INTRODUCCIÓN

La depresión o trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad neuropsiquiátrica que afecta el ánimo y el afecto, la conducta, la cognición, el pensamiento (con presencia de ideas de minusvalía o culpa, ideas de muerte o suicidas), y provoca síntomas físicos (alteraciones en el patrón del sueño y apetito, fatiga)¹. Su prevalencia ha aumentado en los últimos 20 años a nivel global, con una incidencia global de alrededor 300 millones de personas, y es la primera causa de suicidio en países como Estados Unidos de América². La mayoría de las personas afectadas por el TDM se encuentran entre la población económicamente activa, lo que causa un grave impacto al ya alto costo de las enfermedades mentales al sistema de salud. El panorama nacional no es menos preocupante, ya que una de cada 4 personas en México padece algún trastorno mental, siendo el TDM una de las primeras causas³, y hasta uno de cada 8 mexicanos ha sufrido un episodio depresivo en su vida⁴. Según el Instituto de Estadística y Evaluación en Salud (IHME), los trastornos depresivos representan una de las primeras causas de discapacidad a nivel mundial⁵.

Los tratamientos disponibles para el TDM incluyen terapias farmacológicas, psicoterapia y otros tipos de terapias. Actualmente, todos los antidepresivos comparten la característica farmacológica de actuar de manera directa o indirecta sobre los sistemas de neurotransmisión monoaminérgica (noradrenalina, serotonina, dopamina)^6-8. Ninguno actúa en otros sistemas de neurotransmisión implicados en la fisiopatología.

La ketamina es un anestésico disociativo utilizado desde los años setenta, conformado por 2 enantiómeros (S- y R- ketamina), con propiedades sedantes y analgésicas, que actúa como antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) de glutamato. En las últimas 2 décadas, ha probado tener efectos antidepresivos a dosis bajas, mucho menores a las utilizadas como anestésico, con mejoría de los síntomas depresivos de manera notable y en cuestión de horas⁹.

En este año, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América aprobó la utilización del fármaco esketamina intranasal (Spravato^®) comercializado por Janssen (Johnson & Johnson), derivado de la ketamina, para el tratamiento del TDM¹⁰, después de múltiples ensayos clínicos que demostraron su eficacia y seguridad^11,12. La presente revisión tiene como objetivo discutir los mecanismos de acción antidepresiva de la ketamina y sus derivados, las interrogantes aún por resolver, y las implicaciones éticas, precauciones y preocupaciones respecto a su uso en esta población.

FISIOPATOLOGÍA NEUROBIOLÓGICA DE LA DEPRESIÓN

Por muchos años se mantuvo vigente la teoría monoaminérgica de la depresión, la cual estipula que el desarrollo del TDM es causado por una menor concentración a nivel sináptico de neurotransmisores como serotonina, noradrenalina y dopamina, o una disfunción en los receptores de estos¹³. Bajo esta hipótesis se desarrollaron los antidepresivos actuales, siendo los más conocidos los inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS)^6,14. Aun cuando son el gold standard de tratamiento para el TDM, su eficacia se ve limitada por el tiempo que tardan en actuar en la disminución de los síntomas (usualmente 2-6 semanas). Esto limita su utilización en situaciones de urgencia como la ideación o intento suicida. Además, alrededor de un tercio de los pacientes que reciben estos tratamientos no conseguirán el beneficio esperado aún después de tratar con 4 distintos antidepresivos, es decir, no habrá remisión completa de la sintomatología¹⁵. De tal manera, que parece que el TDM no únicamente es causado por una alteración en los niveles o receptores de los neurotransmisores mencionados.

Actualmente se reconocen otros factores causales de la depresión. Es decir, es una enfermedad multifactorial. Dentro de estos factores se encuentran los genéticos, estresores ambientales y psicosociales con una respuesta maladaptativa a los mismos, alteraciones en ciertas áreas cerebrales (corteza prefrontal, hipocampo¹⁶, sistema límbico¹⁷), alteraciones inflamatorias y en el eje hipotálamo-hipófisis adrenal, y alteraciones en factores de crecimiento neuronal (factor de crecimiento derivado del cerebro o BDNF)^6,18.

GLUTAMATO Y GABA EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN

El involucro de los sistemas de neurotransmisión de glutamato y ácido gamma-aminobutírico (GABA) en la fisiopatología de la depresión se ha reconocido en los últimos años¹⁹. Estudios preclínicos muestran que inhibiendo los NMDAR o bloqueando la liberación de glutamato, se logra un efecto benéfico sobre el daño ocasionado por estrés crónico en la atrofia dendrítica, sugiriendo que un bloqueo en el exceso de glutamato tiene efectos antidepresivos^17,20. Por otro lado, otros estudios sugieren que no es una inhibición, sino una activación de glutamato lo que lleva a los efectos antidepresivos^21,22. Ante estos hallazgos, se ha propuesto el modelo más actualizado sobre la depresión, denominado modelo sináptico de la patología por estrés crónico (CSP por sus siglas en inglés)¹⁷, el cual propone que trauma o exposición repetida a estresores tiene un efecto cerebral global de remodelado neuronal con una reducción de volumen en regiones cerebrales como corteza prefrontal e hipocampo izquierdo^16,17. Las células de la glía, reguladoras de la neurotransmisión de glutamato, también se encuentran alteradas ante estrés crónico²³. Una relación directa entre cambios estructurales y estrés crónico aún es desconocida, aunque la evidencia actual sugiere que el trauma o estrés provoca una disfunción en la señalización de los glucocorticoides, una alteración en la neurotransmisión de glutamato aunado a un déficit de las células gliales en su función y una captación alterada de glutamato, mantienen niveles paradójicamente elevados de glutamato extracelular. Aunque el modelo CSP ha sido estudiado principalmente para depresión, se cree que la vía descrita podría ser la misma de muchas otras patologías psiquiátricas¹⁷.

Entonces, se plantea que es el estrés agudo el que ocasiona un pico de glutamato a nivel del lóbulo frontal que se asocia a un incremento transitorio de este neurotransmisor a nivel extracelular, pero que causa un incremento sostenido de receptores NMDAR, ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPAR), así como de reforzamiento sináptico. Sin embargo, con estrés crónico se ha evidenciado reducción en NMDAR, AMPAR y en la fortaleza sináptica²⁴.

Por lo tanto, una exposición crónica a estresores se asocia a una alteración en conectividad sináptica, en distintas áreas cerebrales, mediada por los sistemas de neurotransmisión glutamatérgicos y GABAérgicos^25-27, lo que finalmente ocasiona la desregulación en las monoaminas²⁸.

TRATAMIENTOS ACTUALES DE LA DEPRESIÓN Y LIMITACIONES

El tratamiento para el TDM actualmente incluye la farmacoterapia, psicoterapia y otras formas de terapias no farmacológicas tales como la terapia electroconvulsiva y la estimulación magnética. Dentro de los tratamientos farmacológicos, los antidepresivos orales son el pilar, siendo recomendados para episodios depresivos moderados a graves, como monoterapia o en combinación con alguna otra estrategia terapéutica⁷. Actualmente, todos los antidepresivos actúan sobre los sistemas de neurotransmisión monoaminérgica (noradrenalina, serotonina, dopamina)^6-8. Entonces, al saber que el TDM es una enfermedad multifactorial, aún faltan por explorar otros blancos terapéuticos. Como se ha expuesto, el sistema de glutamato y GABA, está vinculado con el desarrollo de la depresión, por lo que considerar algún fármaco que actúe a este nivel es relevante. Alrededor de 2 tercios de los pacientes con TDM responderán de manera adecuada de los antidepresivos orales actuales, mientras que el otro tercio se ha demostrado que no se logrará beneficiar (depresión resistente a tratamiento o DRT)¹⁵.

Dentro de los tratamientos no farmacológicos, se encuentra la psicoterapia; siendo la cognitivo-conductual, interpersonal, y la de activación conductual las de primera línea de tratamiento²⁹. Dicho tratamiento puede combinarse con la farmacoterapia, obteniéndose mejores resultados. Otros tratamientos no farmacológicos se enfocan en terapias de neuroestimulación, e incluyen la estimulación magnética transcraneal repetitiva, estimulación magnética profunda, y la terapia electroconvulsiva como alternativas efectivas y viables, aunque con indicaciones específicas³⁰.

Ningún tratamiento disponible en la actualidad tiene resultados antidepresivos inmediatos. La latencia de respuesta de los antidepresivos orales oscila entre las 2 y las 6 semanas. Una de las grandes limitaciones de este retraso es la imposibilidad de ofrecer una respuesta oportuna ante situaciones urgentes como la presentación de la ideación suicida. Además, la farmacoterapia antidepresiva actual, como cualquier fármaco, tiene la desventaja de poder generar en algunos pacientes efectos secundarios, siendo los más comunes los gastrointestinales, sedación o mareo, disminución del deseo sexual⁷.

KETAMINA Y DERIVADOS COMO NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA DEPRESIÓN

La ketamina es un fármaco clasificado como anestésico disociativo que se utiliza comúnmente en procedimientos quirúrgicos. Su mecanismo de acción principal es a través del antagonismo NMDA-R. En el año 2000, se publicó el primer ensayo clínico que mostraba que a dosis subanestésicas (0.5 mg/kg), tenía además un efecto antidepresivo³¹. A partir de dicho estudio, se han obtenido resultados prometedores con una eficacia antidepresiva robusta y rápida, dentro de la primera hora postadministración y hasta 7 días posteriores, en pacientes con DRT y pacientes con depresión en el contexto del trastorno afectivo bipolar^9,32. Estos efectos clínicos rápidos y sostenidos proponen un mecanismo terapéutico novedoso, abriendo la puerta para una nueva generación de tratamientos farmacológicos, con la posibilidad de modificar el curso de la enfermedad a través de una mejoría sintomática y de calidad de vida, así como de disminución en la carga por discapacidad provocada por el TDM. Además, se ha demostrado que puede funcionar como una medida de urgencia en pacientes que presentan ideación suicida³³.

Los efectos secundarios observados con la aplicación de la ketamina son cefalea, mareo, disociación, aumento de la tensión arterial, náusea, sedación. Afortunadamente, estos efectos son transitorios y se resuelven espontáneamente en menos de una hora de la intervención. De igual manera, una menor incidencia de dichos efectos adversos se ha reportado cuando se utiliza la preparación intranasal con el compuesto esketamina. Sin embargo, sí existe el riesgo de efectos secundarios a largo plazo en caso de utilizarse a dosis mucho mayores (no las planteadas como antidepresivo), que se han observado en pacientes que la utilizan como sustancia de abuso.

Posibles mecanismos de acción antidepresiva

1. Mecanismos glutamatérgicos y GABAérgicos

Uno de los mecanismos antidepresivos principales propuestos por investigación preclínica es la inhibición de las interneuronas GABA en la corteza prefrontal, lo que permite la activación glutamatérgica de neuronas piramidales a través de receptores AMPA y consecuente activación del complejo de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR), lo que finalmente induce mayor liberación y expresión de BDNF^34-36 (figura 1). Este factor de crecimiento favorece la sinaptogénesis en áreas cerebrales relacionadas con la depresión. El antagonismo NMDAR, además produce inhibición de la estructura cerebral llamada habénula lateral (LHb), implicada en la codificación de emociones negativas y fisiopatología de la depresión³⁷.

La ketamina bloquea el receptor de glutamato NMDA presináptico, permitiendo mayor liberación de glutamato que actuará en receptores AMPA. Tras actuar en AMPA, la despolarización celular ocasiona mayor entrada de calcio a través de los canales de calcio dependientes de voltaje (CCa2+DV), permitiendo la exocitosis de factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF). El BDNF activa receptores TrkB y por ende vías de señalización río abajo (PI3K-Akt, MEK/Erk1/2), las cuales activan posteriormente al complejo mTOR. El resultado final de las cascadas de señalización produce un aumento en la traducción de proteínas sinápticas y de BDNF, responsables de la sinaptogénesis y efectos antidepresivos. Las flechas representan facilitación, mientras que las líneas con terminaciones planas representan inhibición (Pérez-Esparza R, 20176).

Figura 1 Mecanismo de acción antidepresiva de la ketamina (mecanismo principal propuesto, a pesar de la existencia de otros posibles blancos) 

2. Mecanismos dopaminérgicos

La administración de dosis subanestésicas de ketamina ha mostrado evidencia preclínica sobre la regulación del sistema dopaminérgico de neurotransmisión, mejorando las conductas depresivas en modelos animales en pruebas de impotencia aprendida³⁸. Sin embargo, se desconoce si este mecanismo es directo, o mediado por la regulación glutamatérgica en el sistema dopaminérgico.

3. Efectos sobre monofosfato de adenosina cíclico

Efectos antidepresivos ajenos a la interacción con receptores de glutamato se han observado cuando se aumentan los niveles de monofosfato de adenosina cíclico intracelulares (un segundo mensajero involucrado en múltiples procesos biológicos, y vinculado con la fisiopatología de la depresión)³⁴; acción que se ha evidenciado de manera preclínica con tratamientos antidepresivos orales convencionales³⁹ y tras la administración de ketamina⁴⁰.

4. Mecanismos homeostásicos cerebrales

A través de la utilización de distintos métodos de evaluación de actividad cerebral como la magnetoencefalografía⁴¹ y la imagen por resonancia magnética funcional⁴², se ha evidenciado que la administración de ketamina en pacientes con TDM produce efectos sobre cambios en redes neurales clave para la fisiopatología de la depresión^34.

5. Mecanismos antiinflamatorios

La administración de dosis bajas de ketamina produce decremento en la producción de citocinas proinflamatorias (algunas relacionadas con la depresión), tales como el factor de necrosis tumoral alfa, IL-6, proteína c-reactiva. De la misma manera, se ha asociado con reducción de la producción de óxido nítrico inducido por inflamación. Estos mecanismos se han observado en pacientes con depresión tratados con este medicamento⁴³.

EFECTOS SECUNDARIOS Y POTENCIAL DE ABUSO Y DEPENDENCIA

Los efectos secundarios observados con la aplicación de la ketamina son cefalea, mareo, disociación, aumento de la tensión arterial, náusea, sedación. Afortunadamente, estos efectos son transitorios y se resuelven espontáneamente en menos de una hora de la intervención⁴⁴. De igual manera, una menor incidencia de dichos efectos adversos se ha reportado cuando se utiliza la preparación intranasal con el compuesto esketamina⁴⁵. Sin embargo, sí existe el riesgo de efectos secundarios a largo plazo en caso de utilizarse a dosis mucho mayores (no las planteadas como antidepresivo), que se han observado en pacientes que la utilizan como sustancia de abuso (efectos neurotóxicos mediados por el antagonismo NMDAR, interacción con receptores de opioides, transportadores de monoaminas y el receptor D2 de dopamina, alteraciones cognitivas, cistitis crónica)^44-46.

El uso no médico de la ketamina y el trastorno por uso de la misma ha crecido en las últimas décadas⁴⁷. El mal uso de esta sustancia representa un problema de salud pública en países como el Reino Unido, en donde se ha evidenciado el potencial daño a usuarios y terceros, representando la tercera causa de los índices de daño relacionado con el uso de sustancias⁴⁸. Actualmente no existe un tratamiento específico para la adicción a la ketamina, y se encuentran en investigación distintos abordajes⁴⁷.

CONCLUSIONES

El contar recientemente con una nueva herramienta terapéutica para el tratamiento de la depresión (ketamina o esketamina) brinda una gran oportunidad de explorar nuevos mecanismos de acción antidepresivos. Además, su acción rápida puede ser la solución en situaciones de urgencia psiquiátrica relacionados con la depresión (ideación suicida). Sin embargo, se debe ser cauteloso ante las promesas que este tipo de terapia conlleva (tabla 1). En primer lugar, los costos del Spravato^® pueden resultar altos para países de ingresos medios y bajos. En segundo lugar, en los últimos años se ha observado un incremento de clínicas no reguladas en algunos que ofrecen la ketamina con esquemas variables de administración⁴⁶. En tercer lugar, tras la administración de ketamina el tiempo de mejoría es variable y puede ser corto, y aún no se conoce con qué frecuencia puede administrarse sin el riesgo de ocasionar adicción ni qué tratamiento de mantenimiento es el más indicado⁴⁹. En cuarto lugar, como se discute en el texto, su uso continuo podría ocasionar un trastorno por uso ketamina^12,45,47,49. Finalmente, queda por establecerse su seguridad a largo plazo^49,50. Como todos los tratamientos novedosos, únicamente el uso futuro brindará las respuestas a estas interrogantes.