Mecanismos cerebrales, el sistema de motivación-recompensa

Sentir placer cuando llevamos a cabo conductas que son críticas para nuestra existencia nos motiva a repetirlas. El placer se produce porque disponemos de un sistema cerebral que nos permite experimentarlo, el cual fue descubierto en 1954 por James Olds y Peter Milner⁶. Los investigadores implantaron en las ratas un electrodo para estimulación eléctrica en la zona cerebral que ahora conocemos como sistema de motivación y recompensa o de reforzamiento (Figura 1).

Figura 1 Rata implantada con un electrodo para estimulación eléctrica. a) Se muestra en un dibujo de corte sagital de cerebro de rata el lugar en donde Olds y Milner colocaron el electrodo de estimulación. b) Una rata implantada presionando la palanca de estimulación. 

En este paradigma, la rata podía oprimir una palanca que activaba un interruptor que le permitía auto estimularse a través del electrodo, y era capaz de hacerlo hasta 2 mil veces en 1 hora, ignorando otros estímulos como comida, agua o sexo. Las ratas se atrevían a transitar por superficies electrificadas y soportar choques eléctricos dolorosos para conseguir la autoestimulación. Con base en estas observaciones, Olds y Milner⁶ llegaron a la conclusión, revolucionaria para la época, de que la conducta estaba impulsada por el placer.

Ahora sabemos que la sensación placentera que experimentamos al llevar a cabo conductas como comer, beber o tener sexo es regulada por diversos sistemas. El más estudiado es el sistema de Olds y Milner⁶, el sistema de motivación y recompensa, que está anatómicamente constituido por neuronas dopaminérgicas agrupadas en la llamada área ventral tegmental (AVT). Estas neuronas del AVT proyectan al núcleo accumbens (NAcc) yala amígdala (AMI), constituyendo la vía mesolímbica, y a la corteza prefrontal (CPF) constituyendo la vía mesocortical, en donde la dopamina ejerce su acción sobre los receptores dopaminérgicos DI y D2 expresados en las neuronas del núcleo accumbens y sobre terminales glutamatérgicas que llegan de otras estructuras, como la CPF y la AMI (Figura 2). Cabe señalar que no son las únicas vías dopaminérgicas en el cerebro, pero sí las importantes para el sistema de motivación y recompensa.

Figura 2 Sistema dopaminérgico. a) Principales vías dopaminérgicas en dibujo de corte sagital de cerebro humano, b) Sinapsis dopaminérgica; adicionalmente señala que el transportador de dopamina es bloqueado por cocaína facilitando la acumulación de dopamina 

El AVT se activa cuando realizamos una tarea gratificante, como comer o tener sexo (al alimento y al sexo los llamaremos reforzadores necesarios, porque responden a una necesidad homeostática), consecuentemente aumenta la liberación de dopamina en el NAcc y lo activa; mientras que a la AMI, la inhibe (Figura 3)⁷. Este mismo sistema es activado por drogas de abuso (a las drogas las llamamos reforzadores vacíos, porque no responden a una necesidad homeostática). A diferencia de los reforzadores necesarios, las drogas de abuso activan intensamente al AVT, promoviendo una mayor liberación de dopamina y facilitando una mayor sensación placentera^9,10. (Figura 3) Estas sustancias afectan al sistema de motivación y recompensa, generando una liberación masiva de dopamina asociada al consumo y una reducción en su liberación, incluso por debajo de la liberación basai al cesar el consumo¹¹.

Figura 3 Liberación de dopamina en el núcleo accumbens inducido por diferentes reforzadores (necesarios y vacíos). (Modificada de Rawson R, 2016). 

Durante la abstinencia del consumo de la droga se manifiesta esta reducción en la liberación de dopamina, que se ha relacionado con el estado de ánimo disfórico que afecta al usuario, que puede ser craving o síndrome de abstinencia y que frecuentemente lo obliga a consumir la sustancia de nuevo.

Con base en estudios de imagen en humanos, se ha demostrado una disminución del metabolismo basal de la glucosa en la corteza orbitofrontal, zona de la corteza prefrontal asociada a la jerarquización de los estímulos y una disminución de la expresión de receptores D 2 en el NAcc¹². Estos sistemas subcorticales de motivación-recompensa están bajo la regulación cortical, particularmente de la CPF. Así que una CPF disfuncional puede ser responsable de la expresión de conductas mal adaptativas que lieven a un sujeto a la adicción¹³. La disfuncionalidad de la CPF puede ser producto de una carga genética o de regulación epigenética anormales.

Personalidad adictiva

Se ha sugerido la existencia de una relación entre los rasgos de la personalidad y la vulnerabilidad a desarrollar dependencia a una droga de abuso. La mayoría de las personas predispuestas a la adicción tienen signos y síntomas definidos antes de empezar a consumir drogas. Por ejemplo, impulsividad, es decir, responden a un estímulo sin reflexionar y sin que anticipen las consecuencias de sus respuestas.Tienen dificultad para establecer y seguir planes,así como una actitud de urgencia y conductas autolesivas no suicidas. También exhiben un pobre control de la atención, por lo que pierden fácilmente el interés en un objetivo o una meta. Agresividad, responden fácilmente con violencia a estímulos a los que la mayoría de las personas no responde de esta manera. Hay varias entidades nosológicas psiquiátricas que presentan algunos de estos signos y síntomas, o todos. Por ejemplo, de las más frecuentemente asociadas son la psicopatía y la sociopatía¹⁴. También el trastorno de déficit de atención con y sin hiperactividad, el trastorno bipolar y el trastorno limítrofe de personalidad, entre otras. La comorbilidad de uno o más de estos trastornos psiquiátricos y el TCS es más la regla que la excepción^15,16. El sujeto que padece TCS frecuentemente está involucrado en actos delictivos ya sea porque sufre de síndrome de abstinencia y su ansiedad lo lleva a cometerlos para conseguir los medios para obtener la droga, o porque su trastorno psiquiátrico lo orilla. La mayoría de las veces es su psicopatía o sociopatía la que de alguna manera lo obliga a la comisión de dichos actos¹⁷. Los psicópatas y sociópatas tienen una personalidad adictiva; es decir, son proclives al consumo de drogas de abuso^18,20.

En modelos animales, se ha observado que las cepas de ratas clasificadas como impulsivas mediante la tarea de descuento por retraso (TDR, delay discounting task) consumen más alcohol que las no impulsivas²¹. Asimismo, mediante la TDR Perry y cois.²² catalogaron a las ratas en altas y bajas impulsivas, posteriormente las sometieron a un procedimiento de autoadministración de cocaína, y encontraron que el 80% de los sujetos del grupo de ratas con altos niveles de impulsividad adquirieron la conducta de autoadministración, mientras que en el grupo de ratas con bajos niveles de impulsividad sólo el 20% de los sujetos adquirieron dicha conducta. Este experimento adicionalmente resalta un hallazgo frecuente: no todos los impulsivos desarrollan adicción. En este estudio el 20% de los impulsivos no desarrollan gusto por la cocaína. Un fenómeno por demás interesante, ya que podemos constatar la existencia de resiliencia, que es la capacidad de superar la adversidad e incluso salir fortalecido²³.

El sustrato neuroanatómico del control de la expresión de la conducta se encuentra en el sistema de inhibición de la conducta, cuya función es inhibir impulsos y tendencias de respuesta. Se ha propuesto un modelo que explica el control de la inhibición de la conducta a través de la comunicación corteza prefrontal-núcleos de la base-tálamo-corteza.

La corteza frontal se comunica con estructuras subcorticales para el control de la conducta. Esta comunicación puede ocurrir de 3 formas. La vía directa, en donde la corteza frontal envía señales excitadoras (glutamato [GLU]) al núcleo estriado (STR); el STR inhibe (ácido gammaminobutírico [GABA]) al globo pálido interno (GPI o entopeduncular [de aquí en adelante nos referiremos a éste como ЕР]) y a la sustancia negra pars reticulata (SNr) y entonces la respuesta se da. La vía indirecta, parte de la corteza frontal (GLU) y excita al STR. El STR inhibe (GABA) al globo pálido externo (GPE), el cual normalmente inhibe al EP. En esta condición ya no lo inhibe, por lo que el EP (GABA) se libera e inhibe al tálamo y la respuesta no se da. Finalmente, la vía hiperdirecta muestra que la excitación proveniente de la circunvolución frontal inferior derecha (rIFC, GLU) excita al STN. Éste a su vez excita al ЕР y éste consecuentemente inhibe al tálamo y la respuesta no se da^24,25. La vía hiperdirecta, con menos sinapsis, es más rápida y resulta más eficiente para inhibir una conducta. Se ha demostrado que la disfunción de la rIFC se relaciona con trastornos en la inhibición de la conducta. Аron y cois.²⁶ encontraron en humanos una relación directa entre el tamaño de la lesión en la rIFC que ocurrió por traumatismo o evento vascular cerebral y la impulsividad medida con una tarea llamada tarea Go/No-Go.

Por otro lado, el EP que es preferentemente GA-BAérgico, también tiene neuronas GLU, las cuales se comunican con un núcleo del mesencèfalo llamado habénula lateral (HbL) activándola^27,28. LaHbL es glutamatérgica y está comunicada con la región caudal del área ventral tegmental (tVTA/RMTg, GABA), la cual proyecta a la región rostral del VTA y a interneuronas GABAérgicas dentro del mismo VTA. Como ha sido ampliamente descrito, el VTA proyecta al NAcc y forman la vía fundamental del sistema de motivación y recompensa²⁹. EL circuito HbL-tVTA se ha involucrado con el proceso de valorar el reforzador, por ejemplo, cuando el reforzador es desagradable la HbL se activa y la conducta de búsqueda no se da; al contrario, si es placentero la HbL se inhibe y la conducta de búsqueda se da³⁰. Ante la competencia de reforzadores, parece que la HbL inhibe la conducta de adquisición del reforzador menos apetecible para la obtención del que se le asigna más valor^31,32. Estas evidencias proveen nuevas herramientas que nos permiten entender las bases de el o los sistemas que regulan las conductas motivadas.

Este circuito neuronal requiere de la participación de diversos transmisores, por ejemplo, GABA, GLU y dopamina (DA). Adicionalmente, desde hace más de una década, estudios de autoradiografia realizados en cerebros de humanos revelaron una alta concentración del receptor a canabinoides 1 (CB1) en estos núcleos, particularmente en el GPI³³. También se ha demostrado que existen receptores CBl en las terminales de células GABAérgicas en el VTA provenientes de TVTA y se sugiere la presencia de éstos en las terminales glutamatérgicas de la HbL que proyectan a tVTAy a las interneuronas del mismo VTA³⁴. En nuestro laboratorio hemos observado que bloquear la actividad del receptor CB1 en el EP de la rata, mediante la administración del antagonista AM251, favorece el consumo de alcohol; mientras que la administración del agonista endógeno anandamida, la disminuye³⁵. Esta evidencia sugiere una función del CB1 en los mecanismos que subyacen el control de las conductas motivadas.

La CPF es considerada la región cerebral de integración, gracias a la información que envía y recibe de prácticamente todos los sistemas sensoriales y motores, y por lo tanto se encarga de las funciones ejecutivas^36,37. Entendiendo como función ejecutiva al conjunto de habilidades cognitivas que permiten la anticipación y el establecimiento de metas, la formación de planes, la autorregulación de las tareas y la habilidad de llevarlas a cabo eficientemente. Cabe señalar que la maduración de las funciones ejecutivas ocurre durante la infancia y la adolescencia³⁸. La mayoría de las personas alcanza una capacidad ejecutiva similar a la observada en el adulto a principios de la segunda década de vida; sin embargo, los procesos de maduración pueden ser más lentos en algunas personas y prolongarse hasta los 30 años y en algunos hasta más tarde³⁹. Esta capacidad ejecutiva del adulto mantiene una meseta que algunos autores sugieren que declina en la tercera edad⁴⁰.

La CPF se desarrolla lentamente. El desarrollo cerebral es un proceso prolongado, complejo y sensible que involucra la interacción de factores genéticos y ambientales (experienciales) que dan forma al cerebro y en última instancia al comportamiento, proveyendo la oportunidad de modificar continuamente las funciones cognitivas, pero también genera vulnerabilidad a la formación de circuitos anormales que comprometen la conducta. Se ha observado que el cerebro es especialmente vulnerable a las experiencias que ocurren durante la infancia y la adolescencia.

Cambios epigenéticos inducidos por el cuidado materno

La adaptación al entorno es un proceso fundamental de los seres vivos, para el que se requiere mecanismos dinámicos que permiten realizar cambios relativamente rápidos en respuesta a los estímulos medioambientales. El principal mecanismo de adaptación que subyace a la adaptación en la mayoría de los seres vivientes es la epigénesis (del griego epi: 'sobre'; génesis: 'generación', 'origen', 'creación') y se refiere a la regulación de la expresión de los genes sin afectar la secuencia del ácido desoxirribonucleico (ADN)⁴¹.

Estudios realizados por Meany y Szyf⁴², sugieren que la expresión frecuente de la conducta materna (lamido y acicalamiento [licking and grooming]) aumenta la expresión del receptor a glucocorticoides, generando crías que regulan la respuesta a un estresor más adaptativamente (poco ansiosas) cuando son adultas. Lo contrario ocurre con las crías de ratas que estuvieron expuestas al cuidado materno de forma menos frecuente. Éstas exhiben una respuesta exagerada al estresor (son ansiosas) y cuando son forzadas a resolver pruebas de aprendizaje y memoria, exhiben menos eficiencia⁴³. De la misma forma, se ha demostrado que la frecuencia con que una cría recibió la expresión del cuidado materno correlacióna negativamente con la cantidad de cocaína que consumen cuando son expuestas a ésta⁴⁴. Lo mismo ocurre con el consumo de alcohol y anfetaminas^45,46. Por lo tanto, los meanismos epigenéticos que regulan el funcionamiento de los sistemas que regulan el estrés (ΗΡΑ), el aprendizaje y la memoria (hipocampo), y la motivación-recompensa (NAcc, el AVT y la CPF) parecen sensibles a los estímulos proporcionados por el cuidado materno. Hay evidencias que sugieren que una de las estructuras más sensibles a la modulación epigenética es la CPF^47,48. Esto es debido a que, como ya mencionamos, la CPF tiene un proceso largo de maduración, por lo que si no recibe los estímulos medioambientales adecuados para alcanzar su desarrollo, presentará un desequilibrio en sus sistemas de neurotransmisión. Probablemente el sistema endocanabinoide (seCB) de la CPF sea uno de los blancos de la modulación epigenética que, si termina siendo disfuncional, participe en la generación de la a la adicción.