SARS-CoV, se desarrolla significativamente más rápido en pacientes críticos. Estos hallazgos permitieron utilizar suero de pacientes convalecientes de la COVID-19 en pacientes graves, con resultados favorables^44,56.

La S-IgG promueve, además, la producción de citocinas proinflamatoria a través de la unión a receptores de su porción constante gamma (Fcγ-R). Los Fcγ-R activadores desencadenan la producción de quimiocinas y citocinas proinflamatorias por diversas células. Mientras que los Fcγ-RIIB inhibitorios contrarrestan de forma limitada las señales inflamatorias, ya que solo se encuentran en linfocitos B activados, monocitos y macrófagos^44,56.

El SARS-CoV-2 y SARS-CoV tienen una identidad de secuencia de aminoácidos de alrededor del 77%. Esto plantea la posibilidad de que existan epítopos de reactividad cruzada y potencien la neutralización por Ac contra el otro virus. Recientemente se aisló el CR3022, que es un Ac neutralizante que se dirige al dominio de unión a receptores del SARS-CoV. El 86% de los residuos de este epítope se conservan entre SARS-CoV y SARS-CoV-2, lo que explica la reactividad cruzada del CR3022^13,24,27.

Sería interesante identificar si los sobrevivientes al SARS-CoV o del MERS-CoV, muestran inmunidad cruzada contra el SARS-CoV-2. Si existe menor incidencia o si la enfermedad es más leve en ellos; ya que el SARS-CoV puede dejar inmunidad celular de aproximadamente 2 años después de la infección y en ausencia de antígeno demostrable en el individuo. Estos elementos de la RI confirman que una vacuna preventiva es posible y es el único elemento de protección efectivo. Una vacuna terapéutica permitiría disminuir la mortalidad en los infectados y aseguraría la eliminación total del virus de su organismo, ya que no se sabe si los pacientes curados, verdaderamente se esterilizan del virus⁵⁷.