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Antecedentes
Desde su comienzo, la pandemia por COVID-19 ha provocado 658 millones de casos y 6.7 millones de defunciones en el orbe.1 A partir de las primeras descripciones,2 se observó que la mayoría de los enfermos presenta síntomas leves que ameritan medidas generales para resolverse; sin embargo, entre 15 y 20 % requiere hospitalización,3 de 3 a 5 % de esta proporción es ingresado en unidades de cuidados intensivos,4 y de estos, entre 20 y 40 % fallece.5,6
Factores como la edad, la presencia de comorbilidades y el estado inmunológico, entre otros, se relacionan con la severidad clínica de COVID-19,7,8 así como con la cinética de la carga viral y el tiempo que dura su excreción.9-11 Es menos clara la asociación entre la carga viral y la severidad de la enfermedad. Algunos estudios sugieren que los pacientes graves tienen una mayor carga viral, es decir, un mayor número de copias del virus en su muestra biológica.12-14
La infección por el virus SARS-CoV-2 se confirma con la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-qPCR). La positividad de la prueba se determina por medio del tiempo de ciclado (Ct, cycle threshold), ciclos necesarios para detectar el ARN viral.15 Los valores de Ct son inversamente proporcionales a la carga viral y proveen un método indirecto para estimar las copias del virus en una muestra. Así, valores bajos de Ct corresponden a una concentración viral elevada y viceversa. Aunque el valor del Ct depende de muchos factores, como las condiciones de las reacciones, la calidad y tipo de la muestra, así como la eficiencia de la amplificación, puede ser utilizado para estimar la carga viral en un paciente con SARS-CoV-2.16
En Sonora, desde el inicio de la pandemia y hasta el 28 de febrero de 2023 se registraron poco más de 200 mil casos, con 10 348 defunciones; además, se estima que 10.4 % de los pacientes fue hospitalizado, cifra inferior a los datos internacionales (de 15 a 20 %) o nacionales (12 %).17 A pesar del impacto de COVID-19, no existe evidencia regional previa que haya contrastado la carga viral de SARS-CoV-2 medida por el Ct y la gravedad clínica de COVID-19. Este estudio describe las características clínicas y epidemiológicas de casos confirmados en Sonora y su distribución de acuerdo con la carga viral.
Material y métodos
Se trata de un estudio transversal de pacientes adultos ≥ 18 años y mayores con diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2, tanto hospitalizados como ambulatorios, registrados entre el 16 de marzo de 2020 y el 16 de marzo de 2021, con residencia en los dos municipios con mayor incidencia del estado: Hermosillo y Cajeme. Los casos fueron obtenidos de la plataforma digital de infección respiratoria que instrumentó el gobierno de México para la vigilancia epidemiológica de COVID-19. Se consideró como caso confirmado a un sujeto con sospecha clínica de COVID-19 y un resultado positivo en la prueba RT-qPCR emitido por el Laboratorio Estatal de Salud Pública. Los procedimientos del estudio fueron aprobados por un comité de ética en investigación acreditado.
Todos los sujetos contaron con una muestra de exudado nasofaríngeo, faríngeo o lavado bronquial. Las muestras fueron obtenidas por personal capacitado en unidades de salud de los sitios de estudio y transportadas desde la unidad médica hasta el Laboratorio Estatal de Salud Pública en medio de transporte viral universal y red de frío. Los valores de Ct se sustentaron en protocolos de RT-qPCR avalados por la Organización Mundial de la Salud y por la Secretaría de Salud de México, con equipo Applied Biosystems 7500 Real-Time PCR Systems (ThermoFisher). Valores de Ct < 37 fueron considerados positivos y para su análisis se estratificaron en tres grupos de acuerdo con la carga viral detectada: baja (Ct > 30), media (Ct 25-30) y alta (Ct < 25), según lo propuesto por Magleby.18 Para su análisis, fueron agrupadas en una sola categoría las metodologías de Da-An Gene, Flucovid, Gene Finder, Logix Smart y Viasure, denominadas como domésticas, y fueron comparadas con el protocolo Charité-Berlín y la prueba CDC-2019 nCOV.
Se obtuvo información sociodemográfica, clínica, epidemiológica y los valores del Ct de los casos. Se realizó un proceso de depuración de los datos para garantizar el cumplimiento de los criterios de selección (Figura 1). Se utilizó estadística descriptiva para la caracterizar el perfil clínico-epidemiológico de los sujetos. Para examinar las diferencias, se emplearon pruebas de hipótesis de dos colas; un valor de p < 0.05 fue considerado como estadísticamente significativo. Los datos fueron analizados con el programa estadístico NCSS (Number Cruncher Statistical System) versión 9.0.
Resultados
La muestra final del estudio constó de 21 110 casos confirmados. La mayor proporción (52.9 %) correspondió al grupo con alta carga viral. No observamos diferencias significativas (p = 0.054) en la edad ni en la distribución por sexo, aunque 55 % fue del sexo femenino y 52.9 % de estas mujeres presentó una carga viral alta (Tabla 1).
Tabla 1 Características de pacientes confirmados con infección por SARS-Cov-2, agrupados por nivel de carga viral
| Variables | Carga viral* | p** | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baja (n = 3 561) | Media (n = 6 367) | Alta (n = 11 182) | |||||
| Mediana | RIC | Mediana | RIC | Mediana | RIC | ||
| Edad en años | 42.6 | 30.4-54.0 | 43.2 | 31.6-54.5 | 43.2 | 31.0-54.6 | 0.054‡ |
| n | % | n | % | n | % | ||
| Grupo de edad | |||||||
| Adulto joven (18-30 años) | 853 | 23.9 | 1 382 | 21.7 | 2 467 | 22.0 | 0.026§ |
| Mediana edad (31-59 años) | 2 154 | 60.4 | 3 939 | 61.8 | 6 818 | 60.9 | 0.330 |
| Adulto mayor (60 + años) | 554 | 15.5 | 1 045 | 16.4 | 1 897 | 16.9 | 0.134 |
| Mujeres (n = 11 717) | 2 024 | 17.3 | 3 497 | 29.8 | 6 196 | 52.9 | 0.176 |
| Ocupación (n = 21 110) | |||||||
| Comercio/servicio (n = 11 586) | 2 018 | 56.7 | 3 442 | 54.1 | 6 126 | 54.8 | 0.042§ |
| Sin ocupación económica (n = 5 594) | 936 | 26.3 | 1 723 | 27 1 | 2 935 | 26.2 | 0.473 |
| Trabajador de la salud (n = 2 060) | 272 | 7.6 | 701 | 11.0 | 1 087 | 9.7 | < 0.001§ |
| Trabajador de la educación (n = 1 870) | 335 | 9.4 | 501 | 7.9 | 1 034 | 9.2 | 0.003§ |
| RT-PCR protocolo de diagnóstico (n = 21 110) | |||||||
| Domésticos/comerciales (n = 12 918) | 2 042 | 57.3 | 3 804 | 59.7 | 7 072 | 63.2 | < 0.001§ |
| Charité-Berlín (n = 4 466) | 467 | 13.1 | 1 839 | 28.8 | 2 160 | 19.3 | < 0.001§ |
| CDC 2019-nCoV (n = 3 726) | 1 052 | 29.5 | 724 | 11.3 | 1 950 | 17.4 | < 0.001§ |
*Baja: Ct > 30; Media: Ct 25-30; Alta: Ct < 25.
**Chi cuadrada para igualdad de proporciones.
‡Prueba de Kruskal-Wallis.
§Estadísticamente significativa.
RIC: rango intercuartílico.
Por otra parte, la mediana del Ct en el grupo con baja carga viral fue de 32.7, mientras en los grupos con media y alta fue de 27.1 y 20.6, respectivamente. Al interior de los grupos se encontró una mayor proporción (85 %) de pacientes ambulatorios y el resto (15 %) ameritó hospitalización. Se apreció que el grupo con carga viral media concentró la mayor proporción de hospitalizaciones (18.9 %) y de pacientes que requirieron ventilación mecánica (5.4 %). Con respecto a las defunciones, los sujetos con carga viral alta mostraron la mayor prevalencia (6.7 %). Todas estas diferencias fueron significativas (Tabla 2).
Tabla 2 Características clínicas y evolución de pacientes confirmados con infección por SARS-Cov-2, agrupados por nivel de carga viral
| Característica | Medida | Carga viral* | p** | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Baja (n = 3 561) | Media (n = 6 367) | Alta (n = 11 182) | |||
| Tiempo de ciclado (n = 21 110) | Md (RIC) | 32.7 (31.1-34.8) | 27.1 (26.1-28.4) | 20.6 (17.9-22.9) | < 0.001‡ |
| Caso ambulatorio (n = 17 947, 85 %) | n (%) | 3 082 (86.5) | 5212 (81.9) | 9653 (86.3) | < 0.001§ |
| Tiempo de ciclado | Md (RIC) | 32.88 (31.2-34.9) | 27.19 (26.1-28.44) | 20.48 (17.78-22.86) | < 0.023§ |
| Caso hospitalizado (n = 3 163, 15 %) | n (%) | 479 (13.5) | 1,155 (18.1) | 1,529 (13.6) | < 0.001§ |
| Tiempo de ciclado | Md (RIC) | 32.43 (31.08-34.2) | 27.2 (26.12-28.44) | 21.57 (19.1-23.44) | < 0.001§ |
| Ventilación mecánica invasiva (n = 910, 4.3 %) | n (%) | 114 (3.2) | 344 (5.4) | 452 (4.0) | < 0.001§ |
| Tiempo de ciclado | Md (RIC) | 32.10 (31.08-33.93) | 27.38 (26.23-28.52) | 21.47 (18.86-23.34) | < 0.001§ |
| Defunción (n = 1 307, 6.2 %) | n (%) | 144 (4.0) | 412 (6.5) | 751 (6.7) | < 0.001§ |
| Tiempo de ciclado | Md (RIC) | 32.52 (31.17-34.49) | 27.09 (25.94-28.15) | 21.18 (18.71-23.29) | 0.004§ |
| Contacto con caso confirmado (n = 10 664, 50.5 %) | n (%) | 1 777 (49.9) | 3 238 (50.8) | 5 649 (50.5) | 0.124 |
| Antecedente de vacunación vs. SARS-CoV-2 (n = 3 921) | n (%) | 623 (17.5) | 1 177 (18.4) | 2 121 (18.9) | 0.254 |
*Baja: Ct 30; Media: Ct 25-30; Alta: Ct < 25.
**Chi cuadrada para igualdad de proporciones.
‡Prueba de Kruskal-Wallis. Md: mediana. RIC: rango intercuartílico.
§Estadísticamente significativa. Md: mediana; RIC: rango intercuartílico.
Al comparar el Ct por categoría, se observó que la mediana en el grupo con pruebas domésticas fue de 24.23 ciclos, de 24.44 ciclos en el que se aplicó la prueba CDC-2019 nCOV y de 25.13 ciclos en el grupo con el protocolo Charité-Berlín (Figura 2A), diferencias que resultaron significativas (p < 0.001). Además, la mediana del Ct aumentó en relación con los días de evolución clínica, siendo más baja en los primeros cinco días después de la sospecha (Figura 2B).
Figura 2 A: valores del tiempo de ciclado según el protocolo de diagnóstico utilizado. Se presenta la mediana de cada categoría y el rango. Los datos de los protocolos Da An Gene, Flucovid, Gene Finder, Logix Smart y Viasure fueron agrupados en una sola categoría para fines de visualización. B: tiempo de ciclado (Ct) agrupado según los días de evolución. Se presenta la mediana de cada categoría y el rango intercuartílico. Elaborado con GraphPad Prism versión 9.4.1.
En general, las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron tos (93.4 %), cefalea (88.5 %) y fiebre (83.4 %), con diferencias significativas entre los grupos. Otros síntomas usuales fueron las mialgias (82.3 %) y la odinofagia (70.2 %). La neumonía solo se identificó en 1 % (n = 2199) de los casos (Tabla 3). Por otro lado, la hipertensión arterial (20.3 %), la obesidad (16.7 %) y la diabetes tipo 2 (10.7 %) fueron las comorbilidades más frecuentes. Los sujetos sin comorbilidades representaron la mayor proporción (57.6 %), seguidos por quienes reportaron entre uno y tres padecimientos previos; en ambas categorías, la diferencia fue estadísticamente significativa (Tabla 4).
Tabla 3 Características clínicas de pacientes confirmados con infección por SARS-Cov-2, agrupados por nivel de carga viral
| Característica | Carga viral* | p** | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baja (n = 3 561) | Media (n = 6 367) | Alta (n = 11 182) | |||||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Dolor de cabeza (n = 19 821) | 3 259 | 91.5 | 5 747 | 90.3 | 10 275 | 91.8 | < 0.001‡ |
| Tos (n = 18 673) | 3 085 | 86.7 | 5 518 | 86.7 | 10 070 | 90.0 | < 0.001§ |
| Fiebre por autorreporte (n = 17 711) | 2 842 | 79.8 | 5 341 | 83.9 | 9 528 | 85.2 | < 0.001§ |
| Mialgias (n = 17 382) | 2 879 | 80.8 | 5 132 | 80.6 | 9 372 | 83.8 | < 0.001§ |
| Odinofagia (n = 14 809) | 2 475 | 69.5 | 4 341 | 68.2 | 7 993 | 71.5 | < 0.001§ |
| Artralgias (n = 14 735) | 2 495 | 70.1 | 4 336 | 68.1 | 7 904 | 70.7 | 0.008§ |
| Mialgias/fatiga (n = 9 073) | 1 465 | 41.1 | 2 773 | 43.6 | 4 835 | 43.2 | 0.006§ |
| Anosmia (n = 5 875) | 935 | 26.3 | 1 846 | 29.0 | 3 094 | 27.7 | < 0.001§ |
| Disgeusia (n = 5 107) | 824 | 23.1 | 1 579 | 24.8 | 2 704 | 24.2 | < 0.001§ |
| Disnea (n = 3 322) | 511 | 14.3 | 1 193 | 18.7 | 1 618 | 14.5 | < 0.001§ |
| Neumonía (n = 2 199) | 292 | 8.2 | 737 | 11.6 | 1 170 | 10.5 | < 0.001§ |
*Baja: Ct 30; Media: Ct 25-30; Alta: Ct < 25.
**Chi cuadrada para igualdad de proporciones.
‡Prueba de Kruskal-Wallis.
§Estadísticamente significativa.
Tabla 4 Comorbilidades reportadas por pacientes confirmados con infección por SARS-Cov-2, agrupados por nivel de carga viral
| Característica | Carga viral* | p** | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baja (n = 3 561) | Media (n = 6 367) | Alta (n = 11 182) | |||||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Hipertensión arterial (n = 4 294) | 624 | 17.5 | 1 306 | 20.5 | 2 364 | 21.1 | < 0.001‡ |
| Obesidad (n = 3 540) | 534 | 15.0 | 1 157 | 18.2 | 1 849 | 16.5 | 0.001‡ |
| Diabetes (n = 2 270) | 419 | 11.8 | 853 | 13.4 | 1 498 | 13.4 | 0.052 |
| Tabaquismo (n = 1654) | 299 | 8.4 | 471 | 7.4 | 884 | 7.9 | 0.320 |
| Asma (n = 846) | 135 | 3.8 | 252 | 4.0 | 459 | 4.1 | 0.847 |
| EPOC (n = 115) | 19 | 0.5 | 32 | 0.5 | 64 | 0.6 | 0.955 |
| Falla renal crónica (n = 185) | 28 | 0.8 | 66 | 1.0 | 91 | 0.8 | 0.438 |
| Número de comorbilidades | |||||||
| 0 (n = 12 174) | 2 149 | 60.3 | 3 622 | 56.9 | 6 403 | 57.3 | 0.003‡ |
| 1-3 (n = 8 741) | 1 384 | 38.9 | 2 699 | 42.4 | 4 658 | 41.7 | 0.003‡ |
| > 4 (n = 194) | 28 | 0.8 | 45 | 0.7 | 121 | 1.1 | 0.443 |
*Baja: Ct 30; Media: Ct 25-30; Alta: Ct < 25.
**Basada en chi cuadrada para igualdad de proporciones.
‡Estadísticamente significativa.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Discusión
Los hallazgos muestran que fue mayor la mortalidad en los sujetos con carga viral media y alta de ARN viral, comparada con la de pacientes con baja carga viral, lo cual es consistente con reportes previos;15,18,19 lo mismo se observó con la proporción de hospitalización y de requerimiento de ventilación mecánica.10,19 Lo anterior puede relacionarse con el hecho de que pacientes con formas severas de COVID-19 tienen una mayor carga viral, cuya consecuencia es una mayor respuesta inflamatoria e hipercoagulabilidad, disfunción endotelial y daño tisular.7,12
Se ha documentado9,19-28 que el Ct es más alto durante los primeros cinco días de la enfermedad, lo cual se observó en nuestro estudio. Esto sugiere que determinar la carga viral al inicio de la enfermedad sería un marcador útil para detectar pacientes con mayor riesgo de severidad y fortalecer las medidas de aislamiento individual para mitigar la diseminación del virus.
Por otra parte, independientemente del Ct, la hipertensión arterial y la obesidad fueron los padecimientos más recurrentes en los sujetos de estudio, similar a lo reportado previamente.20-22 Observamos que los sujetos con hipertensión arterial y obesidad tuvieron una carga viral más alta en comparación con los individuos con otras comorbilidades, lo que puede empeorar su pronóstico. Los pacientes hipertensos presentan mayor riesgo de formas graves de COVID-19, probablemente por un desequilibrio en la regulación de la enzima convertidora de angiotensina II.20,21 También la obesidad aumenta el riesgo de severidad de COVID-19, debido al aumento en los niveles de citocinas, lo que favorece un estado proinflamatorio que deteriora el sistema inmunológico y genera un estado protrombótico, además de una sobreexpresión de enzima convertidora de angiotensina II.22,23
Por otra lado, existen diferencias en la validez de protocolos diagnósticos y el tiempo de ciclado puede variar debido a múltiples factores, entre otros, al tipo de muestra biológica y método de recolección empleado, influyendo en el valor del Ct; además, pueden existir variaciones según el gen amplificado y la plataforma de diagnóstico.24-26 No obstante, la normativa en México establece que todos los protocolos diagnósticos incluyan invariablemente a los genes E y N, lo cual explicaría que en nuestro estudio solo existiera una diferencia entre uno y dos ciclos en el Ct, distinto a los hallazgos de una investigación que documentó una variabilidad de hasta 14 ciclos.16
Nuestros resultados sustentan la propuesta de incluir sistemáticamente el Ct en el reporte de la prueba de RT-qPCR para SARS-CoV-2, lo que puede orientar intervenciones preventivas para mitigar la dispersión del virus y mejorar el monitoreo de los enfermos. A nivel poblacional, la incorporación del Ct en escalas de evaluación del riesgo podría detectar cambios en la transmisibilidad del virus. Considerando que la circulación de SARS-CoV-2 será endémica27 y probablemente con picos estacionales correlacionados con la variedad circulante, es conveniente estandarizar procesos de cuantificación de la carga viral y de vigilancia genómica, así como el seguimiento de la efectividad de la vacunación poblacional.26,28
Nuestro estudio tiene limitaciones de diseño como la ambigüedad temporal. También es posible que se introdujera una inapropiada clasificación de los individuos en cuanto a su carga viral, debido a que se incluyeron distintos tipos de muestras respiratorias recolectadas mediante diferentes protocolos institucionales; además, un potencial sesgo de información puede explicar por qué los sujetos con carga viral media tuvieron una mayor proporción de hospitalización y necesidad de ventilación mecánica invasiva. Tampoco fue posible dar un seguimiento a los pacientes y el análisis está basado en una muestra biológica única.
Conclusiones
Nuestro estudio documentó que pacientes con cargas virales media y alta tuvieron una mayor mortalidad por COVID-19 que individuos con carga baja. También los sujetos con hipertensión arterial u obesidad mostraron una mayor carga viral que quienes presentaron otras comorbilidades, lo cual puede relacionarse con mayor severidad clínica de COVID-19. El Ct podría ser útil para identificar sujetos con infección activa, incluso asintomáticos, y su aplicación poblacional podría ayudar a monitorear la circulación de nuevas variantes y limitar la diseminación del virus.
