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Antecedentes
De acuerdo con las estimaciones del proyecto GLOBOCAN 2012, en el mundo el carcinoma de próstata es la segunda causa de cáncer y la quinta causa de muerte por cáncer en hombres.1 De acuerdo con Consumer Eroski, revista española sobre temas de consumo, a partir de los 40 años el hombre puede tener problemas prostáticos; a los 50 años, más de la mitad presenta síntomas, los cuales afectan a 90 % de los hombre mayores de 80 años.2 El Instituto Nacional de Salud Pública señala que la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata se debe a factores modificables (índice de masa corporal, fumar, factores dietéticos, estilos de vida y comportamiento sexual) y no modificables (edad, historia familiar, raza, geografía y cambios genéticos).3-7
La escala de Gleason se basa en el patrón glandular del tumor, el cual en la observación microscópica se identifica en vista panorámica. Las características citológicas no desempeñan ningún papel en el grado del tumor. Los patrones arquitectónicos primario (predominante) y secundario (el segundo en cuanto a prevalencia) son identificados y se les asigna un grado de 1 a 5, de los cuales 1 es el más diferenciado.8
La neoplasia intraepitelial prostática (NIP) de alto grado se refiere a la proliferación de células glandulares epiteliales que muestran atipia citológica significativa dentro de los confines de los conductos prostáticos y los acinos; ha sido aceptada como principal lesión precursora del carcinoma de próstata invasivo, y es diagnosticada en hasta 5 % de las biopsias de próstata con aguja y en casi todas las muestras de prostatectomía radical.9,10
La expresión de BCL2, p53 y el antígeno nuclear celular proliferante es menos frecuente en pacientes con adenocarcinoma acinar prostático de inicio precoz, lo que indica su papel secundario en el proceso temprano del desarrollo del cáncer de próstata.11
Estudios recientes demuestran que la expresión nuclear de p53 es un marcador predictivo de recidiva después de cirugía, incluso en pacientes con hormonoterapia neoadyuvante, con un riesgo de recidiva de 90 % a los 36 meses.12
Al respecto, el hallazgo más importante es que la frecuencia de la expresión de la proteína p53 está correlacionada con estados más avanzados de cáncer de próstata.13,14 Por lo tanto, los pacientes que presentan tumores con expresión p53 alterada deben ser examinados con más cuidado, ya que están en mayor riesgo de progresión tumoral y resultado desfavorable.15
El objetivo de este estudio es conocer los patrones de expresión de BCL2, EGFR, p53, Her2/neu y Ki67 en el adenocarcinoma acinar de próstata y la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado.
Material y métodos
Se realizó un estudio observacional, transversal, retrospectivo y analítico, en el que se incluyeron 46 muestras de biopsias con aguja cortante y especímenes de prostatectomías, obtenidas de 23 casos de adenocarcinoma acinar de próstata y neoplasia intraepitelial de alto grado atendidos en la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Especialidades 25 del Instituto Mexicano del Seguro Social, durante los años 2015 a 2020. Se realizó revisión microscópica de las laminillas teñidas con hematoxilina y eosina, correspondientes a muestras del archivo previamente fijadas con formol amortiguado a 10 % y embebidas en parafina.
Una vez confirmadas las características histopatológicas, se seleccionaron los bloques de parafina con muestras representativas del tumor y se realizó una matriz tisular; se obtuvieron cilindros de 2 mm de diámetro y los casos se colocaron de forma ordenada en el bloque receptor, así como el control positivo y negativo correspondiente. A la matriz tisular se le realizó inmunohistoquímica para BCL2, EGFR, p53, Her2/neu y Ki67 con equipo automatizado Leica Bond-III (Figura 1).
Figura 1 Patrón de expresión inmunohistoquímica en neoplasia intraepitelial prostática (NIP) de alto grado y adenocarcinoma acinar de próstata. Microscopia de campo claro. A: se observa positividad membranosa de HER2 en NIP de alto grado. B: positividad nuclear de p53 en NIP de alto grado. C: positividad citoplásmica de BCL2 en NIP de alto grado. D: positividad membranosa de HER2 en adenocarcinoma acinar. E: positividad nuclear de p53 en adenocarcinoma acinar. F: positividad citoplásmica de BCL2 en adenocarcinoma acinar.
Con el programa SPSS Statistics versión 27 se llevó a cabo análisis estadístico descriptivo de los factores clinicopatológicos y las variables cualitativas se compararon con prueba exacta de Fisher. Se consideró significativo un valor de p < 0.05. El estudio fue aprobado por el Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud con el registro 2021-1901-025.
Resultados
Se estudiaron 23 casos. La media de edad fue de 70.3 ± 8 años. La media de antígeno prostático fue de 84.54 ng/mL; ocho casos (34.7 %) presentaron invasión angiolinfática; 14 (60.8 %), invasión perineural; cinco (21.2 %), prostatitis; y cuatro (17.3 %), hiperplasia fibroadenomatosa.
Respecto a la puntuación de Gleason, nueve casos (39.1 %) presentaron una sumatoria de 4 + 3; con sumatorias 3 + 3, 3 + 4 y 5 + 4 se observaron tres casos en cada una; dos casos (8.7 %) sumaron 4 + 5; y con sumatorias de 4 + 4, 5 + 3 y 5 + 5 se observó un caso (4.3 %) en cada una. En cuanto al grado/grupo de la clasificación International Society of Urological Pathology (ISUP), seis casos (26 %) correspondieron a ISUP 5, dos (8.7 %) a ISUP 4, nueve (39.1 %) a ISUP 3, tres (13 %) a ISUP 2 y tres (13 %) a ISUP 1.
Se observó expresión de HER2 (p = 0.1023), p53 (p = 1) y BCL2 (p = 0.4136) en el adenocarcinoma acinar de próstata en comparación con la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado. La media de expresión de Ki67 fue de 5 ± 2 %. No se identificó expresión de EGFR.
Se encontró que la invasión angiolinfática estuvo asociada a un mayor grado/grupo ISUP (p = 0.037), y que el adenocarcinoma acinar de próstata grado/grupo ISUP 5 se asoció a mayor expresión de p53 (p = 0.002).
Discusión
En México, el cáncer de próstata representa la primera causa de cáncer y de mortalidad por cáncer en hombres.1 De acuerdo con Consumer Eroski, a partir de los 40 años el hombre puede presentar problemas prostáticos; a los 50 años, más de la mitad manifiesta síntomas y a partir de los 80 años, 90 % de los hombres los experimenta.2
La escala de Gleason fue desarrollada en la década de 1960 y continúa siendo el predictor más consistente del desenlace en pacientes diagnosticados con este tipo de cáncer. La escala de Gleason se basa en el patrón glandular del tumor, el cual en la observación microscópica se identifica en vista panorámica. Las características citológicas no desempeñan ningún papel en el grado del tumor. Se identifican los patrones arquitectónicos primario (predominante) y secundario (el segundo en cuanto a prevalencia) y se les asigna un grado de 1 a 5, siendo 1 el más diferenciado.8
En el presente estudio se evaluaron 23 casos de adenocarcinoma acinar de próstata, que a su vez presentaban neoplasia intraepitelial prostática de alto grado, con el fin de determinar la expresión de p53, BCL2, HER2, EGFR y Ki67 en las lesiones premaligna y maligna en un mismo paciente (Tabla 1).
Tabla 1 Nivel de expresión de HER2, BCL2 y p53 en 23 pacientes con adenocarcinoma acinar de próstata y neoplasia intraepitelial de alto grado
| Proteína | NIP de alto grado | Adenocarcinoma acinar | p | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Expresión | Expresión | ||||||||
| Positiva | Negativa | Positiva | Negativa | ||||||
| n | % | n | % | n | % | n | % | ||
| HER 2 | 9 | 39 | 14 | 60 | 10 | 43 | 13 | 56 | 0.10 |
| BCL2 | 13 | 56 | 10 | 43 | 11 | 47 | 12 | 52 | 0.41 |
| p53 | 11 | 47 | 12 | 52 | 15 | 65 | 8 | 34 | 1 |
NIP: neoplasia intraepitelial prostática.
Actualmente se realizan estudios para definir qué perfil inmunohistoquímico y molecular aporta más información sobre el pronóstico de vida en esos pacientes. McDonnell et al., en un trabajo en el que evaluaron inmunohistoquímicamente el carcinoma de próstata, relacionaron inicialmente el BCL-2 con la aparición de cáncer de próstata independiente de andrógenos.11 La inmunoexpresión de p53 en cáncer de próstata es indicador de peor pronóstico incluso con grado histológico bajo o moderado. La expresión de BCL2, p53 y antígeno nuclear celular proliferante es menos frecuente en pacientes con adenocarcinoma acinar prostático de inicio precoz, lo que indica su papel secundario en el desarrollo temprano del cáncer de próstata. El hallazgo más importante consiste en que la frecuencia de expresión de la proteína p53 está correlacionada con estados más avanzados de cáncer de próstata. Por lo tanto, los pacientes que presentan tumores con expresión de p53 alterada deben ser seguidos con más cuidado, ya que están en mayor riesgo de progresión tumoral y resultado desfavorable.15
En 2001, Al-Maghrabi et al. realizaron un estudio en el cual identificaron 35 especímenes de prostatectomía con carcinoma prostático en los que observaron focos entremezclados de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado y al mismo tiempo focos completamente separados de los focos de cáncer y mezclados con epitelio benigno. Las áreas de carcinoma prostático que resultaron negativas a p53 también resultaron negativas en los focos de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado.14 A diferencia de lo anterior, en el presente estudio, cuatro de los 23 casos mostraron positividad para p53 en los focos de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado y no mostraron expresión en el adenocarcinoma acinar.
Colombel et al. encontraron que la expresión de BCL2 se ha detectado en proporciones más altas en neoplasia intraepitelial prostática y adenocarcinoma acinar de próstata que surgieron después de ablación androgénica, en hiperplasia benigna y tumores no tratados, respectivamente.11 Por tanto, el perfil de las células fetales (positividad a citoqueratinas 18 y 19, EGFR y BCL2 y carencia de p27) indica que son un blanco potencial para la transformación neoplásica y que es raro encontrarlas en la próstata normal.6 En 2004, Foseca et al. demostraron que la expresión del oncogén HER2/neu se produce en un número significativo de pacientes con cáncer de próstata precoz, lo que sugiere su participación al inicio de la carcinogénesis local.15
Este estudio se enfocó en demostrar la correlación entre el perfil inmunohistoquímico de lesiones maligna y premaligna en un mismo paciente, comparando la expresión de los marcadores mencionados en la neoplasia intraepitelial prostática y el adenocarcinoma acinar de próstata. Se observó mayor expresión de HER2 en la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado y en el adenocarcinoma acinar de próstata, aun cuando se dispuso de un número reducido de casos, lo cual constituyó la principal limitación de esta investigación. A pesar de la muestra limitada, se obtuvieron resultados cercanos a la significación estadística, por lo cual se sugiere realizar un estudio subsecuente con una mayor número de casos.
