Desde las trincheras de las ciencias básicas

 

La esfingosina 1–fosfato y su receptor S1P₁: reguladores de la respuesta inmune

 

Silvana Bazúa–Valentiª y J. Adolfo García–Sáinzª

 

^a Instituto de Fisiología Celular. UNAM. México, DF. http://www.ifc.unam.mx/researchers/garcia–sainz/es. Correo electrónico: agarcia@ifc.unam.mx

 

Las hormonas, neurotransmisores y los mensajeros de acción principalmente local (autacoides) ejercen sus acciones a través de la unión a estructuras llamadas receptores, que se encargan de disparar las acciones celulares y sistémicas que producen. Los avances en bioquímica y biología molecular han permitido demostrar que dichos receptores son proteínas y que, por lo tanto, están codificadas en nuestro ADN. Hoy sabemos que estos receptores se pueden agrupar de acuerdo a su estructura y función en diversas familias: a) intranucleares, que son factores transcripcionales regulados por su asociación con las hormonas, b) los receptores canal, que son canales iónicos modulados por hormonas y neurotransmisores, c) los receptores con actividad enzimática o que se asocian a enzimas itinerantes en el citoplasma de las células y d) los receptores acoplados a proteínas G, o de 7 dominios o zonas transmembranales. Los receptores a los que nos referimos en este despacho pertenecen a este último grupo (figura 1).

Descifrar el genoma humano ha permitido, entre muchas otras cosas útiles, conocer el número aproximado de receptores que tenemos, clasificarlos y analizarlos en su estructura y función; es decir, mejorar nuestro conocimiento de cada familia y tipo de receptor. Así, el número de genes que codifican para receptores de siete dominios transmembranales se estima en un poco más de 850; de ellos, la inmensa mayoría (aproximadamente 750) pertenecen a la familia de la Rodopsina y el resto a las otras familias (Adhesión, Glutamato, Frizzle y Secretina)¹. Se estima que estos receptores representan entre el 1 y el 5% de los genes presentes en los genomas conocidos (desde los de hongos y plantas, hasta el humano). También se ha calculado que, en el caso de los humanos, son el blanco de un porcentaje muy alto (30–50%) de fármacos que se usan en la actualidad¹.

Dentro de la familia de la rodopsina encontramos a ésta proteína (que es el receptor para la luz), a los diversos receptores para la adrenalina, dopamina, histamina, serotonina, opiáceos, prostaglandinas y muchas otras hormonas y neurotransmisores, muy conocidos. Pero también encontramos los receptores de mensajeros o mediadores menos conocidos, como la esfingosina 1–fosfato, al que nos referiremos un poco más adelante. Es importante señalar que se han identificado proteínas con características estructurales de receptores, y que por lo tanto se les ha clasificado como tales. Entre estos están los denominados "receptores huérfanos", llamados así porque aún se desconocen sus acciones y activadores naturales. Estos receptores huérfanos son una "mina de oro" por su aporte potencial al conocimiento de las funciones del organismo y su utilidad en el tratamiento de enfermedades, por lo que diversos grupos de académicos e investigadores de la industria farmacéutica, los estudian con gran interés¹. Por otro lado, ya se ha logrado la cristalización y determinación de la estructura de algunos receptores de la familia de los que tienen 7 dominios transmembranales, incluyendo al de la esfingosina 1–fosfato, S1P₁².

La esfingosina 1–fosfato (figura 1) es un intermediario en el metabolismo de los esfingolípidos y su participación en las membranas biológicas se conoce desde hace muchos años. Ahora se sabe que también participa como mensajero en forma endócrina (comunicación general o sistémica en el organismo o por hormonas), paracrina (comunicación entre células cercanas de diferente estirpe o por factores locales) y autocrina (comunicación entre células cercanas de la misma estirpe, incluyendo a la secretora), regulando una gran cantidad de funciones de suma importancia, como la proliferación, la diferenciación y la migración, entre muchas otras³. La esfingosina 1–fosfato es secretada por plaquetas activadas, mastocitos y otros tipos de células, por lo que se encuentra en altas concentraciones en la sangre y en menores concentraciones en el espacio intersticial. Funciona como agonista de una familia de receptores acoplados a proteínas G, los cuales desencadenan efectos intracelulares a través de la generación de segundos mensajeros y la activación de enzimas y otras proteínas efectoras. Hasta hoy se han descrito 5 receptores: S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ y S1P₅. Entre ellos hay una similitud de aproximadamente el 50% y sabemos que se expresan de manera diferencial en los distintos tejidos. Por otro lado, la interacción de estos receptores a varios tipos de proteínas G también depende del tejido, lo que hace que la señalización intracelular sea altamente especializada y, tal vez, única para cada receptor.

Un aspecto particularmente interesante de la esfingosina 1–fosfato es su papel en la inmunidad, pues sus receptores están presentes en diversas células del sistema inmunológico y regulan sus funciones⁴. Por ejemplo, una función muy importante y de descubrimiento relativamente reciente es la participación del esfingolípido y su receptor S1P₁ en el egreso de los linfocitos de los ganglios linfáticos⁴ (figura 2). Cuando los linfocitos están en ganglios linfáticos, y no se presenta ningún antígeno como señal de activación, la expresión del receptor S1P₁ en la membrana plasmática es alta permitiendo que los linfocitos respondan migrando al gradiente de esfingosina 1–fosfato que existe en su entorno. Dicho gradiente se encuentra entre el líquido intersticial de la corteza, médula y centros germinales del ganglio donde la esfingosina 1–fosfato se encuentra en bajas concentraciones, y los senos cortical y medular que tiene altas concentraciones. Por allí pasa la linfa para salir por los vasos eferentes. Entonces, podríamos decir que los linfocitos son atraídos por el esfingolípido, al cual "sienten" a través de sus receptores S1P₁, migran a la linfa y de allí pasan a la circulación general (figura 2). Es decir, el tráfico de los linfocitos de los ganglios a la circulación es regulado por la concentración relativa de este esfingolípido y la presencia del receptor S1P₁ en estas células; dicho tráfico es fundamental para mantener el nivel de linfocitos circulantes y por ende en la respuesta inmunológica del organismo.

Ahora bien, la activación de diversos receptores por la unión a sus agonistas conduce, además de las acciones celulares, a la internalización de los receptores; algunos de estos receptores se reciclan a la membrana plasmática y otros se degradan (figura 3). Existen agonistas sintéticos que favorecen acciones particulares de los receptores al inducir un cambio conformacional tal que favorece un camino o acción particular sobre otros. Es decir, ahora sabemos que no todos los agonistas son iguales pues en contraste con los agonistas naturales, pueden activar total o parcialmente una o más vías, produciendo preferentemente algunos efectos. Por ejemplo, pueden tener una acción leve sobre la producción de segundos mensajeros o llevar a los receptores a degradación rápida en alta proporción. Se les ha dado el nombre de "agonistas sesgados" pues, como se indica, presentan un sesgo o preferencia en su acción, y representan una entidad conceptual nueva en la farmacología actual.

Estos conceptos básicos tienen muchas implicaciones relevantes en la práctica clínica. En el caso que nos ocupa la industria farmacéutica ha desarrollado compuestos que funcionan como agonistas activando al receptor S1P₁ de los linfocitos y otras células, pero rápidamente lo internalizan y lo degradan. El resultado a nivel sistémico es que los linfocitos tienen menos receptores S1P₁ y después de su activación ya no responden correctamente al gradiente de esfingosina 1–fosfato, quedándose atrapados en el ganglio linfático. Esto desencadena una disminución en la cuenta linfocitaria hemática (linfopenia) y disminuye la respuesta inmunológica; es decir, éste tipo de compuestos funcionan en cierta medida como inmunomoduladores negativos (inmunosupresores) por lo que se están probando en modelos experimentales de rechazo y de enfermedades autoinmunes. De hecho, uno de ellos, el Fingolimod (FTY720) ya se está utilizando en humanos para el tratamiento de casos específicos de esclerosis múltiple, aparentemente con éxito⁵. Hay que mencionar que el fingolimod es un agente que es fosforilado por la esfingosina cinasa II (FTY720–P), convirtiéndolo así en un análogo de la esfingosina 1–fosfato, que en los linfocitos activa a los receptores S1P₁ induciendo su internalización y degradación casi inmediata (figura 3). La consecuencia es una disminución en el ataque autoinmune al sistema nervioso central. Es importante señalar que el compuesto también actúa sobre receptores de células gliales (astrocitos y microglia) lo que disminuye la desmielinización e incrementa la remielinización del sistema nervioso^6,7, contribuyendo así a la acción terapéutica. No obstante lo anterior, es fundamental que el médico esté atento a la evolución del tratamiento pues, no hay medicamentos sin acciones indeseables y, en este caso, se pueden abatir las defensas del organismo mas allá de lo deseable, entre otros problemas y efectos secundarios.

Es notable cómo los avances en las ciencias básicas repercuten sobre la práctica clínica y que lo hacen, día a día, con mayor velocidad. Para el médico mantenerse actualizado en aspectos básicos y clínicos representa un gran reto pero es fundamental para proporcionar al paciente atención de alta calidad técnica y científica. Además debe conservar la orientación humanista, propia de la buena práctica médica. No hay duda de que sabemos más cada día y que... ¡aún es tanto lo que ignoramos!

GLOSARIO 

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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