Definición

La leucemia mieloide aguda (LMA) comprende un grupo heterogéneo de neoplasias de células hematopoyéticas de linaje mieloide que surgen de la expansión clonal de sus precursores en la médula ósea (MO), interfiriendo con la diferenciación celular, lo que conlleva un síndrome de falla medular¹.

Fisiopatología

La LMA es una consecuencia de cambios genéticos y epigenéticos (mutaciones puntuales, rearreglos de genes, deleciones, amplificaciones y arreglos en cambios epigenéticos que influyen en la expresión del gen) en las células hematopoyéticas precursoras que crea una clona de células anormales que son capaces de proliferar, pero no se pueden diferenciar en células hematopoyéticas maduras ni sufrir una muerte celular programada².

Mutaciones de genes

Figura 1 Ocho categorías funcionales de genes que se encuentran mutados en la leucemia mieloide aguda (adaptada de Döhner, et al., 2015⁵). 

Epidemiología

Es la forma más común de leucemia aguda entre los adultos y representa la mayor cantidad de muertes anuales por leucemias en los EE.UU. Se estima que 21,450 personas serán diagnosticadas con LMA en 2019 y 10,920 pacientes morirán de la enfermedad. De acuerdo con la Revisión de Estadísticas del Cáncer SEER, la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 67 años; otros dos registros reportan 71 años, tres con un 54% de pacientes diagnosticados a los 65 años o más (y aproximadamente un tercio diagnosticado a los 75 años o más). Así, a medida que la población envejece, la incidencia de LMA, junto con los síndromes mielodisplásicos (SMD), parece estar aumentando.

En México, en un reporte de 525 pacientes, se reportó una edad media al diagnóstico de 47 años (rango de 14-95 años), con mayor predominio en el género masculino⁷.

A nivel mundial, la incidencia de LMA en niños reporta entre cinco y ocho casos nuevos por cada millón en menores de 15 años. La tasa anual en Ciudad de México reporta 8.18 casos por millón. Siendo la leucemia aguda promielocítica la LMA más frecuente, con una incidencia de 25.3% y con un predominio del género masculino de 57.1%⁸.

Etiología

Los factores ambientales que durante mucho tiempo se han establecido para aumentar los riesgos de SMD y LMA incluyen la exposición prolongada a los productos petroquímicos, disolventes tales como benceno, pesticidas y radiaciones ionizantes.

El SMD y LMA relacionados con la terapia (SMD y LMA secundarios) son una consecuencia bien reconocida del tratamiento del cáncer en una proporción de pacientes que reciben terapia citotóxica para tumores sólidos o neoplasias hematológicas. Los informes sugieren que el SMD y la LMA relacionados con la terapia pueden representar del 5 al 20% de los pacientes con SMD y LMA. La tasa de SMD y LMA relacionada con la terapia es mayor entre los pacientes con ciertos tumores primarios, incluido el cáncer de mama, neoplasias ginecológicas, gran parte debido a los agentes citotóxicos más leucemogénicos que se usan comúnmente en el tratamiento de estos tumores. Dos categorías bien documentadas de agentes citotóxicos asociados con el desarrollo de los SMD y LMA relacionados con la terapia son agentes alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa⁹-¹¹.

La LMA se ha asociado con factores ambientales (p. ej., exposición a sustancias químicas, radiación, tabaco, quimioterapia [QT], retrovirus). En algunos pacientes, la evolución a LMA está precedida por evidencia de hematopoyesis clonal manifestada como SMD, neoplasias mieloproliferativas (NMP), hemoglobinuria paroxística nocturna, anemia aplásica o hematopoyesis clonal de pronóstico indeterminado. La causa de las mutaciones somáticas subyacentes se desconoce en la mayoría de los casos de LMA en adultos.

En pacientes pediátricos se ha reportado secundaria a alteraciones genéticas y patologías hematológicas subyacentes, como: anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia o síndrome de Shwachman-Diamond; el factor genético más común para desarrollarlas es la trisomía 21¹².

A la edad de 70 años, alrededor del 10% de los individuos presumiblemente normales tienen mutaciones clonales en las células hematopoyéticas. Tal «hematopoyesis clonal relacionada con la edad» predispone a la adquisición de otras mutaciones. Algunos genes involucrados en el corte y empalme de ARN (SRSF2), la metilación del ADN (DNMT3a, TET2, IDH 1/2), la modificación de la cromatina (ASXL1) o el complejo de cohesión (STAG2) están asociados con el desarrollo de SMD. La ganancia posterior de mutaciones en genes que codifican factores de transcripción mieloide (RUNX1, CEBPA) o proteínas de transducción de señales (FLT3) conduce al desarrollo de LMA «secundaria» a SMD (s-LMA). Por el contrario, en los pacientes de novo la LMA a menudo tiene mutaciones en RUNX1, CEBPA, FLT3 o MLL, pero no mutaciones asociadas con SMD anteriores (Fig. 2)¹³.

Figura 2 Prevalencia de mutaciones somáticas de acuerdo con la edad (adaptada de Jaiswal, et al., 2014¹³). 

Las mutaciones presentes en las células hematopoyéticas al nacer son mutaciones de la línea germinal (es decir, presentes al nacer en todas las células). Las mutaciones de la línea germinal a menudo involucran a RUNX1, GATA2 y DDX41 y caracterizan los síndromes de malignidad mieloide hereditaria (HHMS). Estos frecuentemente culminan en LMA/SMD, que aunque generalmente se presenta en la infancia se puede ver en adultos que generalmente tienen < 40 años, pero ocasionalmente son mayores. La detección de mutaciones en la línea germinal de las familias es aconsejable si un miembro de la familia es un donante potencial para el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (alo-HCT) o si un paciente tiene una mutación potencial en la línea germinal (p. ej., RUNX1, GATA2 y DDX41), manifestaciones de órganos HHMS o una sugerente historia familiar¹⁴,¹⁵.

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con LMA generalmente presentan síntomas relacionados con complicaciones de citopenias (p. ej., anemia, neutropenia y trombocitopenia) que incluyen debilidad y fatiga fácil, infecciones de gravedad variable y/o hallazgos hemorrágicos, como: gingivorragia, equimosis, epistaxis o metrorragia. Las combinaciones de estos síntomas son comunes.

En general, es difícil fechar con precisión el inicio de la LMA, en parte porque las personas tienen diferentes umbrales sintomáticos para elegir buscar atención médica. Es probable que la mayoría de los pacientes hayan tenido pruebas más sutiles de afección de la MO durante semanas, o quizás meses, antes del diagnóstico. Esto a veces puede hacer que la distinción entre la leucemia de novo y la leucemia asociada con un trastorno hematológico previo, como un SMD, sea algo arbitraria. Como ejemplo, no es raro que un paciente presente LMA y se encuentre evidencia de un posible SMD no diagnosticado y asintomático a partir de recuentos sanguíneos obtenidos meses o años antes¹⁶.

Diagnóstico

Con base en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 de las leucemias agudas, que define algunas entidades mediante una combinación de cambios morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos¹⁷, la evaluación diagnóstica de la LAM implica: la integración de la historia clínica; los resultados de laboratorio generales y especializados, como son los estudios citogenéticos o moleculares; la observación al microscopio óptico de la sangre periférica (SP) y/o medula ósea; o la confirmación en una biopsia de hueso o tejidos infiltrados (sarcoma mieloide) por un hematopatólogo.

El diagnóstico de LMA requiere lo siguiente¹⁸,¹⁹:

Las células leucémicas (blastos) deben ser de origen mieloide, como lo demuestra la presencia de cuerpos de Auer, positividad citoquímica para mieloperoxidasa (MPO) o la presencia de suficientes marcadores mieloides/monocíticos reconocidos por citometría de flujo (CMF) en medula ósea, SP o inmunohistoquímica en la biopsia de hueso (Tabla 2)²⁰-²².

Clasificación

Realizar una clasificación precisa de las LMA es necesario para definir un pronóstico preciso en los pacientes y tomar decisiones terapéuticas adecuadas.

Entre 1976 y 1999 se reunió un grupo de hematólogos de Francia, EE.UU. y el Reino Unido para proponer una clasificación de las leucemias, conocida como clasificación FAB (French American British)²³ y posteriormente aceptada a nivel mundial. A partir de 2001, la OMS ha convocado a grupos de expertos para realizar la clasificación de las neoplasias hematológicas y su última actualización fue publicada en 2016.

En la tabla 3 se enlistan los subtipos de LMA definidos en la clasificación FAB y en la tabla 4 la clasificación vigente por la OMS (2016) (Fig. 3)²⁰,²⁴.

Figura 3 Clases moleculares de leucemia mieloide aguda y mutaciones genéticas concurrentes en pacientes adultos de hasta 65 años (adaptada de Döhner, et al., 2017²⁴). 

Factores pronósticos

Existen varios hallazgos clínicos que pueden ayudar a predecir la probabilidad de lograr una remisión completa (RC) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) en pacientes con LMA. Algunos autores dividen estos factores de riesgo en diferentes etapas, como son: el pretratamiento, factores asociados a la mortalidad relacionada con el tratamiento, factores asociados a resistencia y factores posteriores al tratamiento.

Factores pronósticos citogenéticos

La recomendación de la OMS para clasificar la LMA es estratificar el riesgo de los pacientes y, a partir de ello, orientar las estrategias de tratamiento adecuadas. Otras organizaciones, incluida la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), LeukemiaNet (ELN) y European Society for Medical Oncology (ESMO) han presentado pautas similares para estratificar el riesgo de LMA y, con base en ellas, determinar la terapia.

Existen pequeñas diferencias entre las diversas pautas sobre las anomalías citogenéticas específicas que se utilizan para estratificación del riesgo. Según las directrices de la ESMO, la LMA con t(8;21) (q22;q22.1), inv(16) (p13.1q22) o t(15;17) (q24.1;q21.2) se asocia con un pronóstico favorable, predice pronóstico intermedio, y complejo y cariotipos monosómico presagian un mal pronóstico³¹.

Las recomendaciones de la NCCN y la ELN incluyen anomalías citogenéticas adicionales en su recomendaciones: AML con t(6:9) (p23;q34.1), t (v;11q23.3), t (9;22) (q34.1;q11.2), inv (3) (q21.3q26.2), -5 o del (5q), -7, -17 y abn (17p) predice un mal pronóstico y t(9;11) (p21.3;q23.3) predice pronóstico intermedio (Tabla 5)³¹.

También existen diferencias similares entre las diversas pautas presentes en cuanto a mutaciones que contribuyen al pronóstico.

La ELN integra características citogenéticas y moleculares de la LMA, dividiendo estos en tres grupos de riesgo pronóstico, como se ve en la tabla 6.

Tratamiento intensivo

Se divide en QT de inducción y terapia posterior a la remisión. Una serie de estudios previos a 1990 establecieron el esquema de QT basado en citarabina por siete días en combinación con una antraciclina por tres días (7 + 3) como el estándar para inducción en pacientes con diagnóstico de LMA de novo.

Los pacientes que no reciben terapia tras la remisión pueden experimentar una recaída, generalmente dentro de los seis a nueve meses.

El objetivo debe ser alcanzar RC sin enfermedad residual medible (MRD) al final de la inducción.

El valor de la terapia tras la remisión fue reconocido de forma temprana, partiendo del hecho de que alcanzar una RC con la QT actual no es suficiente para curar la LMA. Las opciones de terapia después de la remisión incluyen QT con dosis altas de citarabina (HiDAC), terapias dirigidas y/o trasplante de células hematopoyéticas autólogas o alogénicas para mantener la RC y lograr una supervivencia sin enfermedad a largo plazo. El tratamiento intensivo que se administra poco después de lograr RC generalmente se describe como terapia de consolidación de remisión, mientras que la terapia más prolongada y de menor intensidad se describe como terapia de mantenimiento (que puede continuar durante meses o varios años después de lograr RC)²⁵,²⁹.

Tratamiento no intensivo

Existen cuatro regímenes de tratamiento en este grupo de pacientes: dosis bajas de citarabina, agentes hipometilantes, combinaciones de agentes hipometilantes con citarabina e inhibidores de BCL-2.

Tratamiento en pediatría

Ante la alta tasa de recaída que presentan este grupo de pacientes, antes de plantear un tratamiento es indispensable realizar un abordaje diagnóstico y estratificación de riesgo para incluir a los pacientes en un régimen terapéutico que incluya QT multiagente, con el objetivo de lograr RC, seguidos de consolidación y pasar a la brevedad a conseguir trasplante de MO de acuerdo con el grupo de riesgo inicial, con la menor toxicidad relacionada con el tratamiento.

Los protocolos de tratamiento en pediatría actualmente incluyen terapia epigenética e inmunoterapia, los cuales han revolucionado el pronóstico de LMA en este grupo de pacientes.

Manejo de leucemia mieloide aguda en pacientes menores de 60 años

La decisión del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas: riesgo citogenético y molecular

Es de suma importancia desarrollar estrategias que permitan identificar al grupo de pacientes con mayor riesgo de recurrencia de la enfermedad, ya que la anticipación a la recaída permite ofrecer alternativas terapéuticas oportunas⁵³.

En el estudio EORTC/GIMEMA se comparó a pacientes con LMA de riesgo citogenético bajo vs. riesgo intermedio, con donador y sin donador, reportando una SLE a cuatro años del 43% en pacientes con donador y citogenética de bajo riesgo (n = 64; el 73% recibió TCPH), siendo esto significativamente mayor que la SLE del 18% (p = 0.008) en el grupo que no tuvo donador (n = 94; el 46% se sometió a TCPH).

En el ensayo MRC AML10 (Tenth Medical Research Council Trial in Acute Myeloid Leukaemia) se observó un beneficio significativo con el TCPH alogénico para el subgrupo de pacientes con citogenética de riesgo intermedio, pero no para aquellos con citogenética favorable o de alto riesgo. En aquel subgrupo la SLE (50 vs. 39%; p = 0.004) y SG (55 vs. 44%; p= 0.02) fueron significativamente más altas entre los grupos con donador contra los grupos sin donador.

En la actualidad los factores de riesgo moleculares complementan a los factores de riesgo citogenéticos. En el 40% de los casos que presentan un cariotipo normal se recomienda realizar pruebas moleculares (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y/o hibridación fluorescente in situ [FISH]) para identificar mutaciones como FLT3 (ITD, TKD), NPM1, CEBPA y MLL y así subclasificar a estos pacientes. Con esto se busca identificar a aquellos que se benefician de estrategias de tratamiento más intensivas. Por esta razón, la ELN ha propuesto una clasificación que toma en cuenta ambas técnicas (Tablas 8 y 9)⁵⁴.

Las recomendaciones de la ELN se muestran en las figuras 4 y 5.⁵⁵,⁵⁶

Figura 4 Algoritmo de tratamiento en leucemia mieloide aguda (LMA)*. Recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) (adaptada de Mueller, et al., 2018; Cornelissen, et al., 2012)⁵⁵. *Riesgo favorable, intermedio y adverso se refiere a la clasificación de la ELN. La consolidación comprende quimioterapia convencional, como altas dosis de citarabina o motoxantrona/etopósido. 

Figura 5 Selección de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en primera respuesta completa (RC) para trasplante de células progenitoras alogénico (alo-TCPH), con base en el riesgo de recaída*. Recomendaciones de la European LeukemiaNet (ELN) (adaptada de Loke, et al.)⁵⁶ Riesgo favorable, intermedio y adverso se refiere a la clasificación de la ELN. EMR: enfermedad mínima residual; N/A: no aplica; QT: quimioterapia; RE: riesgo estimado. 

Tipos de trasplante

Régimen de acondicionamiento

Se desconoce el régimen de acondicionamiento ideal para el TCPH en LMA, en la práctica clínica difiere según la institución y la experiencia. Los mejores resultados parecen ser con MAC. Los acondicionamientos no mieloablativos se pueden considerar para quienes no son candidatos a régimen mieloablativo, pero que han alcanzado una RC.

La CY combinada con TBI o con BU son los dos esquemas más comúnmente utilizados como MAC para personas con LMA que recibirán alotrasplante. Un estudio observacional con más de 1,200 personas de la base de datos de CIBMTR con LMA en RC1 encontró menor mortalidad, menor recaída y mayor SG a cinco años en los pacientes que recibían BU/CY vs. CY/TBI. En otro estudio prospectivo⁶⁷ con 1,400 pacientes con LMA no encontró diferencias significativas entre los dos esquemas.

Es frecuente que los pacientes con LMA no sean candidatos apropiados para un régimen mieloablativo a causa de la edad, comorbilidades y otros factores. El efecto injerto contra leucemia es un factor importante en el éxito del trasplante, por lo cual se han considerado potencialmente útiles aquellos acondicionamientos de intensidad reducida (RIC).

En un análisis del CIBMTR⁶⁷ con más de 3,700 pacientes se observó que los pacientes que recibieron RIC tenían mayor edad y mayores comorbilidades. En los pacientes sometidos a RIC, la MRT fue similar, sin embargo, presentaban mayor riesgo de mortalidad por recaída. La SG ajustada a cinco años fue similar para ambos grupos: RIC y MAC. Una segunda cohorte reportada por la EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation)⁶⁸ obtuvo resultados similares. En un estudio prospectivo en sujetos con LMA en RC1, los menores de 50 años recibieron MAC y los mayores de 50 recibieron RIC, y se observó SLE significativamente menor en el grupo de RIC.

Monitoreo de la enfermedad mínima residual

EMR en LMA se refiere a la presencia de células leucémicas remanentes detectados después de una intervención terapéutica, ya sea por técnicas moleculares o CMF. La determinación de EMR debe realizarse después de obtener la RC, con los criterios definidos para LMA, para establecer el concepto combinado RC-EMR. La importancia de la utilidad de la EMR radica en el seguimiento de la respuesta terapéutica y, asimismo, es uno de los más importantes factores pronósticos.

Para el monitoreo de la EMR en LMA en el compartimiento de la MO, dos de las técnicas más utilizadas son la PCR cuantitativa en tiempo real (RTq-PCR) y la CMF. La RTq-PCR amplifica las anomalías genéticas asociadas a la leucemia, mientras que el perfil de CMF detecta los inmunofenotipos asociados a la leucemia. Otros métodos como los de imagen (tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada [TC], resonancia magnética [RM]) o de patología molecular, quedan a criterio del médico clínico para aplicar en caso necesario, donde el componente infiltrativo tisular es importante (p. ej., sarcoma mieloide o leucemia aguda monocítica) y la medición únicamente en MO no sea suficiente para definir el estatus de la EMR.

La RTq-PCR tiene una sensibilidad de 10-4 a 10-6, mientras que la CMF tiene una sensibilidad entre 10-4 y 10-7. El punto o valor de corte recomendado es 0.1%, pero considerando el actual desarrollo de la CMF de nueva generación o alta sensibilidad se puede considerar ampliar un punto de corte más alto, hasta 0.01%, para tener un mejor valor pronóstico.

Las características y especificaciones de ambas metodologías recomendadas por la ELN para realizar la EMR en LMA y los momentos clínicos para medirse se puntualizan en la tabla 12.

Debemos señalar que actualmente falta una estrategia estandarizada para EMR por citometría de flujo para LMA validada con una publicación. Asimismo, por la existencia de diferentes valores de corte establecidos, se siguen las recomendaciones de expertos reconocidos (estrategias armonizadas). Es por ello que en este consenso recomendamos utilizar los mismos paneles de diagnóstico de EuroFlow, desarrollándose en función del conocimiento del inmunofenotipo diagnóstico inicial o en ausencia de este, la búsqueda de células neoplásicas con fenotipo diferente a los precursores mieloides normales. Considerando también una combinación de ambas para aumentar la confiabilidad del análisis de EMR (Tabla 13)⁸⁴.

Recaída de la enfermedad

La situación en la que un paciente que alcanzó previamente la RC y que desarrolla posteriormente una enfermedad recurrente se conoce como recaída. Este concepto se relaciona con dos categorías, a saber: recaída morfológica, ya sea en MO o extramedular; o la detección de una EMR previamente negativa²⁴. La presencia de un 5% o más blastos en la MO o en SP corresponde a una recaída morfológica⁹². La EMR puede ser evaluada usando una amplia variedad de técnicas, las cuales al no encontrarse cualitativa y cuantitativamente estandarizadas constituyen un reto en la práctica clínica diaria⁹³.

Enfermedad refractaria primaria

También conocida como FPI, es un estado de persistencia de la leucemia con un 5% o más blastos después de al menos dos ciclos de QT intensiva de inducción. Cabe mencionar que el punto de corte del 5% es un parámetro arbitrario sujeto a una evaluación morfológica, por lo que se sugiere sea respaldado y complementado con técnicas altamente sensibles y específicas de detección de la EMR (Tabla 14)²⁴.

Pronóstico en pacientes refractarios o en recaída

Algunos factores pueden afectar la respuesta al tratamiento en la recaída o refractariedad. En el estudio inicial de Breems et al., donde se analizan los factores pronósticos, se incluyen 667 pacientes con LMA en primera recaída sin incluir LMA M3, con una edad de 15-60 años. De acuerdo con sus resultados, cuatro parámetros fueron los más relevantes para la recaída: duración corta de la RC, edad al momento de la recaída, cariotipo no favorable y realización previa de trasplante de células hematopoyéticas. Usando este sistema se definen tres grupos: pronóstico favorable (grupo A), con una SG a un año del 70% y del 46% a cinco años; pronóstico intermedio (grupo B), con una SG a un año del 49% y a cinco años del 18%; mal pronóstico (grupo C), con una supervivencia global a un año del 16% y del 4% a cinco años⁹⁴,⁹⁵.

Otro estudio fue llevado por Chevallier et al., publicado en el 2011, basado en la duración de la RC, mutación FLT3 y alteraciones citogenéticas. También clasifica el sistema en tres grupos: bueno, intermedio y mal pronóstico, que de acuerdo con un puntaje nos muestra la supervivencia global a dos años (Tabla 15).

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria

La elección del tratamiento depende del pronóstico durante la recaída o la refractariedad. En general, suele ser peor en esta última. De acuerdo con Breems et al., existen tres grupos de riesgo: bajo, intermedio y alto⁹⁴.

Como regla general, debe evitarse la exposición a los mismos agentes y dosis empleados en la inducción. La excepción puede ser la recaída tardía⁹⁵,⁹⁶.

Aunque la QT intensiva «estándar» puede lograr una nueva remisión, ninguno de los esquemas permite remisiones a largo plazo y deben consolidarse, siempre que sea posible, con TCPH (se recomienda ver la sección correspondiente)⁹⁶.

El número de ciclos previos, en combinación con el puntaje de Breems, también puede definir el tratamiento de rescate que elegir (Tabla 16)⁹⁷-¹⁰².

Impacto de los tratamientos previos en la elección del esquema de rescate

Cuando existe una mutación que puede ser «blanco» de un tratamiento dirigido, este puede elegirse, sin embargo, el problema radica en la disponibilidad y el costo de estos agentes terapéuticos (Tabla 17)²⁹.

La recaída de LMA en el paciente añoso presenta un reto particular debido a que el estado funcional y el índice de comorbilidad tienen una importancia semejante a la del estado de la enfermedad. Las opciones terapéuticas en este grupo no-fit son limitadas. Habitualmente no son candidatos a la QT intensiva. Aunque no se puede considerar una edad específica, en este grupo se suelen incluir los pacientes octogenarios. Se recomienda realizar la búsqueda de mutaciones susceptibles de terapia «blanco», especialmente FLT3 o IDH, que se tratan con medicamentos orales.

Los pacientes que recaen luego de tratamientos hipometilantes en monoterapia o combinados (p. ej., venetoclax) tienen un pronóstico muy malo, con supervivencias de alrededor de dos meses.

Una visión integrada de la elección del tratamiento de rescate se ejemplifica en el algoritmo de la figura 6.

Figura 6 Algoritmo para la elección del tratamiento en la leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria (adaptada de DeWolf, et al., 2020⁹²). QT: quimioterapia; MEC: mitoxantrona, etopósido, citarabina; FLAG/IDA: fludarabina y filgastrim/idarubicina; RC: respuesta completa; IDH: isocitrato deshidrogenasa. 

Nuevas opciones terapéuticas

Existen varios medicamentos novedosos que se han agregado al tratamiento de la LMA, tanto en recaída/refractariedad como en primera línea.

Entre ellos destacan varias terapias «blanco», por ejemplo: inhibidores de IDH 1 y 2, de FLT3, anticuerpos monoclonales, inhibidores de BCL2, etc. Se pueden usar en combinación con otros medicamentos, como los hipometilantes o el CPX-351. Se describen algunos estudios en la tabla 18. Sin embargo, por ahora, la mayoría de ellos no están disponibles en la mayoría de las instituciones de salud pública del país y/o son de alto costo, lo que dificulta su acceso en México.

Evaluación y tratamiento de la leucemia del sistema nervioso central

La infiltración al SNC por LMA es poco frecuente, por lo mismo son pocos los datos en relación con la eficacia del tratamiento y su evolución. La frecuencia al diagnóstico es apenas del a 1% y en la recaída alrededor del 2.9%¹⁰³.

La infiltración a SNC está asociada a criterios de mal pronóstico, como cariotipo complejo, niveles altos de deshidrogenasa láctica (DHL), los subtipos LMA-M5, la presencia de FLT3 con ITD, coocurrencia de FLT3-ITD más la mutación NPM1. Esto implica ser un factor de mal pronóstico para la sobrevida general, pues los pacientes con infiltración documentada a este nivel en el momento del diagnóstico tienen un desenlace inferior comparado con los pacientes sin esta condición, incluso a pesar del tratamiento con QT intratecal, con una sobrevida general del 11 vs. 30% a cinco años¹⁰⁴.

El diagnóstico no es sencillo, se estima que de los pacientes fallecidos sometidos a autopsia puede encontrarse hasta un 46% con infiltración leucémica en líquido cefalorraquídeo (LCR), como sarcoma intracerebral o meníngeo; sin embargo, esta es una población muy seleccionada y de alto riesgo.

Factores de riesgo

Los síntomas dependerán del tipo de infiltración, siendo la más frecuente en LCR que cursa generalmente asintomático. Ante cefalea, confusión o alteraciones sensoriales debe descartarse infiltración a SNC: realizar punción lumbar, TC/RM, descartar hemorragia intracraneal y/o tumoración. Es recomendable citología y CMF del LCR.

Es importante identificar los factores de riesgo para infiltración de SNC para poder otorgar tratamiento profiláctico oportuno:

De corroborarse la infiltración, debe administrarse tratamiento específico; si existen únicamente factores de riesgo y/o sospecha de infiltración a SNC, se sugiere administrar tratamiento profiláctico.

Respecto al esquema de QT intratecal, se sugiere que sea administrada simultáneamente con la terapia de inducción sistémica, con metotrexato, citarabina y dexametasona. Esta generalmente se administra dos veces por semana hasta que la citología no muestre infiltración y continuar semanalmente durante cuatro a seis semanas, ajustar manejo a la práctica institucional.

El esquema HiDAC tiene una penetración significativa a través de la barrera hematoencefálica y puede representar una alternativa a las administraciones repetidas de QT intratecal durante la terapia de inducción. El LCR se debe reevaluar en cada punción lumbar y al finalizar la terapia de inducción¹⁰⁴,¹⁰⁵.

Morfología

Una de las características que es típica de esta variedad de leucemia es la morfología, que consiste en la presencia de promielocitos atípicos en la MO y SP. La última clasificación de la OMS distingue dos variantes morfológicas: la hipergranular y la microgranular¹¹⁰.

La variedad hipergranular, o típica, representa el 75% de los casos (Fig. 7)¹¹¹: el tamaño de los promielocitos es variable, el citoplasma tiene abundantes gránulos grandes que tiñen de rosa, rojo o púrpura con la tinción de Romanowsky; otra característica distintiva es la presencia de cuerpos de Auer, que son estructuras tubulares de un tamaño mayor que el de los mieloblastos de otras variedades de LMA; el núcleo puede ser bilobulado o en forma de riñón.

Figura 7 Médula ósea con promielocitos hipergranulares y múltiples cuerpos de Auer (tomada de Bain, et al., 2019¹¹³). 

La LPM microgranular representa el 25% de los casos (Fig. 8)¹¹¹ y se denomina así por la apariencia de tener pocos gránulos en el citoplasma, esto se debe al tamaño tan pequeño de los gránulos que no es visible¹¹². En la variedad microgranular los pacientes se presentan con un recuento más alto de leucocitos. Para hacer el diagnóstico de LPM se requiere la presencia del 30% o más de promielocitos anormales en la MO¹¹². Las tinciones citoquímicas en la LPM muestran una tinción intensamente positiva para MPO y sudan negro positivo¹¹¹.

Figura 8 Frotis de sangre periférica de la variedad de leucemia promielocítica hipogranular con tres promielocitos bilobulados y escasos gránulos, pero algunos cuerpos de Auer (tomada de Bain, et al., 2019¹¹³). 

Citometría de flujo

En el inmunofenotipo de la variedad clásica se observa ausencia de progenitores o blastos en la ventana del CD45, con un gran número de neutrófilos, lo cual da una imagen similar a una «flama» en la ventana del CD45. Además, típicamente expresan marcadores mieloides como CD13, CD33, algunas veces CD117 y carecen de la expresión tanto de CD34 como de CD15. La expresión de MPO está presente y es fuerte. Otra clave para el diagnóstico es la ausencia de HLA-DR¹¹³. En algunas ocasiones puede haber expresión aberrante de antígenos de linaje B, como el CD19¹¹⁴. La expresión de CD56 en los blastos es observada frecuentemente y está asociada a mal pronóstico¹¹⁵.

Diagnóstico citogenético y molecular

La alteración citogenética y molecular es una característica particular de esta variedad de LMA y permite su clasificación y diagnóstico. La t(15;17) (q24.1;q21.2) es una traslocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, lo cual condiciona el gen de fusión PML-RARA, que se genera de la unión del receptor alfa del ácido retinoico (RARA) en el cromosoma 17 con el gen de la PML en el cromosoma 15, sin embargo, existen variables de este reordenamiento dependiendo del cromosoma y la banda¹¹⁶.

Las anomalías genéticas pueden detectarse de la siguiente manera:

Existen otras alteraciones genéticas conocidas como variantes del gen RARA en el cromosoma 17, estas son: t(11;17)(q23;q21) o gen PLZF-RARA, la variante t(5;17)(q35;q21) o gen NPM1-RARA, la t(11;17)(q13;21) o gen NuMA-RARA y la t(17;17)(q21;q21) o gen STAT5b-RARA¹¹⁷.

Otras variables menos frecuentes son PRKAR1A-RARA, FIP1L1-RARA, BCoR, OBFC2A, TBLR1, GTF2I, IRF2BP2 y FNDC3B; de acuerdo con cada una de ellas dependerá su tratamiento²¹.

Tratamiento de inducción

El primer estudio del North American Intergroup confirmó una tasa de RC del 70% con ácido transretinoico (ATRA) como agente único, que era equivalente a las tasas obtenidas con dosis convencionales de citarabina y DNR. Los regímenes de inducción con ATRA combinados con antraciclinas (con o sin citarabina) están asociados con tasas de RC superiores al 90%, como se demostró en varios ensayos de grupos cooperativos grandes. Actualmente, con el empleo de regímenes de inducción basados en ATRA, seguidos de QT de consolidación, más del 80% de los pacientes con LPA pueden curarse de su enfermedad¹⁰⁸,¹¹⁸.

Por otro lado, la introducción del trióxido de arsénico (ATO) ha resultado en mejores desenlaces para pacientes con LPA, desde los primeros reportes que mostraron tasas de RC superiores a 90%¹², particularmente al emplearse en combinación con ATRA¹⁰⁵.

La estratificación de riesgo es el principal determinante para la elección del tratamiento en pacientes con LPA. De acuerdo con análisis provenientes de grupos cooperativos como GIMEMA y PETHEMA (Programa Español de Tratamientos en Hematología), los pacientes pueden ser divididos por su riesgo de recaída en riesgo bajo, intermedio y alto¹¹⁸. Otros paneles de expertos en otras guías internacionales, como las de la NCCN, categorizan a los pacientes en bajo y alto riesgo de acuerdo con la cifra leucocitaria (Tabla 19)¹¹⁹.

Esto es relevante, ya que los pacientes con enfermedad de bajo riesgo generalmente son tratados con regímenes de consolidación menos intensivos en comparación con los regímenes utilizados para pacientes de alto riesgo¹²⁰.

Los esquemas de inducción a la remisión más frecuentemente empleados provienen de los ensayos IC-APL 2006 y PETHEMA/HOVON 2005¹¹⁸,¹²¹, y tienen como base el empleo de ATRA en combinación con antracíclicos vía intravenosa.

Otros esquemas de tratamiento incluyen las combinaciones de ATRA con ATO¹²²-¹²⁵, adicionar citarabina a los esquemas de ATRA y antraciclenos¹²⁶, así como algunas otras combinaciones, como ATRA + GO con¹²⁷ o sin ATO, de acuerdo con la estratificación de riesgo del paciente (Tabla 20).

Terapia de consolidación

Debido a que la acción diferenciadora de ATRA ocurre durante un periodo de tiempo más largo que la citorreducción de la QT convencional, las evaluaciones tempranas de la médula para la respuesta hematológica en los días siete a 14 posteriores a la inducción son engañosas y pueden conducir a un sobretratamiento. La evaluación de la médula no se recomienda hasta la recuperación de los recuentos sanguíneos, generalmente de cuatro a seis semanas después de la inducción. El análisis citogenético suele ser normal en este punto, pero la remisión molecular a menudo requiere al menos dos ciclos de consolidación. Por lo tanto, la primera evaluación de la remisión molecular no debe realizarse antes de la recuperación del recuento. En el recuento de recuperación después de la terapia de inducción, los pacientes deben proceder con la consolidación. Para los pacientes con enfermedad de alto riesgo, la punción lumbar debe considerarse en la recuperación del conteo después de la terapia de inducción, antes de proceder con la consolidación¹⁰⁶.

Con la finalidad de disminuir la tasa de recaída en pacientes alto riesgo, el estudio clínico LPA2005 Trial agregó citarabina a la combinación de ATRA y antracíclico a la terapia de consolidación. Este mismo recomienda la disminución de dosis de mitoxantrona en pacientes de riesgo bajo a intermedio a fin de disminuir la toxicidad (Tabla 21) (Fig. 9)¹²⁸,¹²⁹.

Figura 9 Consolidación por riesgo (adaptada de Sanz, et al., 2015¹⁰⁹). APL: acute promyelocitic leukemia; ATRA: ácido transretinoico; IDA: idarubicina; DNR: daunorubicina; MTZ: mitoxantrona; AraC: citarabina; LPA: leucemia promielocítica aguda. 

Posconsolidación o mantenimiento

Después de la terapia de consolidación se evalúa la remisión molecular de los pacientes utilizando técnicas de RT-PCR en muestras de MO. Para los pacientes con PCR negativa, un tratamiento de mantenimiento de ATRA de uno a dos años, que puede combinarse con 6-mercaptopurina y metotrexato, puede ser un enfoque razonable¹⁰⁶.

Complicaciones de la leucemia promielocítica

Las complicaciones en la LPA que conllevan una mortalidad elevada son la coagulopatía y el síndrome de diferenciación.

Pronóstico favorable/intermedio

Fiebre y neutropenia

Los pacientes con cáncer reciben terapia antineoplásica citotóxica suficiente para afectar adversamente la mielopoyesis y la integridad de la mucosa gastrointestinal, teniendo riesgo de infección invasiva debido a bacterias u hongos colonizadores que se translocan a través de las superficies de la mucosa intestinal.

La FN es una emergencia hematológica que requiere evaluación inmediata y tratamiento. Se asocia con altas tasas de morbilidad y mortalidad. La fiebre puede ser el único signo de una infección subyacente en pacientes neutropénicos con cáncer. La fiebre no reconocida y las infecciones no tratadas pueden provocar sepsis progresiva y, posiblemente, muerte. La importancia de la recuperación temprana, la detección, los antibióticos oportunos y el tratamiento son cruciales para obtener resultados favorables¹⁸².

La FN se define como una temperatura > 3°C o dos lecturas consecutivas > 3°C durante 2 h y un recuento absoluto de neutrófilos < × 10⁹/l, o se espera que caer por debajo de × 10⁹/l¹⁸¹.

La neutropenia, una disminución del recuento absoluto de neutrófilos, ocurre con frecuencia en los pacientes que reciben QT. Los neutrófilos son fundamentales para proporcionar defensa del huésped contra las infecciones, en particular las infecciones bacterianas y fúngicas. El riesgo de infección aumenta con la profundidad y la duración de la neutropenia, y el mayor riesgo se presenta en pacientes que experimentan neutropenia profunda y prolongada después de la QT de inducción para leucemia aguda¹⁸².

La mayoría de los regímenes de QT en dosis estándar se asocian con seis a ocho días de neutropenia, y la FN se observa en ~ 8 casos por 1,000 pacientes que reciben QT. La FN es responsable de una morbilidad considerable, ya que el 20-30% de los pacientes presentan complicaciones que requieren manejo hospitalario, con una mortalidad de ~ 10%¹⁸¹.

Las medidas preventivas contra infecciones en pacientes con cáncer incluyen la profilaxis inicial o la terapia preventiva con antimicrobianos de amplio espectro, agentes dirigidos contra las infecciones más comunes (p. ej., bacterianos, virales y fúngicos) en pacientes con alto riesgo¹⁸³.

En ausencia de una explicación alternativa, los médicos deben asumir que la fiebre en un paciente con neutropenia debido a la terapia del cáncer es el resultado de una infección. El enfoque diagnóstico inicial debe maximizar las posibilidades de establecer diagnósticos clínicos y microbiológicos que puedan afectar la elección y el pronóstico de los antibacterianos. Una evaluación sistemática debe incluir lo siguiente:

Se recomienda la monoterapia con un fármaco betalactámico anti-Pseudomonas, como cefepima, un carbapenémico (p. ej., meropenem o imipenem-cilastatina) o piperacilina-tazobactam. Se pueden agregar otros antimicrobianos (p. ej., aminoglucósidos, fluoroquinolonas, vancomicina) al régimen inicial para el manejo de complicaciones (p. ej., hipotensión, neumonía) o si se sospecha o se prueba resistencia a los antimicrobianos.

La vancomicina (u otros agentes activos contra cocos grampositivos aeróbicos) no se recomienda como parte estándar del régimen antibiótico inicial para la fiebre y la neutropenia. Estos agentes deben considerarse para indicaciones clínicas específicas, incluida la sospecha de infección relacionada con el catéter, infección de piel o tejidos blandos, neumonía o inestabilidad hemodinámica¹⁸².

Se pueden considerar modificaciones al tratamiento empírico inicial para pacientes con riesgo de infección por los siguientes organismos resistentes a los antibióticos, particularmente si el estado del paciente es inestable o si el paciente tiene hemocultivos positivos sospechosos de bacterias resistentes: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE), bacterias gramnegativas productoras de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) y organismos productores de carbapenemasa, incluida la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC). Los factores de riesgo incluyen infección o colonización previa con el organismo y tratamiento en un hospital con altas tasas de endemicidad¹⁸²:

Las limitaciones de la rapidez y sensibilidad de los hemocultivos han generado interés en los marcadores séricos de inflamación, como la proteína C reactiva, las IL 6 y 8 y la procalcitonina, como posibles marcadores para orientar las decisiones sobre el uso de antimicrobianos.

Se debe utilizar el juicio clínico al seleccionar candidatos para el tratamiento ambulatorio.

Los pacientes con FN que están infectados por patógenos gramnegativos resistentes a fluoroquinolonas que también son corresistentes a betalactámicos/cefalosporinas deben tratarse como pacientes hospitalizados con un régimen a base de carbapenémicos que probablemente requiera múltiples dosis por día.

Los pacientes colonizados o con sospecha de tener una infección por MRSA, VRE o Stenotrophomonas maltophilia deben considerarse candidatos para el tratamiento hospitalario. Es poco probable que los pacientes sometidos terapia de inducción para la leucemia aguda sean candidatos adecuados para la terapia ambulatoria.

Los pacientes deben ser evaluados para su ingreso al hospital si ocurre cualquiera de las siguientes situaciones: los pacientes no mejoran después de dos a tres días de un régimen antibiótico inicial empírico de amplio espectro; recurrencia de la fiebre; nuevos signos o síntomas de infección; si el uso de medicamentos orales ya no es posible o tolerable; si se hace necesario un cambio en el régimen empírico o un fármaco antimicrobiano adicional, o si las pruebas microbiológicas identifican especies no susceptibles al régimen inicial¹⁸².

En pacientes con fiebre y neutropenia que sean candidatos adecuados para el tratamiento ambulatorio, la primera dosis de la terapia empírica debe administrarse en la clínica, el departamento de emergencias o el departamento del hospital después de que se haya documentado la fiebre y se hayan extraído muestras de sangre antes del tratamiento.

Para los pacientes con FN que están recibiendo tratamiento antibiótico ambulatorio se recomienda la terapia empírica oral con una fluoroquinolona (es decir, ciprofloxacino o levofloxacino) más amoxicilina/clavulanato (o más clindamicina, para aquellos con alergia a la penicilina)¹⁸³.

Factores estimulantes

Los factores de crecimiento hematopoyéticos se definen por su capacidad para promover la proliferación y diferenciación de progenitores hematopoyéticos en células sanguíneas maduras, generalmente regulan crecimiento y diferenciación de células mieloides y eritroides.

Los factores de crecimiento mieloide, como los G-CSF, se utilizan principalmente para reducir la incidencia de FN; sin embargo, no se recomiendan durante la inducción en pacientes con leucemia promielocítica, ya que pueden aumentar el riesgo de síndrome de diferenciación. En el resto de los pacientes con LMA los factores de crecimiento se deben considerar durante la fase de inducción de QT con alto riesgo de sepsis, con la finalidad de acortar la duración de la neutropenia inducida por el tratamiento (12-20 días), ya que disminuyen los días de estancia hospitalaria (22-30 días) y los días de uso de antibiótico (17-10 días). Además, se ha demostrado que el uso de G-CSF mejora la supervivencia y respuesta al tratamiento de inducción, en particular en pacientes con LMA sin tratamiento previo, sin embargo, no hay evidencia de si los factores de crecimiento tienen un efecto positivo o impacto negativo en el resultado a largo plazo si se utiliza durante la consolidación.

Para los pacientes con LMA no existe un tratamiento establecido que no requiera el uso de sangre y sus derivados como parte del tratamiento de soporte, sin embargo, para aquellos pacientes que no acepten el uso de hemoderivados este panel de expertos resume algunas consideraciones para orientar el tratamiento y cuidados de apoyo:

El uso de agentes estimulantes de eritropoyetina en pacientes con LMA en fase de inducción a la remisión no se ha evaluado hasta ahora. Sin embargo, existen algunos artículos de su uso en el tratamiento de consolidación, en pacientes con niveles de hemoglobina menores a 11 g/dl, aplicándose una vez por semana durante un máximo de seis meses. Observando que el 83% de los pacientes alcanzó una hemoglobina de 12 g/dl sin apoyo de trasfusión, reducción de cuatro unidades de glóbulos rojos por paciente. Sin observar diferencias significativas en términos de eventos tromboembólicos, supervivencia general y SLE¹⁸⁴.

Soporte transfusional

Las transfusiones pueden abordar las necesidades paliativas relacionadas con la dificultad para respirar, las hemorragias y la fatiga severa. El alivio de estos síntomas debería ser, posiblemente, un objetivo similar al tratamiento del dolor, el estreñimiento o los síntomas obstructivos típicos de los pacientes con tumores sólidos.

A continuación se mencionan las recomendaciones de transfusión de los componentes sanguíneos en cuidados paliativos.

Dolor en el paciente con leucemia mieloide aguda

Los síntomas físicos más frecuentes en los pacientes con patologías hematológicas son fatiga, anorexia y dolor. Pueden desarrollarse otros síntomas como náuseas, estreñimiento, delirium, somnolencia, diarrea y disnea, asociados a citopenias o no, que, sin embargo, afectan la calidad de vida.

En el 2020, de acuerdo con la IASP (International Association for the Study of Pain), se define el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrita en términos de dicho daño¹⁹⁶.

Se experimentan distintos tipos de dolor, que pueden estar relacionados con la enfermedad, procedimientos diagnósticos/tratamientos (p. ej., con el uso de agentes quimioterapéuticos y su asociación con dolor neuropático), complicaciones secundarias a la enfermedad o coincidentes con ella.

El tratamiento debe ser individualizado, tomando en cuenta la evaluación multidimensional, exploración física y semiología del dolor¹⁹⁷.

Existen opciones disponibles para manejar eficazmente el dolor. Los objetivos de su manejo son: alivio, mejorar la función y devolverle al paciente calidad de vida. La mayoría de los tipos de dolor se pueden reducir para que el paciente esté lo más cómodo posible.

Se deben seguir recomendaciones de la escalera analgésica de la OMS:

Los agentes adyuvantes más utilizados en neoplasias hematológicas están representados por los bisfosfonatos (pamidronato 90 mg/día cada 4 semanas intravenoso; zoledronato 4 mg/día cada 4 semanas intravenoso) y antidepresivos, principalmente tricíclicos (amitriptilina: 10-25 mg/día antes de acostarse por vía oral, hasta 75 mg/día o menos si ocurren efectos secundarios), gabapentinoides, como la pregabalina (75 mg cada 12 h por vía oral, hasta 600 mg/día) y la gabapentina (200 mg cada 8 h por vía oral, hasta 1,800-3,600 mg/día).

Abordaje psicosocial en la leucemia mieloide aguda

La LMA, debido a la naturaleza crónica y las manifestaciones clínicas con las que se presenta, es evaluada como un acontecimiento estresante para el paciente, ya que el diagnóstico, evolución y pronóstico suponen un proceso de adaptación a la enfermedad que implica cambios cognitivos, afectivos e instrumentales. Aunado al diagnóstico de la enfermedad, la carga de los síntomas, los efectos secundarios de algunos tratamientos que habitualmente se utilizan para su control y los periodos de hospitalización pueden provocar en el paciente altos niveles de ansiedad y vulnerabilidad emocional que repercuten en todas las esferas de la vida²⁰⁰.

Es importante considerar que los efectos de una enfermedad como la LMA y sus tratamientos no solo afectan físicamente a la persona, sino también, y de forma muy importante, se presentan alteraciones en el ámbito social, emocional, familiar, económico, psicológico y espiritual²⁰¹. Además, la presencia de los diferentes síntomas y problemáticas que acompañan a la LMA pueden generar sufrimiento, que es una experiencia aversiva donde la persona percibe la existencia de distintos factores que interactúan y contribuyen a la disminución de la calidad de vida²⁰².

Dentro de este contexto, los cuidados paliativos son una opción para acompañar el tratamiento de la LMA. Son el cuidado holístico y activo de personas de cualquier edad que presentan sufrimiento importante relacionado con la salud debido a una enfermedad grave, especialmente en aquellas personas que se acercan al final de su vida. El objetivo primordial de los cuidados paliativos es mejorar la calidad de vida de los pacientes, sus familias y sus cuidadores²⁰³.

La atención psicológica que se brinda en los cuidados paliativos es fundamental desde el diagnóstico de la enfermedad, durante el tratamiento y en la etapa del final de la vida. La atención psicológica tiene como objetivo principal que el paciente desarrolle habilidades que le permitan aprender a adaptarse a la enfermedad, modificando sus esquemas habituales de funcionamiento y utilizando mecanismos de afrontamiento efectivos, lo cual tendrá un efecto directo en la calidad de vida del paciente, su familia y sus cuidadores.

Cabe mencionar que las intervenciones psicológicas pueden ser de carácter preventivo, o bien para tratar algún problema específico. Por lo tanto, no tienen un curso predeterminado durante la enfermedad, sino que se construyen de acuerdo con un proceso de evaluación continua de las necesidades del paciente y de su familia, y están determinadas por las metas y los valores del paciente, lo que permite intervenir desde el diagnóstico de la LMA hasta los últimos días de vida del paciente e incluso dar seguimiento al duelo de los familiares y cuidadores²⁰⁴.

De manera general, el trabajo psicológico que se hace en cuidados paliativos con respecto a la LMA consiste en:

Los beneficios de la atención psicológica son múltiples, entre los cuales destacan: la reducción de síntomas de ansiedad y depresión, reducción de síntomas físicos como el dolor, aumento en la calidad de vida, sentido de control sobre la enfermedad, bienestar espiritual y funcionalidad del paciente²⁰⁵-²⁰⁸.